FARMACODEPENDÊNCIA. Cristoforo Scavone Departamento de Farmacologia Instituto de Ciências Biomédicas Universidade de São Paulo

Transcrição

1 FARMACODEPENDÊNCIA Cristoforo Scavone Departamento de Farmacologia Instituto de Ciências Biomédicas Universidade de São Paulo

2 Droga Droga contexto farmacodependência ação no SNC produção de efeitos psíquicos (droga psicoativa) indução de auto-administração e potencial de abuso/dependência em humanos

3 RELEVÂNCIA DADOS EPIDEMIOLÓGICOS

4 % Drogas mais consumidas no Brasil - Estudo domiciliar qualquer droga maconha solventes ansiolíticos anfetaminas cocaína uso na vida Galduróz et al. (2000) CEBRID/UNIFESP

5 Drogas mais consumidas no Brasil - Estudantes de 1o. e 2o. graus % ,0 44,1 álcool tabaco maconha solventes ansiolíticos anfetaminas cocaína ,4 12,4 8,6 6,6 4,5 0 uso na vida Galduróz et al. (1997) CEBRID/UNIFESP

6 Uso de álcool na adolescência Uso na vida de álcool, distribuído, segundo as faixas etárias de entrevistados, nas 107 cidades do Brasil com mais de 200 mil habitantes FAIXA ETÁRIA OBSERVADOS % 12 a 17 48,3 18 a 24 73,2 25 a 34 76,5 > 35 70,1 Média = 68,7% Prevalência de dependentes de álcool FAIXA ETÁRIA OBSERVADOS % 12 a 17 5,2 18 a 24 15,5 25 a 34 13,5 > 35 10,3 Média = 11,2% Fonte: CEBRID, 2001

7 CONCEITOS GERAIS

8 Abuso/Uso nocivo Abuso: padrão mal-adaptado manifestado por consequências adversas recorrentes e significativas devidas ao uso repetido da substância (DSM-IV), 1994 Uso nocivo (Dependência): Modo de consumo de uma substância psicoativa que é prejudicial à saúde (CID-10, 1993)

9 ABUSO 1. Uso recorrente da substância resultando em fracasso no preenchimento de expectativas no trabalho, escola ou lar (por exemplo: repetidas faltas ao trabalho; suspensões ou expulsões da escola relacionados com substâncias; negligência dos filhos e das atividades domésticas) 2. Uso recorrente da substância em situações perigosas (por exemplo: dirigir automóvel, operar máquinas) 3. Problemas legais recorrentes relacionados com o uso de substâncias (por exemplo: prisões por conduta imprópria). 4. Uso continuado de substância apesar de problemas sociais ou interpessoais, persistentes ou recorrentes, causados ou exacerbados pelos efeitos de substância (por exemplo: brigas domésticas).

10 Dependência um conjunto de sintomas cognitivos, comportamentais e fisiológicos que indicam que o indivíduo perdeu o controle do uso da droga e continua a usar a substância apesar das conseqüências adversas deste uso (DSM- IV, 1994)

11 1. Tolerância* 2. Abstinência* Diagnóstico de dependência (DSM-IV, 1994) 3. Uso freqüente de quantidades maiores ou por períodos mais prolongados do que o pretendido 4. Desejo persistente ou esforços mal-sucedidos para controlar o uso 5. Muito tempo é consumido em conseguir, usar ou recuperarse do uso 6. Abandono ou redução de atividades sociais, ocupacionais ou recreativas devido ao uso 7. Uso mantido apesar do reconhecimento de problemas físicos ou psicológicos persistentes ou recorrentes, causados ou agravados pelo uso pelo menos 3 durante os últimos 12 meses

12 Tolerância diminuição da resposta a uma dose de determinada substância que ocorre com o uso continuado da mesma (OMS, 1997) Sensibilização aumento da resposta a uma dose de determinada substância após administração repetida Forma de plasticidade neuronal associada com mudanças neuroadaptativas no circuito da recompensa decorrentes do uso crônico de drogas de abuso.

13 EFEITO Sensibilização Controle ADMINISTRAÇÕES Tolerância

14 Papel da sensibilização administração repetida de drogas produziria neuroadaptações nos sistemas neurais tornando-os hipersensíveis sensibilização levaria a um estado patológico de desejar a droga, que poderia ser dissociado do prazer sensibilização tornaria os dependentes mais susceptíveis a recaídas mesmo após períodos longos de descontinuação

15 Sensibilização psicomotora Anfetamina Segal & Mandell, 1974 Cocaína Post & Contel, 1983 Metilfenidato Shuster et al., 1982 Fencanfamina Aizenstein et al., 1990 Feniletilamina Borison et al., 1977 Morfina Babbini et al., 1975 Fenciclidina Greenberg & Segal, 1986 MDMA Spanos & Yamamoto, 1989 Etanol Masur & Boerngen, 1980 Nicotina Kita et al., 1992 Cafeína? Meliska et al., 1990

