Ministério da Saúde. Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher

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1 Ministério da Saúde Fundação Oswaldo Cruz Instituto Fernandes Figueira Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher RISCO DE PERSISTÊNCIA DA DOENÇA PRECURSORA DO CÂNCER DE COLO UTERINO EM 1 E 2 ANOS APÓS TRATAMENTO EXCISIONAL ELETROCIRÚRGICO COM MARGENS CIRÚRGICAS COMPROMETIDAS: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA E METANÁLISE Mestranda: Caroline Alves de Oliveira Rio de Janeiro, Janeiro de 2010.

2 Ministério da Saúde Fundação Oswaldo Cruz Instituto Fernandes Figueira Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher RISCO DE PERSISTÊNCIA DA DOENÇA PRECURSORA DO CÂNCER DE COLO UTERINO EM 1 E 2 ANOS APÓS TRATAMENTO EXCISIONAL ELETROCIRÚRGICO COM MARGENS CIRÚRGICAS COMPROMETIDAS: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA E METANÁLISE Mestranda: Caroline Alves de Oliveira DISSERTAÇÃO APRESENTADA À PÓS- GRADUAÇÃO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DA MULHER COMO PARTE DOS REQUISITOS PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE MESTRE EM CIÊNCIAS. Orientador: Fábio Bastos Russomano. Rio de Janeiro, Janeiro de 2010.

3 FICHA CATALOGRÁFICA NA FONTE INSTITUTO DE COMUNICAÇÃO E INFORMAÇÃO CIENTÍFICA E TECNOLÓGICA EM SAÚDE BIBLIOTECA DA SAÚDE DA MULHER E DA CRIANÇA O48r Oliveira, Caroline Alves de Risco de persistência da doença precursora do câncer de colo uterino em 1 e 2 anos após tratamento excisional eletrocirúrgico com margens cirúrgicas comprometidas / Caroline Alves de Oliveira f. ; il.; tab. Dissertação (Mestrado em Ciências) Instituto Fernandes Figueira, Rio de Janeiro, RJ, Orientador : Fábio Bastos Russomano Bibliografia: f Neoplasias Intra-Epiteliais Cervicais. 2. Displasia do Colo do Útero. 3. Carcinoma in Situ. 4. Neoplasias do Colo do Útero. 5. Recidiva. 6. Eletrocirurgia. 7. Conização. I. Título. CDD - 22ª ed

4 DEDICATÓRIA Aos meus pais, Ivone e Celso, e ao meu irmão, pelo imenso apoio, carinho e ajuda em todos os momentos da minha vida. Ao meu namorado Eduardo, pela compreensão e total apoio. A Deus, que me permitiu fazer parte deste momento.

5 AGRADECIMENTOS Agradeço a colaboração dos seguintes autores e instituições que responderam cordialmente às minhas solicitações enriquecendo a realização deste trabalho: Eddie Fernando Cândido Murta Frank Willem Jansen Giovanni Negri Kyu-Rae Kim Lynn Sandweiss Faculdade de Medicia da Universidade de Coimbra/Secretariado do Conselho Pedagógico Universidade Federal do Triângulo Mineiro Agradeço a Saint Clair Gomes Júnior, estatístico que me auxiliou na realização desta metanálise. Agradeço à amiga Flávia de Miranda Corrêa, que participou e colaborou imensamente na realização deste trabalho. Agradeço ao meu exímio orientador, Fábio Russomano, pela total dedicação e disponibilidade em não apenas orientar, mas sim em ser um grande professor, permitindo que a realização deste trabalho se tornasse um aprendizado muito maior do que o esperado.

6 RESUMO Contexto: as lesões precursoras do câncer de colo uterino, mesmo se tratadas adequadamente, possuem um risco de persistirem ou recidivarem. Margem cirúrgica comprometida de lesão é considerada, pela maioria dos estudos, um fator de risco para este evento. Entretanto, a magnitude deste risco ainda é controversa. Objetivo: quantificar o risco de persistência da lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL) em 1 e 2 anos após tratamento excisional eletrocirúrgico do colo uterino com margens comprometidas. Método: metanálise de estudos publicados entre 01 de janeiro de 1989 e julho de 2009 sobre risco de persistência da HSIL após tratamento excisional eletrocirúrgico em função de margens comprometidas. Os artigos foram identificados nas seguintes bases: MEDLINE, SCOPUS, EMBASE, COCHRANE, SciELO, LILACS, ADOLEC, MEDCARIB, PAHO, WHOLIS, POPLINE, ISIS WEB OF SCIENCE e SIGLE. Os artigos eram selecionados se fossem estudos tipo coorte sobre tratamento excisional eletrocirúrgico de HSIL com seguimento mínimo de 1 ano e tivessem como desfecho o diagnóstico histopatológico da persistência de HSIL. Os estudos eram considerados elegíveis se tivessem uma amostra sem viés de seleção, perda < 20% e seguimento semelhante entre os grupos de comparação independente do status das margens. Persistência de lesão foi considerada quando diagnosticada até 2 anos após o tratamento. Os resultados dos estudos foram extraídos se o desfecho fosse avaliado em 1 ou 2 anos. A metanálise foi realizada no aplicativo Stata 10.1 utilizando modelo de efeito fixo e os resultados foram expressos em risco relativo e absoluto. Resultados: inicialmente foram identificados, eletronicamente, artigos e mais 21 artigos nas listas de referências dos artigos que buscavam responder à pergunta do estudo. Após aplicação de critérios de seleção e de exclusão, somente 4 artigos possuíam dados passíveis de extração podendo ser avaliados quali e quantitativamente. Para cada um dos pontos de corte de seguimento, tivemos dois artigos elegíveis. O risco de persistência da lesão intraepitelial escamosa de alto grau em 1 ano foi vezes maior nas pacientes com margens comprometidas (IC 95%: ; p < ) e, em 2 anos, chegou a 4 vezes, embora sem significância estatística (IC 95% ). O risco absoluto no 1º ano chegou a 29.4% contra 2.1% nos casos de margens livres. No 2º ano, o risco absoluto foi de 6% contra 2.5% nos casos de margens livres. Conclusão: o resultado observado nesta metanálise confirma a importância do fator margem comprometida como indicador de tratamento incompleto no 1º ano e ressalta a necessidade de uma adequada escolha da técnica eletrocirúrgica em função da localização e extensão da doença. Não foi possível estabelecer o risco de acordo com as técnicas (exérese da zona de transformação e conização). Palavras-chave: Neoplasia IntraEpitelial Cervical, Displasia do Colo do Útero, Carcinoma in Situ, Neoplasia Residual, Recidiva, Prognóstico, Eletrocirurgia, Conização, Revisão, Metanálise.

