TRANSPORTADORES DE GLICOSE: TECIDOS DEPENDENTES E INDEPENDENTES DE INSULINA*

Transcrição

1 TRANSPORTADORES DE GLICOSE: TECIDOS DEPENDENTES E INDEPENDENTES DE INSULINA* Transporte de glicose O transporte de glicose é fundamental para o metabolismo energético celular. A rota glicolítica é empregada por todos os tecidos para degradação de glicose e fornecimento de energia (na forma de ATP) e intermediários para outras rotas metabólicas. A glicose não pode difundir-se através dos poros da membrana, visto que seu peso molecular é de 180, e o máximo das partículas permeáveis é cerca de 100. Existem dois mecanismos de transporte de glicose através da membrana celular: transporte facilitado, mediado por transportadores de membrana específicos (GLUT) e o co-transporte com o íon Sódio (SGLT). Os transportadores de glicose mostram homologia significativa em sua seqüência primária, mas apresentam um padrão de expressão com especificidade tecidual.o peso molecular das moléculas carreadoras é de aproximadamente , podem transportar outros monossacarídeos, com estruturas semelhantes a da glicose, incluindo, especialmente a galactose. Co-transporte de glicose juntamente com íons sódio SGLT A glicose é transportada para dentro da maioria das células contra um grande gradiente de concentração. O mecanismo de co-transporte esta presente na parte apical da célula intestinal e túbulo proximal renal. Tem a função de captar a glicose da dieta para levar à corrente sangüínea e prevenir da perda urinária da glicose. Este transporte é independente da influência da insulina, processo que é mediado por um transportador, no qual o movimento da glicose é acoplado ao gradiente de concentração do sódio, que é transportado para o interior da célula ao mesmo tempo. A proteína carreadora responsável pelo transporte tem dois locais de fixação em seu lado externo, um para o sódio e outro para glicose. Além disso, a concentração dos íons sódio é muito alta no exterior e muito baixa no interior, o que proporciona a energia para o transporte (proveniente do gradiente de concentração do sódio). O gradiente de concentração do íon sódio é mantido pela Na/K ATPase. Uma propriedade especial da proteína responsável pelo transporte é a mudança de conformação que permite a movimentação do sódio para o interior, somente após a fixação de uma molécula de glicose, apos a fixação de ambas, a alteração conformacional ocorre * Seminário apresentado pelo aluno Cássio Eccker da Silva na disciplina BIOQUIMICA DO TECIDO ANIMAL, no Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, no primeiro semestre de Professor responsável pela disciplina: Félix H. D. González.

2 automaticamente, e o sódio e a glicose são transportados para o interior da célula ao mesmo tempo. Há dois tipos de transportadores SGLT. A absorção intestinal de glicose é mediada pela SGLT1 onde há o co-transporte de um íon sódio para uma molécula de glicose, esse transportador tem alta afinidade pela glicose, mas baixa capacidade. A reabsorção renal de glicose é feita pela SGLT1 e SGLT2 esta ultima possui baixa afinidade pela molécula de glicose, porem e alta capacidade, realizando o co-transporte de dois íons sódio para cada molécula de glicose. Defeitos em SGLT1 ocorrem pro expressão de um gen autossômico recessivo, causando diarréia, desidratação, glicosúria pediátrica. O tratamento é feito com a substituição de glicose por fructose e galactose na dieta, sendo os sinais clínicos minimizados. Os pacientes acometidos têm perda de peso e atraso no seu desenvolvimento na fase inicial da vida. Problemas no correto funcionamento do SGLT2 gera glicosúria, não apresentando hiperglicemia, sua origem genética não foi elucidada. Difusão facilitada Em todas as células a glicose é transportada através de transportadores, de uma área de maior concentração para uma de menor, por difusão facilitada (exceção feita a célula intestinal e túbulo renal) que é possível devida as propriedades especiais de ligação da proteína transportadora de glicose (GLUT) da membrana. A velocidade de transporte da glicose, bem como de alguns outros monossacarídeos, é acentuadamente aumentada pela insulina. Quando o pâncreas secreta grande quantidade de insulina a velocidade de transporte é aumentada em 10 a 20 vezes,em relação à velocidade observada na ausência da secreção de insulina A quantidade de glicose passível de se difundir para o interior da maioria das células, na ausência de insulina, a exceção dos hepatócitos e neurônios, é insuficiente para o metabolismo energético. Logo, nestas células o transporte de glicose não é dependente da insulina. Transportadores de glicose GLUT A expressão dos transportadores de glicose nos tecidos está ligada aos diferentes metabolismos destes, conforme a demanda e utilização a quantidade de transportadores pode variar. Cada grupo de transportadores possui propriedades cinéticas únicas, caracterizando suas funções e sua distribuição por diferentes tecidos. A maioria das células expressa um número diferente de GLUT s em proporções distintas. Com os recentes e constantes avanços na biologia molecular, são descobertas, ou desvendadas novas moléculas. Atualmente é proposta a presença de doze tipos de transportadores de glicose, ate pouco tempo essa família era composta apenas de cinco tipos. 2