16 BASES BIOLÓGICAS Modelos de dependência

17 Modelos de reforço Reforço Positivo o consumo da droga é mantido porque ela atua como um reforçador positivo estudo em modelos de condicionamento e autoadministração Reforço Negativo a remoção aumenta a probabilidade do comportamento anterior o consumo mantém-se para aliviar estados desagradáveis (abstinência)

18 Paradigma de auto-administração seringa de infusão Intravenosa Equipamento de programação Catéter barra

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21 Preferência condicionada por lugar

22 Paradigmas de auto-administração drogas que mantém a auto-administração e induzem preferência condicionada por lugar: anfetaminas, barbitúticos, cocaína, codeína, etanol, fentanil, heroína, metadona, metanfetamina, metilfenidato, morfina, nicotina, PCP e THC (Tanda et al., 2000) e MDMA (3,4-metileno-dioxi-metanfetamina Ecstasy)

23 os efeitos reforçadores das drogas são devidos a sua ação sobre sistemas neurotransmissores endógenos envolvidos no controle do comportamento induzido por reforçadores naturais

24 Dopamina e reforçadores naturais Envolvida nos efeitos de vários reforçadores: auto-estimulação intracraniana alimentação água sexo reforçadores condicionados Efeitos reforçadores são bloqueados por: antagonistas de receptores DA lesão de vias DA

25 AÇÃO REFORÇADORA POSITIVA: ATIVAÇÃO DO SISTEMA DA MESOLÍMBICO

26 Via mesolimbica

27 cannabis GABA amphetamine opioid alcohol DA ACh cocaine nicotine PCP alcohol 5HT hallucinogen Glu Ação reforçadora positiva: Ativação do sistema dopaminérgico mesolímbico

28 Modulação dopaminérgica do sistema límbico

29 Drogas que aumentam DA anfetamina cocaína opiáceos (morfina, heroína) MDMA etanol PCP nicotina THC

30 Via dopaminérgica mesolímbica Sistema de recompensa GLU ACh GLU DA D 2 - GABA - opióide NÚCLEO ACCUMBENS ÁREA VENTRAL DO TEGMENTO

31 Efeito de drogas Wise, 1998; Carlsson et al., 1999 GLU ACh GLU + nicotina + + cocaína anfetamina DA D 2 - GABA - opióide morfina heroína NÚCLEO ACCUMBENS ÁREA VENTRAL DO TEGMENTO

32 Modelos de reforço Reforço Negativo o consumo mantém-se para aliviar estados desagradáveis comportamento de dependência é mantido pelo desejo de evitar a síndrome de abstinência há uma grande tendência de recaída mesmo após longos períodos de abstinência

33 EFEITOS DE EXPOSIÇÃO ÀS DROGAS retirada abrupta: Síndrome de Abstinência conjunto de sintomas que ocorrem quando da retirada absoluta ou relativa de uma substância psicoativa consumida de modo prolongado Mecanismo: atividade sistemas: glutamatérgicos e noradrenérgicos atividade sistemas: dopaminérgicos, serotonérgicos horas/dias

34 EFEITOS DE EXPOSIÇÃO ÀS DROGAS Efeito Crônico: neuroadaptação: tolerância/ sensibilização dependência Mecanismo: AMPc, CREB, FosB dias/anos

35 Morfina K + Membrana celular Adenilil ciclase (I - VIII) AMPc PKA Receptor Opióide G i /o TH Na + excitabilidade elétrica alterada Síntese de catecolamina alterada P Fos núcleo Regulação dos fatores de transcrição expressão gênica alterada Regulação de processos celulares crônico agudo Nestler e Aghajanian, 1997; Science

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37 Resumo Mec ação das drogas Cocaína Bloqueia sítios recaptação DA Bloqueia recaptação de DA; aumenta liberação DA Anfetamina Dopamina THC Receptores CB1: aumenta liberação DA Bloqueia GABA Morfina

38 MECANISMO DE AÇÃO morfina: receptores opióides 9 THC: receptores canabinóides CB 1 cocaína: inibe a recaptação de catecolaminas - DA/5HT Anfetaminas: aumenta a liberação de DA álcool: potencializa GABA/bloqueia receptores glutamato - NMDA nicotina: receptores nicotínicos colinérgicos alucinógenos: 5-HT/outros PCP: bloqueia receptores glutamato NMDA

39 Mecanismo de ação Anfetamina Cocaína NT anfetamina NT cocaína

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41 Derivados anfetamínicos

42 Outros compostos anfetamínicos dietilpropiona femproporex clorfentermina fentermina Metilfenidato

43 Anfetamínicos Usos clínicos: narcolepsia Deficit de atenção (hipercinesia) : metilfenidato, pemolina (aumenta a duração da atenção, reduz a hiperatividade) anorexígenos: dietilpropiona