7 ABSTRACT Background: the precursor lesions of cervical cancer, even if properly treated, have a risk to persist or recur. Positive margin is considered, by most studies, a prognostic factor for this outcome. However, the magnitude of this risk is still controversial. Objective: to quantify the risk of high-grade intraepithelial lesion persistence in 1 and 2 years after cervical electrosurgical excisional treatment with positive margins. Methods: meta-analysis of studies published between 01 January 1989 and July 2009 about risk of persistent HSIL after electrosurgical excisional treatment with positive margins. The articles were identified in the following bases: MEDLINE, SCOPUS, EMBASE, COCHRANE, SciELO, LILACS, ADOLEC, MEDCARIB, PAHO, WHOLIS, POPLINE, ISIS WEB OF SCIENCE e SIGLE. The articles were selected if they were cohort studies on electrosurgical excision treatment of HSIL with minimum follow-up of 1 year and had as an outcome the histopathological diagnosis of persistent HSIL. Studies were eligible if they had a sample without selection bias, loss < 20% and similar follow-up between comparison groups independent of the status of margins. Lesion persistence was considered when diagnosed until 2 years after treatment. The results were extracted if the outcome was evaluated in 1 or 2 years. The meta-analysis was performed using the Stata software 10.1 with fixed effect model and the results were expressed as absolute and relative risks. Results: Initially, 7066 articles were identified electronically and over 21 articles in the reference lists of articles that sought to answer the question of the study. After application of selection and exclusion criteria, only 4 articles had data that could be extracted and evaluated qualitatively and quantitatively. For each of the cutoffs of follow-up, we had two eligible articles. The risk of high-grade intraepithelial lesion persistence in 1 year was times higher in patients with positive margins (CI 95%: ; p < 0,0001) and, in 2 years, reached 4 times, although not statistically significant (CI 95% ). The absolute risk at 1 year reached 29.4% versus 2.1% in patients with clear margins. At 2 years, the absolute risk was 6% against 2.5% in patients with clear margins. Conclusion: the results observed in this meta-analysis confirms the positive margin importance as an indicator of incomplete treatment and highlights the need for an appropriate choice of electrosurgical technique according to the location and extent of disease. It was unable to establish the risk according to the techniques (excision of the transformation zone vs conization). Key words: Cervical Intraepithelial Neoplasia, Uterine Cervical Dysplasia, Carcinoma in Situ, Neoplasm, Residual, Recurrence, Prognosis, Electrosurgery, Conization, Review, Meta-Analysis.

8 SUMÁRIO INTRODUÇÃO... 7 JUSTIFICATIVA... 9 OBJETIVOS Geral Específicos REFERENCIAL TEÓRICO Fatores prognósticos para doença persistente ou recorrente Margens cirúrgicas comprometidas por lesão pré-invasiva Outros fatores prognósticos Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana Idade Grau de doença Outros fatores Sobre o método da Revisão Sistemática e Metanálise HIPÓTESE METODOLOGIA Questão em estudo ª FASE: Identificação dos estudos ª FASE: Seleção dos estudos ª FASE: Avaliação da elegibilidade ª FASE: Extração de dados ª FASE: Descrição dos estudos elegíveis ª FASE: Síntese dos dados QUESTÕES ÉTICAS ORÇAMENTO RESULTADOS Busca e Seleção Elegibilidade Extração Descrição dos estudos Síntese dos dados DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS APÊNDICE 1 Estratégias de busca utilizadas em cada fonte eletrônica APÊNDICE 2 - Instrumento utilizado para seleção dos estudos APÊNDICE 3 Instrumento utilizado para avaliação da elegibilidade do artigo APÊNDICE 4 - Formulário para extração de dados dos estudos incluídos APÊNDICE 5 - Especialistas contactados APÊNDICE 6 Artigos identificados possivelmente relacionados ao tema APÊNDICE 7 Artigos excluídos nas diversas etapas e seus respectivos motivos

9 7 INTRODUÇÃO A história do combate ao câncer nos remete ao início do século passado. Na década de 20, no II Congresso Brasileiro de Higiene, comparava-se o declínio da tuberculose com o aumento do câncer, uma doença até então extremamente desconhecida. Apesar do pouco conhecimento sobre a doença, em 1927, Sérgio Lima de Barros Azevedo, médico sanitarista, já falava que o diagnóstico precoce era o único modo de garantir alguma chance de sobrevivência (Bodstein, 1987a). Em 1931, Mário Kroeff, médico que empenhou grande parte de sua carreira no combate ao câncer, consegue sensibilizar Getúlio Vargas para o problema, que disponibiliza verbas para a criação da primeira unidade especializada em cancerologia (Bodstein, 1987b). Em paralelo, a luta pelo controle do câncer de colo uterino acontecia em outras frentes. O exame preventivo (ou de Papanicolaou ou colpocitologia oncótica) começou a ser realizado de forma sistemática em alguns países a partir da década de 60 (Gaffikin et al., 2003). Este teste é capaz de detectar as lesões precursoras do câncer de colo uterino. Logo, com o seu advento, começava a se observar importante declínio da incidência deste tipo de câncer nos países desenvolvidos (Rama et al., 2006). Apenas no final da década de 90, o governo federal cria o Programa Nacional de Controle do Câncer de Colo Uterino e de Mama ou Programa Viva Mulher. Apesar dos esforços até o momento, dados do Instituto Nacional de Câncer, mostram, para 2010, uma estimativa mantida em relação aos anos anteriores de, aproximadamente, 19 mil novos casos de câncer de colo uterino. Este continua sendo o segundo tipo mais incidente entre as mulheres (excluindo os tumores de pele não melanoma que são os mais incidentes em ambos os sexos), perdendo apenas para o câncer de mama (INCA, 2009).