3 Transportadores de glicose GLUT1 Os transportadores de glicose tipo 1 estão amplamente difundidos por todo o corpo, sendo responsáveis pelo nível basal de glicose celular. Largamente difusos nos tecidos fetais, tendo diminuída sua expressão nos tecidos adultos. Possuem alta capacidade de transporte e alta afinidade pela molécula de glicose, mantendo rapidamente o nível de glicose dentro da célula. Não tem atividade alterada pela presença da insulina. Transportadores de glicose GLUT1-3 Os transportadores GLUT1 e 3 são considerados responsáveis pelo transporte de glicose ao cérebro. Como o transporte mínimo de glicose deve ser mantido a este órgão, seus transportadores de glicose são independentes de insulina. O GLUT1 é expresso nas células endoteliais, sendo responsável pelo transporte de glicose através da barreira hemato-encefálica. Já o transportador GLUT3 proporciona o transporte da glicose do astrócito ao neurônio.expressão de GLUT1 relaciona-se com o crescimento do cérebro, sendo este transportador mais abundante na infância e fase de desenvolvimento, já o GLUT3 esta associado à maturação funcional, quanto mais maduro e evoluído maior a expressão deste transportador. Em situações freqüentes de hipoglicemia há um aumento na expressão de GLUT1 para maior captação de glicose. A hipóxia e/ou isquemia com morte celular e conseqüente baixa de GLUT3 gera um incremento na expressão de GLUT1 nas proximidades á área afetada. Na doença de Alzheimer ocorre uma redução nos transportadores tipo 1 e 3, principalmente nos lobos parietais e temporais. Transportadores de glicose GLUT2 O transportador de glicose tipo 2 possui a maior cinética entre os GLUT, esta presente nos hepatócitos, células β pancreáticas, mucosa intestinal e rins. A alta afinidade do transportador coma glicose promove que o transporte ás essas células seja proporcional à glicemia.este transportador, pó suas funções não tem sua atividade modulada pela insulina. Na célula intestinal após a absorção e reabsorção de glicose no rim é via GLUT2 que a molécula de glicose entra na circulação. Toda variação de glicemia é detectadas pelas células β, iniciando automaticamente o controle da secreção de insulina e captação ou liberação de glicose hepática. Alterações na expressão de GLUT2 esta associada a um defeito de estimulação da insulina em diabéticos, o que não permite a baixa na glicemia. Há variações na expressão em células β pancreáticas desses transportadores, o que explicaria em parte a baixa ou nenhuma liberação de insulina nos diabéticos com a doença tipo I. Expressão de GLUT2 é estimulada pela hiperglicemia, dietas 3

4 ricas em carboidratos e suprimida pela hiperinsulinemia. Defeitos no GLUT2 resulta na Síndrome Fanconi-Bickel doença caracterizada por: raquitismo, acúmulo glicogênio hepático, glicosúria, perda de aminoácidos e acidose renal, síndrome descrita em humanos. Transportadores de glicose GLUT4 Os GLUT4 são os transportadores insulina-dependente, mais abundante nas membranas celulares do músculo esquelético, cardíaco e tecido adiposo. No fígado: a insulina inibe glicogenólise e gliconeogênese e estimula síntese de glicogênio, na musculatura esquelética estimula a: captação de glicose e síntese de glicogênio, no tecido adiposo estimula a captação de glicose e redução da liberação de ácidos graxos e síntese de triglicerídeos. Também estimula a entrada de aminoácidos nas células para promover a síntese protéica. O transportador possui a menor cinética da família dos GLUT, mas grande afinidade. Sem estimulação a densidade do GLUT4 na membrana é extremamente baixa, estando presente em vesículas citoplasmáticas, a quantidade de vesículas é variável pela atividade do tecido. Após a estimulação pela insulina, esses transportadores são translocados para a membrana e o transporte de glicose é aumentado. A contração muscular aumenta a taxa de transcrição e translocação do GLUT4 este processo é mediado pelo AMP, formado em grande quantidade durante o esforço da musculatura. Como são vários fatores envolvidos, não unicamente a presença ou não do receptor ou transportador, não há uma correlação simples entre resistência a insulina e os GLUT4, qualquer defeito na rota de translocação das vesículas determina a resistência ao estimulo da insulina, tornando assim o individuo um diabético tipo II. O mecanismo de fusão vesicular esta envolvido na resistência a insulina. Exercício extenuante provoca lesão celular, o que leva a inflamação tecidual, e resistência a insulina, esse processo é mediado pelo fator de necrose tumoral (TNF-α) e demais substancias do processo inflamatório, que diminuem a densidade dos GLUT na membrana e torna o músculo mais resistente à captação de glicose. Em animais diabéticos o nível de GLUT4, tanto nos adipócitos e células musculares cardíacas e esqueléticas, esta diminuído. Essa citação reflete a decisão de iniciar um programa de exercícios leves em indivíduos diabéticos, sem contanto promover uma agressão aos tecidos musculares. Dietas ricas em gordura diminuem os níveis de GLUT4 nos adipócitos e músculos. Sendo assim a dieta um fator determinante para o tratamento de pacientes diabéticos. Não há relatos de identificação de defeitos em GLUT4, ratos knock-out GLUT4, onde esse gen foi suprimido, os animais são menores, apresentando cardiomegalia, e não possuem tecido adiposo. Porem não desenvolvem diabetes, mas evidenciam resistência a insulina, que a longo prazo leva a uma diabetes tipo II. Experimentos feitos com ratos overexpressing GLUT4 que apresentaram baixo nível de glicose sanguínea, e marcado aumento na sensibilidade á insulina 4