44 Cocaína e anfetamina Tolerância/ Sensibilização síndrome de abstinência disforia Depressão* sonolência fadiga Bradicardia* Aumento da sensibilidade dolorosa* desejo intenso pela droga diarréia hiperventilação

45 Cocaína + Etanol Concurrent cocaine-ethanol ingestion in humans: pharmacology, physiology, behavior, and the role of cocaethylene. Psychopharmacology 111(1):39-46, 1993 McCance-Katz EF, Price LH, McDougle CJ, Kosten TR, Black JE, Jatlow PI. Simultaneous abuse of cocaine and ethanol is a common occurrence. Cocaethylene, the ethyl ester of benzoylecgonine, has been detected in the urine of patients reporting concurrent use of cocaine and ethanol, and high levels have been found in the blood of victims of fatal drug overdose. Cocaethylene was found in the plasma only after administration of both cocaine and ethanol, and appeared to be eliminated more slowly than cocaine. Euphorigenic effects were both enhanced and prolonged, and heart rate was significantly increased, following cocaine/ethanol administration as compared to administration of cocaine or ethanol alone.

46 Cocaína - vias de administração

47 Ecstasy MDMA 3,4 METILENO-DIOXI-METANFETAMINA DROGA PSICOATIVA SINTÉTICA: METANFETAMINA E MESCALINA AUMENTA A LIBERAÇÃO E INIBE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E OUTROS NT (DA, em menor extensão) EFEITOS: problemas de memória, déficits cognitivos, alteração de apetite, diminuição de desejo sexual.

48 Ecstasy EFEITOS NEUROTÓXICOS: danos neurônios serotonérgicos: doses repetidas causam perda extensiva de terminais de axônios Depleção de 5-HT, densidade de transportadores de 5- HT, 5-HIAA cerebroespinal e outras consequências associadas com depleção de 5-HT = degeneração de axônios. Efeitos do MDMA em neurônios serotonérgicos de cérebro de macacos

49 Ecstasy EFEITOS HIPERTÉRMICOS Dose-dependente, chegando até a 43 o C Falência do sistema CV, renal e hepático fatal Ação vasoconstritora cutânea do MDMA dificulta a perda de calor, agravando o quadro clínico EFEITOS PSICOLÓGICOS: confusão, depressão, problemas de sono, ansiedade

50 ETANOL

51 TRATAMENTOS DA DEPENDÊNCIA

52 TRATAMENTO diminuir o desejo de uso impedir os efeitos reforçadores não ter efeitos adversos prevenir abstinência normalizar funções alteradas pelo uso agir em um sítio específico

53 Tratamento (abstinência /reincidência) abordagens biológicas tratamento da abstinência, dependência e complicações (desipramina, amantadina, fluoxetina, naltrexona, acamprosato) abordagens psicológicas tratamento da dependência e complicações abordagens sociais tratamento da dependência e complicações nem toda abstinência necessita tratamento estas abordagens são complementares

54 Outros tipos de tratamento Terapias Psicológicas terapia cognitivo-comportamental terapia familiar terapia de grupo treinamento de auto-controle treinamento de habilidades prevenção de recaídas grupos de auto-ajuda

55 Tratamento da dependência TERAPIA PSICOSSOCIAL AJUDAM O PACIENTE A ADERIR AO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO E EVITAR RECAÍDAS. OBJETIVO: REDUZIR EFEITOS DO CONDICIONAMENTO DE ESTÍMULOS E SITUAÇÕES ASSOCIADOS AO USO DA DROGA LUGARES, PESSOAS OBJETOS LIGADOS A EXPERIÊNCIA DOS EFEITOS DA DROGA - EXTINÇÃO DO CONDICIONAMENTO OUTRAS TÉCNICAS PSICOTERAPIA MOTIVACIONAL ÚTIL PARA MANTER ADESÃO AOS OUTROS TRTAMENTOS - PSICOTERAPIA INTERPESSOAL E COGNITIVA - APOIO SOCIAL (FAMILIARES, AMIGOS) FAVORECE O TRATAMENTO

56 TRATAMENTO Terapia de Substituição/Manutenção: uso de metadona (Dolofina), LAAM (L- acetoxi-metadol) ou buprenorfina para opiáceos Terapia com Antagonista principalmente com o uso de naltrexona - meia-vida longa (~10 h), boa absorção oral

57 TRATAMENTO dissulfiram (protótipo para álcool) - terapia de aversão: rubor, taquicardia, hiperventilação, pânico, angústia, náusea e vômito GVG (Gama-vinil-GABA): ttto. de dependência à cocaína DIMINUIÇÃO DO DESEJO (anti-craving) acamprosato é o protótipo para álcool