10 8 O tratamento preconizado para as lesões precursoras do câncer de colo uterino é o excisional (Ministério da Saúde, 2006). O tratamento eletrocirúrgico vem sendo recomendado em algumas situações (Ministério da Saúde, 2006) e utilizado de forma crescente por ser um método conservador de baixa morbidade e taxa de complicações (Cullimore, 1993). Essas lesões, mesmo se tratadas adequadamente, possuem um risco de persistirem ou recidivarem. Determinados fatores apontados na literatura podem aumentar esse risco, em especial, as margens cirúrgicas comprometidas por lesão, o que aponta para um tratamento incompleto. Outros fatores também são mencionados, dentre eles: imunossupressão (ex. pacientes infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana - HIV), idade, persistência de infecção pelo Papillomavírus humano (HPV), nível da carga viral de HPV, grau de lesão e extensão da doença. A maioria dos estudos faz alguma correlação com as margens cirúrgicas, uma vez que o grande objetivo num procedimento cirúrgico é retirar totalmente a lesão. Entretanto, no caso das lesões precursoras do câncer de colo uterino, a magnitude do risco do comprometimento de margens cirúrgicas na determinação da doença precursora persistente ou recorrente ainda é controverso (Ghaem-Maghami et al., 2007). O que se observa é uma discrepância de estimativas desta medida, quando presente risco, nos diversos estudos para todos os fatores mencionados acima. Assim, determinar se margem comprometida por lesão é, de fato, um fator relevante como preditor de persistência da doença precursora pode nos auxiliar no manejo dessas pacientes, orientando novos estudos que avaliem técnicas terapêuticas mais efetivas e estratégias diferenciadas de seguimento pós-tratamento para mulheres com maior risco de lesão residual. Para isso, foram realizadas uma revisão sistemática da literatura e uma metanálise com o objetivo de quantificar o risco de persistência da lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL) em 1 e 2 anos após tratamento excisional eletrocirúrgico do colo uterino com margens comprometidas.

11 9 JUSTIFICATIVA Os gastos anuais devido aos cuidados para o câncer, em geral, no mundo, totalizam cerca de um bilhão e duzentos milhões de reais. O câncer de colo é o segundo tipo mais incidente entre as mulheres e é causa de óbito de mulheres ao ano no mundo. O pico de incidência é entre anos de idade e a sobrevida média é de 49% em 5 anos, uma vez que a maioria dos diagnósticos são feitos em fases avançadas (INCA, 2007). Como mostram esses dados, as mulheres morrem ainda jovens, muitas delas sendo ainda provedoras do lar. Com isso, o câncer de colo gera um importante problema social. Não há um consenso na literatura sobre o manejo das pacientes após serem submetidas ao tratamento excisional para lesão escamosa intraepitelial de alto grau 1 (do inglês High-grade Squamous Intraepithelial Lesion - HSIL 2 que é a doença considerada precursora do câncer de colo), inclusive quando estão presentes possíveis fatores prognósticos de recorrência ou persistência. Isso pode ser explicado por não existirem estudos consistentes sobre qual a melhor estratégia de seguimento pós-tratamento e, em parte, pelo fato de existir controvérsia sobre a importância dos fatores prognósticos e, em especial, do fator margem comprometida em determinar maior risco de persistência ou recorrência de lesão. O quadro 1 mostra diversos estudos incluídos em uma metanálise sobre excisão incompleta de lesão e risco de recorrência em procedimentos eletrocirúrgicos, para expor a grande variação de resultados desta associação. 1 Classificação citológica mais recente Sistema de Bethesda 2001 (Solomon et al., 2002). 2 Optamos por usar, neste texto, a sigla HSIL por ser mais correntemente utilizada, mesmo em nosso meio, incluindo as categorias diagnósticas de neoplasia intraepitelial cervical graus II e III (NIC II/III).

12 10 Quadro 1 Estudos incluídos em uma metanálise associando comprometimento de margens ao risco de recorrência em procedimentos excisionais eletrocirúrgicos *. AUTOR, ANO PAÍS DE REALIZAÇÃO Delineamento do estudo Número de pacientes incluídas Margem comprometida N (%) Doença recorrente N (%) Método de detecção de doença recorrente Período máximo de seguimento (meses) Medida de associação com margens Hallam et al., 1993 Reino Unido Coorte (28) 35 (4) Citologia 60 p < 0,001 Shafi et al., 1993 Reino Unido Caso-controle (21) 50 (33) Cito ou Histologia 24 OR 3,02 Spitzer et al., 1993 EUA Coorte (17) 15 (9) Cito ou Histologia 26 RR 4,88 Felix et al., 1994 EUA Coorte (28) 13 (23) Histologia 12 RR 14,09 Goff et al., 1994 EUA Coorte (17) 9 (9) Histologia 3 p = 0,005 Gardeil et al., 1997 Irlanda Coorte (48) 25 (12) Histologia 24 p < 0,001 Hanau e Bibbo, 1997 EUA Coorte (25) 37 (43) Citologia 28 Baldauf et al., 1998 França Coorte (16) 20 (7) Histologia 68 RR 9,1 p < 0,001 de Cabezón et al., Espanha Coorte (27) 8 (11) Histologia 12 p < 0, Hulman et al., 1998 Reino Unido Coorte (32) 104 (16) Histologia 42 p < 0,0001 Robinson et al., 1998 EUA Coorte (47) 49 (40) Histologa 36 (p = 0,18) Livasy et al., 1999 EUA Coorte (53) 55 (28) Cito ou Histologia NI p = 0,0001 Bar-Am et al., 2000 Israel Caso-controle (9) 14 (10) Citologia 118 p < 0,001 Dobbs et al., 2000 Reino Unido Coorte (23) 14 (4) Histologia 95 RR 8,23

13 11 Zaitoun et al., 2000 Reino Unido Coorte (41) 186 (13) Citologia 120 p < 0,0001 Flannelly et al., 2001 Reino Unido Coorte (37) 226 (8) Histologia 85 p < 0,01 Gonzalez Jr et al., EUA Coorte (32) 53 (33) Cito ou Histologia 59 p = 0, Paraskevaidis et al., Reino Unido Coorte (11) 61 (7) Cito ou Histologia NI RR 5, Houfflin et al., 2003 França Coorte (36) 31 (15) Cito ou Histologia NI p < 0,0001 Johnson et al., 2003 Reino Unido Coorte (32) 113 (17) Citologia 30 RR 2,0 Skinner et al., 2004 EUA Coorte (39) 70 (15) Histologia NI RR=0,29; (IC95%: 0,17-0,51) Alonso et al., 2006 Espanha Coorte (33) 40 (20) Histologia 66 p < Lu et al., 2006 China Coorte (30) 64 (14) Histologia NI OR 2,972 p = 0,004 Mints et al., 2006 Suécia Coorte (9) 15 (10) Citologia 6 Verguts et al., 2006 Bélgica Coorte (19) 7 (10) Histologia NI * Dados extraídos de Ghaem-Maghami et al., Estudos que não encontraram associação com margens comprometidas. Não informado no artigo. Associação negativa com margens livres. Artigo obtido na íntegra, sem informações suficientes.