5 com grande mobilização ácidos graxos ao tecido adiposo. Isso demonstra uma potencial terapia ao diabetes, que deve ser objetivo de maiores estudos, pois mais de 80% dos pacientes com diabetes tipo II são obesos, sendo resistentes á insulina. Outros transportadores de glicose GLUT Com os avanços na biologia molecular, atualmente são propostos outros componentes da família dos transportadores de glicose, como serão brevemente descritas a seguir. O transportador GLUT5 já havia sido descrito há algum tempo, sendo uma proteína transportadora de frutose, com pequena ou nenhuma afinidade pela glicose. Dois genes codificantes, denominados por alguns autores como pseudogenes não funcionais são responsáveis pela expressão dos GLUT6, possivelmente encontrados nos leucócitos. Sugerido como transportador no reticulo endotelial dos hepatócitos o GLUT7 não é caracterizado e reconhecido por parte da literatura. As mais novas proteínas descritas são os GLUT9 presentes no fígado e rins, o GLUT11 presente no coração e músculo esquelético, GLUT8 expresso nos blastocistos, e o GLUT10 no fígado e pâncreas. Todas estas moléculas foram descritas, porem suas reais funções, se é que serão relevantes devem ser esclarecidas com maiores pesquisas. GLUT e neoplasias Alguns tipos de neoplasias apresentam em suas membranas transportadores de glicose não expressos no tecido saudável, estando ligada a expressão de alguns tipos de transportadores ao grau de malignidade das tumorações. Células malignas possuem maior expressão de GLUT1 e 3., quanto maior a expressão dessas estruturas, mais sombrio o prognóstico.a expressão de GLUT1 esta relacionada ao potencial maligno de neoplasias mamárias, tumores hepáticos, pancreático, esofagiano, cerebral, renal, ovariano e cutâneo.já a presença elevada de GLUT3 em neoplasias gástricas, ovariana e pulmonar, revela um prognostico desfavorável e alto nível de atividade, mas estes transportador não é comum nesses órgãos quando estes são sadios. Os transportadores GLUT5 presente tumores mamários, também não é encontrado neste tecido normal. Recentemente descoberto o GLUT12 esta expresso em células prostáticas e mamárias neoplásicas, e em adultos na musculatura cardíaca, esquelética e tecido adiposo normal. Tumores de ovário, com maior produção de estradiol, podem estimular a expressão de GLUT no tecido neoplásico e piorar o prognóstico. A hipóxia tecidual estimula a expressão dos GLUT nos tumores, o que aumenta o aporte de glicose e debilita mais o quadro geral do paciente. 5

6 Referências bibliográficas BROWN, G.K. Glucose transporter: Structure, function and consequences of deficiency.j. Inherit. Metab. Dis. 23, p , FOSTER, L.J., KLIP,A. Mechanism and regulation of GLUT4 vesicle fusion in muscle and fat cells. Am.J. Physiol Cell Physiol, 279, p , KAKUDA, D. K., MacLEOD, C. Na independent transport (uniport) of aminoacids and glucose in mammalian cells. J. Exp. Biol. 196, p , KIRWAN, J.P., AGUILA, L.F. Insulin signaling, exercise and cellular integrity. Biochemical Society Transactions, vol 31 part 6, MACHEDA, M.L., ROGERS, S.BEST, J.D. Molecular and cellular regulation of glucose transporter (GLUT) proteins in cancer. Journal of cellula physiology, 202, p , MARREIRO, D.N., et al. Exercise effects on muscle insulin signaling and action: Invited review: regulation of skeletal muscle GLUT4 expression by exercise. Journal of Applied Physiology, 93 p , MEDINA, R.A., OWEN,G. Glucose e transporters: expression, regulation and cancer. Biol.Res. vol 35 n 1 Santiago, WATSON, R.T., PESSIN,J.E. Intracellular organization of insulin signaling and GLUT4 translocation. The endocrine Society. Dowloaded from rphr endojournals.org. April 15,