Transplante de Célula Tronco Hematopoiética em Pediatria. Profª Liane E Daudt Serviço de Hematologia Clínica e TMO HCPA Dep. Pediatria FAMED/UFRGS

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1 Transplante de Célula Tronco Hematopoiética em Pediatria Profª Liane E Daudt Serviço de Hematologia Clínica e TMO HCPA Dep. Pediatria FAMED/UFRGS

2 TCTH O exemplo de Sucesso no Uso da Célula Tronco Hematopoiética

3 Transplante de Célula Tronco Hematopoiética - TCTH Thomas ED, Lochte HL Jr, Lu WC, Ferrebee JW. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N Engl J Med 1957; 257: Dausset J, Brecy H. Identical nature of the leucocyte antigens detectable in monozygotic twins by means of immuno iso-leucoagglutinins. Nature 1957; 180:1430. Gatti RA, Meuwissen HJ, Allen HD, Hong R, Good RA. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. Lancet 1968; 2: Bach FH, Albertini RJ, Joo P, Anderson JL, Bortin MM. Bonemarrow transplantation in a patient with the Wiskott-Aldrich syndrome. Lancet 1968; 2: Thomas ED, Buckner CD, Banaji M, Clift RA, Fefer A, Flournoy N, et al. One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation, and allogeneic marrow transplantation. Blood 1977; 49:

4 The Nobel Prize, 1990 E. Donnall Thomas Primeiro TCTH com sucesso para o tratamento de Leucemia Aguda Thomas ED, Lochte HL, Lu WC, Ferrebee JW. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N. Engl. J. Med. 1957; 257: 491.

5 Transplant Activity in the U.S ,000 12,000 Autologous Related Donor Unrelated Donor 10,000 Transplants 8,000 6,000 4,000 2,000 0 '80 '81 '82'83 '84 '85 '86 '87 '88 '89'90 '91 '92 '93 '94 '95'96 '97 '98 '99 '00'01 '02 '03'04''05 '06 '07'08 '09 '10

6 Global Distribution of Hematopoietic Stem Cell Transplantations (HSCTs) in 2006 Gratwohl, A. et al. JAMA 2010;303:

7 TCTH Quem é a Célula Tronco Hematopoiética? Pluripotente Divisão Proliferação Diferenciação Auto-Renovação

8 Blood Stem Cells Bone graft Marrow Eosinophil Erythrocytes Basophil Bone Megakaryocyte Monocyte Hematopoietic stem cell Multipotential stem cell Myeloid progenitor Neutrophil cell Platelets Lymphoid progenitor cell Dendritic cell T lymphocyte B lymphocyte Natural killer cell

9 Célula Tronco Hematopoiética Onde Encontrar? Medula Óssea Cordão Umbilical Sangue Periférico

10 TCTH Qual a Finalidade do TCTH? Prover a Substituição da Célula Tronco Hematopoiética doente Destruir a Neoplasia Altas doses de Quimioterapia e Radioterapia Imunoterapia

11 TCTH Quais são os Tipos de TCTH? Quanto a Fonte de Células? Quanto ao Doador? Quanto a Compatibilidade? Quanto ao Condicionamento?

12 Allogeneic Stem Cell Sources by Recipient Age Bone Marrow (BM) Peripheral Blood (PB) Cord Blood (CB) Transplants, % Age 20 yrs Age > 20 yrs

13 Tipos de TCTH Alogênico Irmão/Doador não-familiar Autólogo Auto-Doação Singênico Gêmeos Idênticos

14 TCTH O Procedimento Coleta Infusão E tudo mais...

15 Coleta da Medula Óssea

16 TCTH - Infusão Periférica Célula Progenitora entra no Espaço da Medula Óssea para a Divisão e Diferenciação Medula entra no osso Cél. Progenitora cresce e se divide Para formar Eritrócitos Leucócitos Plaquetas