14 12 Como pode se observar no quadro acima, existe uma importante variação no tamanho amostral (57 a 2.799) e nas medidas de associação. O pequeno número de pacientes incluídas em alguns estudos pode justificar a ausência de significância estatística na associação entre margens comprometidas e doença residual ou recorrente. A variação encontrada no percentual de margens comprometidas (9 a 53%) pode estar relacionada a dificuldades no diagnóstico histológico (por exemplo, dano término ou fragmentação de espécimes retirados) ou procedimentos cirúrgicos inadequados (retirada de um segmento menor do que o necessário) ou com dificuldade técnica. Observa-se também uma importante variação no percentual de mulheres com doença pós-tratamento, variando de 4 a 43%. Isso pode ser devido a dificuldades no seguimento, com possibilidade de perdas seletivas. Ainda, apesar de a colpocitologia ser um exame de baixa sensibilidade, alguns estudos utilizam esse método para detecção da doença persistente ou recorrente, o que pode gerar um importante viés de aferição, subestimando a medida real. Também alguns autores consideram doença residual qualquer grau de lesão intraepitelial escamosa, como a de baixo grau 3, tendendo a superestimar a recorrência. Esta falta de uniformidade de critérios diagnósticos de doença persistente ou recorrente e de métodos utilizados para este diagnóstico pode explicar a grande variação nas medidas de associação observada entre os estudos. Outro importante fator que pode estar contribuindo para essa variação na detecção da doença pós-tratamento é o tempo de seguimento máximo dessas pacientes, que variou de três meses a 10 anos. Estudos com menor tempo de seguimento tendem a encontrar menos desfechos, subestimando a probabilidade de recorrência. Isso pode estar levando a um importante viés no resultado final da metanálise ao agrupar estudos com tempo de seguimento tão diferentes. 3 A lesão intraepitelial escamosa de baixo grau compreende o efeito citopático pelo Papilomavírus humano (HPV) e neoplasia intraepitelial cervical grau I (NIC I) que não são consideradas lesões precursoras do câncer de colo uterino pela sua alta taxa de regressão espontânea.

15 13 Sem discutirmos as limitações individuais destes estudos, observamos que a grande maioria encontrou relação entre margens comprometidas e risco de doença residual ou recorrente, apesar de não estar disponível em um artigo, a medida de associação ou p-valor. Apenas em três dos 25 estudos acima, não houve associação entre esses fatores. Para esclarecer essa questão, Ghaem-Maghami e colaboradores (2007) realizaram esta metanálise mencionada no Quadro 1, buscando sintetizar a associação entre excisão incompleta da lesão intraepitelial escamosa cervical e risco de falha no tratamento. Esse trabalho mostrou que a excisão incompleta expõe a mulher a um risco substancial de doença precursora pós-tratamento. Foram 66 estudos incluídos que descreveram achados de mulheres tratadas por procedimentos excisionais, eletrocirúrgicos, a laser ou a frio, das quais (23%) tinham pelo menos uma margem da excisão comprometida. Os resultados deste estudo mostram que, depois da excisão incompleta, o risco de doença precursora pós-tratamento, associando todas as modalidades terapêuticas, é de 6.09 (IC95% ). O risco de doença póstratamento apenas para tratamentos eletrocirúrgicos foi de 3.34 (IC95% ) considerando, neste caso, lesão intraepitelial de alto e baixo grau como desfechos. Essa metanálise possui algumas limitações além das apontadas nos estudos incluídos. Ao analisar o fator margem comprometida como fator prognóstico de persistência ou recorrência, classifica margens incertas como comprometidas, que pode também estar enviesando o resultado, reduzindo o grau de associação deste fator com doença residual ou recorrente, pois alguns destes casos podem ter margens livres. Sabemos da dificuldade dos médicos patologistas em determinar o comprometimento de margens em peças resultantes de procedimentos eletrocirúrgicos devido a questões técnicas, principalmente relacionadas aos números de segmentos

16 14 retirados e ao dano térmico, e de não haver uma uniformidade da técnica para este diagnóstico. Acrescido a isso, este estudo estima em conjunto o risco de recorrência em todas as modalidades de tratamento (conização a frio, a laser e técnicas eletrocirúrgicas) que produzem espécimes com diferentes graus de dificuldade para o diagnóstico das margens. Ainda, em nosso meio, o cone a laser não é realizado de forma rotineira e a conização a frio tem sido substituída pela eletrocirurgia, em algumas unidades de referência para tratamento de lesões precursoras, devido à possibilidade de ser mais conservadora, pois menos tecido do colo uterino é retirado, tendo assim, menos risco de complicações obstétricas futuras (Arbyn et al., 2008). Assim, em nosso trabalho, buscaremos estudar o risco de doença residual apenas após método excisional eletrocirúrgico, pois é o preconizado na atualidade e utilizado em nosso meio para as lesões ectocervicais e com crescente utilização também para as lesões endocervicais (Ministério da Saúde, 2006). Associado a esses fatores, a metanálise citada considera como recorrência qualquer grau de neoplasia intraepitelial cervical (incluindo NIC I como doença residual ou recorrente), e não somente as consideradas precursoras do câncer de colo uterino (NIC II/III) 4, que são as que apresentam relevância clínica. Também, considera como medida do desfecho apenas a colpocitologia em 12 estudos e, no restante, a histologia (que é o padrão-ouro). Apesar dessas limitações, utilizamos o risco relativo encontrado nesse artigo (6.09) para formulação de nossa hipótese. Não encontramos nenhuma outra metanálise 4 Lesão intraepitelial escamosa de alto grau se refere à classificação citológica atual. NIC II/III (Neoplasia intraepitelial de alto grau II ou III) se refere à classificação citológica de Richart, de 1967, e se mantém para diagnósticos histológicos. Por haver diferença na espessura do epitélio acometido por células atípicas, as neoplasias intraepiteliais podem ser classificadas como NIC I (alterações celulares apenas no terço do epitélio mais próximo da membrana basal), NIC II (dois terços do epitélio) e NIC III (toda extensão do epitélio acometido), o que é difícil de se avaliar em raspados de citologia.

17 15 que incluísse estudos sobre o risco de persistência apenas em procedimentos eletrocirúrgicos e com critérios diagnósticos consistentes de doença precursora residual. Optamos pela diferenciação entre doença residual e recorrente e estudamos a primeira, por acreditarmos que existe uma maior plausibilidade na associação de persistência de uma lesão após ter sido realizado um procedimento cuja excisão foi considerada incompleta. Uma doença recorrente, ou seja, que venha a ser detectada após, pelo menos, 2 anos do tratamento de uma lesão prévia, pode estar relacionada a outros fatores que levem ao desenvolvimento de uma nova lesão e, provavelmente, menos determinada pelo tratamento inicial. A maioria dos autores não diferencia doença residual de recorrente. Entretanto, faremos essa distinção em função do tempo de diagnóstico de doença após o tratamento, da mesma forma que van Hamont e colaboradores (2006) que, ao acompanharem mulheres tratadas por EZT durante 22 anos, definem persistência como lesões que aparecem até 2 anos após o tratamento e como recorrência lesões diagnosticadas após 2 anos. Outra fonte que utiliza este ponto de corte para discriminar doença residual e recorrente é o consenso americano de colposcopia e patologia cervical de 2006, que menciona que a maioria das falhas de tratamento ocorre dentro de 2 anos pós-tratamento (Wright et al., 2007). Não havendo consenso enquanto fator prognóstico, também não há para a conduta em caso de margens comprometidas ou quando presentes outros fatores. O consenso americano para o manejo de mulheres com neoplasia intraepitelial cervical de 2008 recomenda que pacientes com NIC II/III nas margens ou amostra endocervical positiva (imediatamente após o procedimento) realizem citologia em 4 a 6 meses após o tratamento (BII) 5 ou novo procedimento cirúrgico (CIII) 6 (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2008). 5 Força de recomendação B moderada evidência de eficácia ou apenas suporte de recomendação de benefício clínico limitado para uso. Qualidade de evidência II evidência de pelo menos um ensaio

18 16 O consenso australiano de 2005 e do Reino Unido de 2004 recomendam retratamento para pacientes com mais de 50 anos e margens comprometidas (Australian Government, 2005; NHS Cancer Screening Programmes, 2004). Não há nenhuma recomendação nesses casos no documento que preconiza as condutas clínicas para manejo das lesões precursoras em nosso país (Ministério da Saúde, 2006). Essa controvérsia na conduta dos casos com margem comprometida também merece atenção especial e pode ser objeto de outros estudos. Nossa intenção era conhecer mais adequadamente a importância da margem cirúrgica comprometida ratificando a necessidade de aprimoramento das técnicas eletrocirúrgicas com menos risco de excisão incompleta e contribuir para novos estudos para definição de melhores estratégias de seguimento. clínico não randomizado, de estudos de coorte ou caso-controle (preferencialmente de mais de um centro) ou de múltiplos estudos de série de casos ou resultados dramáticos de estudos experimentais não controlados (Wright Jr et al., 2007b). 6 Força de recomendação C - evidência de eficácia é insuficiente para fornecer recomendação a favor ou contra, mas recomendações podem ser feitas em outras bases. Qualidade de evidência III evidência de opiniões de autoridades respeitadas baseadas na experiência clínica, estudos descritivos ou relatos de comitês de especialistas (Wright Jr et al., 2007b).

19 17 OBJETIVOS Geral Quantificar o risco de persistência da lesão precursora do câncer de colo uterino, em 1 e 2 anos, após procedimentos eletrocirúrgicos excisionais do colo uterino em relação ao comprometimento de margens. Específicos Identificar e sintetizar, na literatura médica, publicada e não-publicada, a melhor evidência do risco de doença precursora residual do câncer de colo uterino representado pelo indicador margem comprometida após tratamento excisional eletrocirúrgico. Se possível, diferenciar o risco de acordo com as técnicas (exérese da zona de transformação ou conização eletrocirúrgica).

20 18 REFERENCIAL TEÓRICO Segundo orientações do Ministério da Saúde, o exame preventivo deve ser realizado a partir dos 25 até os 59 anos, considerado período mais vulnerável (Ministério da Saúde, 2006). Programas de rastreio citológico têm mostrado importante efetividade quando a colpocitologia é realizada em intervalos de até três anos (redução de 91% na incidência de câncer de colo). Esta efetividade é devida ao fato de que o exame preventivo é capaz de identificar alterações citológicas sugestivas de HSIL. As HSIL são lesões causadas pela infecção persistente pelo vírus HPV e apresentam uma chance maior de progredir à neoplasia invasiva como mostram alguns estudos (Ostor, 1993, Melnikow et al., 1998, IARC, 2007). Assim, as lesões de alto grau foram consideradas como genuínas precursoras da neoplasia invasiva (Sellors e Sankaranarayanan, 2004a:14). Pacientes com esse resultado em exame colpocitológico são encaminhadas diretamente para o exame colposcópico. A colposcopia é um exame que permite a ampliação estereoscópica dos tecidos do trato genital inferior, da vulva à porção inicial do canal endocervical com a intenção de identificar alterações epiteliais com potencial pré-invasivo (Mello, 2005). O consenso americano de 2008 recomenda para mulheres com diagnóstico histológico de NIC II/III e colposcopia satisfatória 7 tanto tratamento excisional quanto 7 Colposcopia satisfatória quando a junção entre os epitélios escamoso e colunar (endocérvice) do colo uterino são visualizados. Colposcopia insatisfatória ocorre quando a junção escamo-colunar não é totalmente visualizada, quando o colo não é visível ou quando não é possível se realizar a colposcopia por trauma, inflamação ou atrofia do colo uterino (Walker et al., 2003).

21 19 ablativo (AI) 8. Nos casos com colposcopia insatisfatória é recomendado tratamento excisional (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2008), incluindo o canal endocervical (conização). Na figura abaixo, está o fluxograma da conduta preconizada pelo Ministério da Saúde para estes casos (Figura 1). Figura 1 - Recomendações para condutas perante pacientes com lesão intraepitelial escamosa de alto grau. Ministério da Saúde, Confirmado diagnóstico das lesões precursoras (NIC II/III), preconiza-se a realização de métodos excisionais para tratamento (Figura 2). O tratamento eletrocirúrgico vem substituindo o tratamento destrutivo desde a década de 80. Ele permite exame histopatológico da peça cirúrgica possibilitando avaliação das margens e excluir microinvasão não suspeitada (Cartier et al., 1993; Murdoch et al., 1992). Possui baixa morbidade e taxa de complicações. A maioria das 8 Força de recomendação A boa evidência para eficácia e substancial benefício clínico apoiado na recomendação para uso. Qualidade de evidência I evidência de, pelo menos, um ensaio clínico controlado randomizado (Wright Jr et al., 2007b).