17 TCTH - Infusão

18 TCTH Autólogo Receptor coleta da medula óssea ou célula tronco periférica quimioterapia e/ou radioterapia transplante processamento e congelamento período de pancitopenia severa

19 TCTH Alogênico Receptor Doador quimioterapia e/ou radioterapia coleta da medula óssea, célula tronco periférica ou cordão transplante período de pancitopenia severa

20 TCTH Quem se Beneficia do TCTH? Indicações Legislação Brasileira

21 TCTH Indicações (PT2600/2009) Autólogos (< 75 anos) Leucemia Mielóide Aguda (1RC ou 2RC); Linfoma não-hodgkin agressivo quimiossensível, como terapia de salvamento após a primeira recidiva; Doença de Hodgkin quimiossensível como terapia de salvamento, excluídos os doentes que não se beneficiaram de um esquema quimioterápico atual; Mieloma Múltiplo; Tumor de célula germinativa recidivado, quimiossensível, excluídos os doentes que não se beneficiaram de um esquema quimioterápico atual; e Neuroblastoma em estádio IV e/ou alto risco (estadio II, III e IVS com nmyc amplificado e idade igual ou maior do que 6 meses, desde que bom respondedor à quimioterapia (remissão completa ou resposta parcial), em primeira terapia.

22 TCTH Indicações (PT2600/2009) Alogênico Aparentado (< 65 anos; RIC < 70 anos) Leucemia Mielóide Aguda em 1RC, exceto leucemia promielocítica (M3), t(8;21) ou inv.16; falha na primeira indução; em segunda ou terceira remissão; Leucemia Linfocítica Aguda 2RC; LLA Ph+ 1/2RC LMC em fase crônica ou acelerada (de transformação); Anemia Aplástica grave adquirida ou constitucional; Síndrome Mielodisplásica de risco intermediário ou alto, incluindo-se a leucemia mielomonocítica crônica nas formas adulto e juvenil - LMC juvenil; Imunodeficiência celular primária; Talassemia major, em caso de pacientes com menos de 15 anos de idade, com hepatomegalia até 2 (dois) centímetros do rebordo costal, sem fibrose hepática e tratados adequadamente com quelante deferro; e Mielofibrose primária em fase evolutiva.

23 TCTH Indicações (PT2600/2009) Alogênico Não-Aparentado (< 60 anos) Leucemia Mielóide Aguda em 1RC, exceto leucemia promielocítica (M3), t(8;21) ou inv.16; falha na primeira indução; em segunda ou terceira remissão; Leucemia Linfocítica Aguda 2RC; LLA Ph+ 1/2RC; LLA Ph+ 1/2RC LMC em fase crônica ou acelerada (de transformação); Anemia Aplástica grave adquirida ou constitucional; Síndrome Mielodisplásica de risco intermediário ou alto, incluindo-se a leucemia mielomonocítica crônica nas formas adulto e juvenil - LMC juvenil; Imunodeficiência celular primária; Osteopetrose; e Mielofibrose primária em fase evolutiva

24 TCTH Outras Indicações em Pediatria Autólogo Tumor de SNC Sarcoma de Ewing Outros Tu Sólidos Doenças AutoImunes Artrite Reumatóide Infantil Diabete Mellitus Alogênico Síndromes Hemofagocíticas Anemia Falciforme Erros Inatos do Metabolismo Mucopolissacaridoses Adrenoleucodistrofia Ligada ao X Doença de Krabbe

25 TCTH Lista (PT2600/2009) Critérios de Indicação Tabela de Pontuação Urgência Curabilidade Tempo na Lista Idade

26 TCTH E o tudo mais...

27 Receptor TCTH Autólogo coleta da medula óssea ou célula tronco periférica quimioterapia e/ou radioterapia transplante processamento e congelamento período de pancitopenia severa Reconstituição Imune Infecções Isolamento Infecções Mucosite Nutrição Transfusões Outras VOD, Cistite Hemorrágica, Alopecia