22 20 mulheres pode apresentar apenas discreta dor durante o procedimento e complicações hemorrágicas severas perioperatórias acontecem em menos de 2% dos casos (Sellors e Sankaranarayanan, 2004b). Figura 2 - Recomendações específicas de acordo com o laudo histopatológico. Ministério da Saúde, Os procedimentos eletrocirúrgicos realizados para tratamento da doença precursora são: Exérese da zona de transformação do colo uterino: no Brasil, conhecida como CAF (cirurgia de alta frequência) (Ministério da Saúde, 2006) e, mais recentemente, EZT (exérese da zona de transformação) (Portaria nº 2918, 2007). Conizações eletrocirúrgicas - LLETZ-Cone (Turner, 1993) e SWETZ (straight-wire excision of the transformation zone excisão da zona de transformação com eletrodo reto) (Camargo, 2000 e Prendiville, 2003) ou NETZ (needle excision of the transformation zone excisão da zona de transformação com agulha) (Panoskaltis, 2004). LLETZ (large loop excison of the transformation zone excisão da zona de transformação com grande alça) (Prendiville, 1989) e LEEP (loop

23 21 electrosurgical excision procedure procedimento eletrocirúrgico excisional com alça) (Ferenczy, 1993) se referem a qualquer procedimento eletrocirúrgico excisional do colo uterino. Não se pode distinguir entre exérese da zona de transformação apenas ou conização. No primeiro, o objetivo é retirar parte da ectocérvice, contendo a zona de transformação ectocervical, e o primeiro centímetro de canal endocervical. É indicado, principalmente, para tratar lesões intraepiteliais escamosas de alto grau em pacientes com colposcopias satisfatórias e lesões até o primeiro centímetro do canal endocervical (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2008) Zona de transformação tipo 1 e alguns casos de zona de transformação tipo 2 (Walker et al., 2003). Figura 3 Representação esquemática da excisão de uma lesão ectocervical através da EZT (Prendiville, 2003).

24 22 Na segunda modalidade (conizações eletrocirúrgicas), retira-se parte da ectocérvice, mas também, os dois primeiros centímetros do canal endocervical. É recomendada para tratar lesões intraepiteliais escamosas de alto grau em pacientes com colposcopia insatisfatória ou com lesão que ultrapasse o primeiro centímetro do canal ou em que não é possível precisar sua extensão (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2008) Zonas de transformação tipos 2 ou 3 (Walker et al., 2003). Figura 4 Representação esquemática da conização eletrocirúrgica com alça - LLETZ-cone (Prendiville, 2003) Figura 5 Representação esquemática da excisão da zona de transformação com eletrodo reto - SWETZ (Prendiville, 2003) O resultado histopatológico da peça cirúrgica nos fornece as seguintes informações: qualidade do material, dimensões da peça, número de segmentos, grau da doença e estado das margens ecto, endocervical e estromal. Como mencionado anteriormente, o espécime resultante de procedimentos eletrocirúrgicos pode gerar algumas dificuldades de avaliação para os patologistas.

25 23 Com relação à qualidade do material, o que se observa é que na linha de excisão existe uma estreita zona de tecido carbonizado que, usualmente, não é passível de análise pelos patologistas. Adjacente a essa área carbonizada, o epitélio pode mostrar graus variáveis de dessecação por injúria elétrica (Codling e Walsh, 1993). Alguns cuidados durante o procedimento eletrocirúrgico podem reduzir o dano térmico, tais como, uso de potência adequada para determinado tamanho de alça, evitar mover a alça muito devagar, evitar paradas e recomeços durante o procedimento, não forçar a alça contra o tecido, usar eletrodos com filamento menos calibroso possível e evitar eletrodos carbonizados pelo uso prévio (Wright et al, 1992). Com relação aos cuidados com a peça cirúrgica, após o término do procedimento, a peça deve ser aberta e fixada linearmente sobre uma base (Figuras 4 a 6). Isso evita que a peça vire e torça, facilitando a orientação correta para o patologista (Wright et al, 1992), possibilitando a realização de cortes paralelos para obtenção de blocos de espessura uniforme. Figura 5 Espécime obtido por conização eletrocirúrgica por eletrodo reto visão frontal (colpofotografia x3; IFF, 2009). Figura 6 Espécime obtido por conização eletrocirúrgica por eletrodo reto visão lateral (colpofotografia x3; IFF, 2009). Figura 7 Espécime obtido por conização eletrocirúrgica por eletrodo reto aberto e fixado em placa de isopor (colpofotografia x3; IFF, 2009). Outra dificuldade é resultante da exérese de mais de um segmento. Nesta situação, pode haver dúvida quanto à margem de excisão a ser considerada, pois, no

26 24 caso de lesões extensas, alguns segmentos estarão necessariamente comprometidos por doença. Esta situação é exemplificada na Figura 8. Figura 8 Representação esquemática de exérese da zona de transformação com dois complementos devido à extensão da área de doença (Prendiville, 2003). Nesta representação, no primeiro movimento é retirado o segmento central da zona de transformação. Na segunda etapa são retirados mais dois segmentos. O espécime resultante do primeiro movimento tem, necessariamente, margens ectocervicais comprometidas. Já os segmentos resultantes da complementação da exérese têm margens internas comprometidas (que tinham continuidade da área de atipia) e a margem ectocervical a ser estudada deve compreender o contorno de parte do espécime central e da margem mais externa dos segmentos complementares. O mesmo pode ocorrer quando a exérese é superficial e é feita uma retirada complementar de canal endocervical. Nesta situação, a margem endocervical a ser analisada é a mais externa ao último espécime retirado (ou proximal ao órgão).

27 25 Para facilitar a análise histológica, os espécimes devem ser dispostos e fixados anatomicamente. Sem esta providência, a análise fica impossibilitada e pode ser um dos motivos que justificam a disparidade de resultados relacionando margens comprometidas a doença residual ou recorrente. Após o tratamento, as pacientes são inseridas num programa de seguimento. Esse seguimento depende da realização de exames de acordo com a rotina de cada serviço, para detecção de doença residual ou recorrente. Segundo o consenso americano de 2008, para o seguimento pós-tratamento, é aceitável realizar teste de HPV em 6-12 meses (recomendação BII), mas também é aceitável o seguimento citológico ou citocolposcópico a cada 6 meses (recomendação BII) (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2008). O consenso do Reino Unido de 2004 recomenda seguimento citológico em 6 e 12 meses após tratamento (NHS Cancer Screening Programmes, 2004). Não há nenhuma recomendação específica para o seguimento dessas pacientes nas diretrizes do Ministério da Saúde (Ministério da Saúde, 2006). Como se observa, esses protocolos não fazem uma individualização dos casos de acordo com fatores que podem estar relacionados a maior chance de persistência ou recorrência. Uma outra questão a ser abordada é a definição de doença persistente ou recorrente. A grande maioria dos estudos que buscam verificar o risco de doença residual ou recorrente não define o tempo para se determinar persistência ou recorrência de lesão. Assim, não podemos inferir quais fatores estariam mais relacionados a uma situação de persistência ou ao surgimento de uma nova lesão (recorrência). Normalmente, os termos são usados indistintamente.

28 26 Fatores prognósticos para doença persistente ou recorrente Na literatura, encontramos vários possíveis fatores citados como prognósticos para a doença precursora residual ou recorrente. Dentre eles, destacamos o comprometimento de margens cirúrgicas. Margens cirúrgicas comprometidas por lesão pré-invasiva Ao se realizar o tratamento excisional eletrocirúrgico, a peça é enviada para análise histopatológica. Dessa forma, é possível avaliar se houve comprometimento de uma das margens (ectocervical, endocervical e estromal). Como mencionado anteriormente, o grande objetivo do tratamento excisional é permitir avaliação histológica, pois, além do diagnóstico de uma microinvasão não suspeitada, nos permite realizar a avaliação das margens, sendo possível deduzir que a lesão foi completamente retirada. Nas figuras 9 e 10, são mostradas fotos da peça cirúrgica de EZT, sua visão frontal e lateral com indicação da margem ectocervical e estromal. Na figura 11 é mostrado esquematicamente um corte coronal do colo uterino delimitando a área de exérese e apontando a margem endocervical. Figura 9 - Peça Cirúrgica resultante de EZT visão frontal (colpofotografia x3; IFF, 2009). Figura 10 - Peça Cirúrgica resultante de EZT visão lateral (seta tracejada - margem ectocervical; seta branca margem estromal) (colpofotografia x3; IFF, 2009). Figura 11 Representação esquemática de corte coronal do colo uterino (meia elipse trajeto de corte da EZT; seta preta - margem endocervical).

29 27 Outros fatores prognósticos Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana Outro fator prognóstico relevante é a coinfecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Observa-se que, em pacientes infectadas pelo HIV, a infecção por múltiplos tipos de HPV é mais frequente e tende a ser mais persistente. Segundo alguns pesquisadores, essas pacientes têm um risco aumentado de desenvolverem neoplasias intraepiteliais cervicais provavelmente devido a um aumento da replicação viral intracelular ou à reativação da infecção cervical por HPV oncogênicos (Tacla et al., 2005). Idade Num estudo realizado por Paraskevaidis e colaboradores (2003), foram revisados todos os casos de LLETZ, ocorridos entre 1989 e 2000, em que as margens cirúrgicas estavam comprometidas. O objetivo do estudo era avaliar os possíveis fatores de risco para recorrência após LLETZ com margens cirúrgicas comprometidas. As seguintes características foram examinadas: idade, paridade, tabagismo, grau de doença inicial e extensão para margem ecto ou endocervical. A única característica que atingiu significância estatística foi a idade (média de idade nas pacientes com doença residual foi 35,8 contra 32,8 nas sem doença p = 0,04). Todavia, esse artigo também incluiu neoplasia intraepitelial cervical grau I como indicação de tratamento, o que nos impede de generalizar seus resultados e recomendações para o nosso meio. Grau de doença Hulman e colaboradores (1998) identificaram, num estudo retrospectivo de 669 mulheres submetidas a LLETZ, que o risco de persistência ou recorrência aumentava

30 28 com o grau da doença. Dos casos de NIC III, 21,7% apresentavam persistência/recorrência contra 13,4% dos casos de NIC II. Esse estudo também mostrou que o risco era bem menor quando as margens cirúrgicas estavam livres (8,4% contra 31,3% quando as margens eram comprometidas). Neste estudo não foi definido qual o grau de doença foi considerado para o diagnóstico de doença residual ou recorrente. Outros fatores Outros fatores que podem estar relacionados à persistência ou recorrência da doença precursora são: a persistência de HPV pós-tratamento (Verguts et al., 2006), a extensão da doença (Tyler et al., 2007) e a carga viral de HPV (Park et al., 2008). Na tentativa de reduzir a controvérsia sobre o risco de persistência de lesão precursora após tratamento eletrocirúrgico, optamos pela realização de uma revisão sistemática e metanálise. Sobre o método da Revisão Sistemática e Metanálise A Revisão Sistemática é um método capaz de sintetizar o resultado de múltiplos estudos primários utilizando estratégias que limitam viéses e o erro aleatório. A estratégia inclui uma busca detalhada de todos os artigos potencialmente relevantes e o uso de critérios explícitos e reprodutíveis para a seleção dos artigos desta revisão. Ela deve ser utilizada para responder perguntas específicas sobre uma determinada questão clínica. Quando se usa métodos estatísticos para combinar os resultados de dois ou mais estudos, passa a ser denominada metanálise (Cook et al., 1997). Uma de suas grandes vantagens é que a revisão sistemática e a metanálise podem melhorar nosso entendimento sobre diversas inconsistências existentes na literatura científica através da avaliação crítica dos estudos primários. Além disso, são capazes de minimizar o problema de tamanho amostral encontrado nos estudos

31 29 pequenos, uma vez que reúnem os sujeitos de todos os estudos incluídos. Assim, ocorre uma melhora no poder estatístico e, possivelmente, estabelece alguma relação estatisticamente significativa entre os fatores estudados, podendo criar conclusões mais precisas e convincentes sobre determinada questão (Cook et al., 1997). Apesar de a revisão sistemática e a metanálise serem aplicadas, na maioria das vezes, para ensaios clínicos randomizados, em algumas situações, a realização de um estudo controlado e randomizado não é possível, e somente dados de estudos observacionais estarão disponíveis (Stroup et al., 2000), como é o caso de nosso objeto de estudo. Todavia, metanálises de estudos observacionais apresentam um desafio particular devido a viéses inerentes ao método e pelas diferenças entre os desenhos dos estudos (Stroup et al., 2000).

32 30 HIPÓTESE Pacientes tratadas com métodos excisionais eletrocirúrgicos (EZT ou conização eletrocirúrgica) para as lesões precursoras do câncer de colo uterino que apresentam comprometimento de margens no espécime histológico têm um risco seis vezes maior de persistência da doença.

33 31 METODOLOGIA Para alcançar nosso objetivo, realizamos uma revisão sistemática da literatura e uma metanálise e, para seu relato, seguimos a descrição denominada PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) (Moher et al., 2009). Esta proposta foi construída por um grupo formado por 29 participantes (autores de revisão, metodologistas, clínicos, editores médicos e um consumidor) que, num encontro em Ottawa, Canadá, revisaram e expandiram a lista de checagem criada, anteriormente, pelo grupo QUOROM (The Quality of Reporting of Meta-analyses) (Moher et al.,1999). Este grupo, também conduzido pelo autor do PRISMA, tentou identificar itens que julgavam necessários numa lista de checagem padrão para descrição das etapas de realização de uma revisão sistemática e metanálise. Este grupo considerou que existem evidências na literatura, de que a ausência de alguns itens nos relatos das metanálises poderia levar a viéses nos resultados. Apesar de, inicialmente, ter sido publicado para relatar com melhor qualidade metanálises de ensaios clínicos randomizados, acreditamos que também é possível utilizar em metanálises de estudos observacionais. Ao final do trabalho, utilizamos a lista de checagem do estudo MOOSE (Metaanalysis of Observacional Studies in Epidemiology: a proposal for reporting) (Stroup et al., 2000) para assegurar a qualidade de descrição do trabalho. O MOOSE foi construído em uma oficina de trabalho em Atlanta, em 1997, por 27 participantes (epidemiologistas, editores de periódicos, estatísticos, clínicos e cientistas sociais) através de uma revisão sistemática sobre conduta e relato de metanálises de estudos observacionais. Apesar de termos utilizado esta referência para assegurar a qualidade do

34 32 trabalho, optamos por não utilizá-lo para descrição do nosso estudo, pois julgamos ser o PRISMA um método mais didático e compreensível de descrição. Questão em estudo Nossa pergunta de estudo foi: Qual é o risco de persistência da lesão intraepitelial escamosa cervical de alto grau em 1 e 2 anos após tratamento eletrocirúrgico excisional do colo uterino com margens comprometidas? 1ª FASE: Identificação dos estudos Foram realizadas buscas de estudos em bancos de dados eletrônicos e em referências impressas. Nossas fontes de buscas através do meio eletrônico foram: MEDLINE, SCOPUS, COCHRANE, LILACS, SciELO, EMBASE, POPLINE, ADOLEC, MEDCARIB, ISIS WEB OF SCIENCE, WHOLIS, PAHO E SIGLE. Procuramos realizar uma busca sensível, ou seja, foram recuperados artigos que possuíam alguma relação com o tema em questão (por exemplo, títulos que mencionavam apenas eletrocirurgia ou apenas neoplasia intraepitelial cervical foram recuperados). Também fizemos a busca de material não publicado ( literatura cinza ) através da base SIGLE mencionada acima, pois o grande problema das metanálises se refere ao viés de publicação, que é a tendência de publicação de artigos com resultados positivos em detrimento daqueles com resultados negativos.

35 33 A lista de referência de todos os artigos considerados relevantes foi revisada na procura de artigos que não haviam sido identificados em nenhuma base. Pesquisamos também os seguintes bancos de teses de mestrado e doutorado CAPES, FIOCRUZ E USP. Foram realizados contatos com autores da área por carta ou correio eletrônico para busca de possível material relevante ainda não publicado. As estratégias utilizadas em cada fonte encontram-se descritas no apêndice 1. Busca no MEDLINE Para identificar uma publicação, procuramos através dos termos MESH (Medical Subject Heading) e de termos possivelmente relacionados ao assunto em outras partes dos registros (título e resumo). Dessa forma, pretendíamos identificar todos os artigos relevantes que podiam estar relacionados ao tema. Os termos MESH que foram utilizados: - Cervical intraepithelial neoplasia, Carcinoma in situ, Uterine cervical dysplasia, Uterine cervical neoplasm, Therapeutics, Therapy, Neoplasm, residual, Recurrence, Prognosis, Electrosurgery e Conization. Nossa estratégia inicial no MEDLINE buscou relacionar três conjuntos de artigos com termos relacionados a: (1) recorrência ou persistência; (2) doença precursora do câncer do colo uterino; e (3) tratamento excisional. Assim, os termos MESH identificados, bem como outros termos que podiam ter sido utilizados pelos autores foram relacionados conforme demonstrado no Quadro 2. A busca foi limitada a artigos publicados a partir de 1989, quando foi publicado o primeiro artigo sobre EZT, até julho de 2009 e qualificados como artigos originais (tipo de publicação classificada no MEDLINE como clinical trial, randomized

36 34 controlled trial, comparative study, controlled clinical trial, journal article, multicenter study). Não houve limite de idioma. Quadro 2 Descrição da estratégia inicial de identificação de artigos relacionados ao tema no MEDLINE. 1 a etapa da estratégia identificação de um conjunto de artigos que tratem de recorrência ou persistência de doença: #1 "Recurrence"[Mesh] OR "Neoplasm, Residual"[Mesh] #2 Recurrence OR Residual OR Persistent #3 Prognosis [Mesh] #4 (#1 OR #2 OR #3) 2 a etapa da estratégia identificação de um conjunto de artigos que tratem de doença precursora do câncer do colo uterino: #5 "Uterine Cervical Neoplasms"[Mesh] OR "Cervical Intraepithelial Neoplasia"[Mesh] OR "Uterine Cervical Dysplasia"[Mesh] OR "Carcinoma in Situ"[Mesh] #6 CIN OR SIL OR Squamous Intraepithelial Lesion #7 (#5 OR #6) 3 a etapa da estratégia identificação de um conjunto de artigos que abordem tratamento excisional: #8 Electrosurgery"[Mesh] OR "Therapeutics"[Mesh] OR "therapy "[Subheading] OR "Conization"[Mesh] #9 Treatment OR Management OR Excision OR LEEP OR Loop Electrosurgical Excision Procedure OR LLETZ OR Large Loop Excision of the Transformation Zone OR LLETZ-Conization OR LOOP-Conization OR LEEP- Conization OR SWETZ OR Straight Wire Excision of the Transformation Zone OR NETZ OR Needle Excision of the Transformation Zone OR SWETZ- Conization OR NETZ- Conization OR Conization OR Conisation #10 (#8 OR #9) 4 a etapa da estratégia identificação de um subconjunto de artigos que satisfaçam as três condições acima (interseção dos conjuntos): #11 (#4 AND #7 AND #10). Obs: esta estratégia foi revista em função de seus resultados e limitada em ano e tipo de publicação (vide texto).