28 TCTH Alogênico Receptor Doador quimioterapia e/ou radioterapia coleta da medula óssea, célula tronco periférica ou cordão transplante período de pancitopenia severa DECH Aguda Crônica Reconstituição Imune Infecções Isolamento Infecções Mucosite Nutrição Transfusões Outras VOD, Cistite Hemorrágica, Alopecia

29 Quimera Chimera di Arezzo, 460 ac Museu Arqueológico Nacional de Florença, Itália

30 EC,, 4 anos Síndrome Mielodisplásica com del 7q Politransfundida HLA A: 05,28 B: 13,35 DRB1* 0111; irmão: HLA A: 07,12 B: 27,35 DR 01;11 Busca REREME Masculino, 27 anos: HLA A: 05,28 B: 13,35 DRB1* 0111; 0713

31 EC,, 4 anos

32 TCTH Alogênico Pressuposto Básico: Doador HLA com compatibilidade adequada e sem doença Por que o HLA é tão importante?

33 TCTHAlo - Compatibilidade HLA - Complexo de Antígenos Leucocitários Humanos Proteínas na superfície das células Auxiliam na defesa do organismo Reconhecem e combatem antígenos estranhos Rejeição

34 Antígenos de Reconhecimento Self Body cell Blood cell (leukocyte) = Major histocompatibility complex (MHC) proteins ( self markers) Human leukocyte antigens (HLAs) ( self markers)

35 HLA Classe II Classe I Cromossoma 6 D B C A Dw DR DQ DP > 8000 alelos conhecidos 1/4 irmãos 1/1000 familiares 1/ a não familiares

36 HLA Classe I: A, B, C Apresentação de antígenos endógenos aos LT CD8+ Resposta Imune Citotóxica Resposta NK: Cw = KIR Classe II: DR, DQ, DP Apresentação de antígenos exógenos aos LT CD4+

37 HLA Por que é difícil achar um doador compatível?

38 HLA

39 HLA - Herança

40 Polimorfosmo do HLA

41 Quimera Mas e a Quimera?

42 Doença Enxerto vs Hospedeiro Reação Enxerto vs Tumor DECH RECTu

43 Reação Enxerto vs Leucemia Weinden et al., 1981

44 Reação Enxerto vs Leucemia Is there a graft-versus-leukaemia effect in the absence of graft-versus-host disease in patients undergoing bone marrow transplantation for acute leukaemia? O. Ringde, M. Labopin, N. C. Gorin, N. Schmitz, U. W. Schaefer, H. G. Prentice, L. Bergmann, J. P. Jouet, F. Mandelli, D. Blaise, L. Fouillard and F. Frassoni for the Acute Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation British Journal of Haematology, 2000, 111:

45 TCTH

46 LINHA DO TEMPO DO TCTH Complications: Acute and/or chronic GvHD Viral infections CMV, VZV, PCP, IP Bacterial infections HSV mucositis VOD Secondary tumors, cataracts, endocrine changes, QoL Blood & Marrow Changes: PBSC/BM harvests in ABMT Collect & freeze gcsf eg: DHAP and GF and PBSC BM/SC re-infusion Marrow function Immune function BMT Process: Supportive Therapy: TIME LINE - 12 Disease State: Primary diagnosis and treatment Donor search or obtain autologous stem cells - 4 Relapse and salvage therapy - 2 Chemo XRT High-dose myeloablativ e therapy Growth factors Antiemetics Nutrition Antibiotics months Marrow failure Red cell transfusions Platelet transfusions Disease remission Disease recurrence Continuous complete remission (cure)

47 Riscos do TCTH

48 Reduction in 1-Year Treatment-Related Mortality Over Time

49 TCTHAlo - Complicações Agudas < 100 dias pós-tmo Mucosite Alopecia Náuseas e Vômitos Doença Veno-Oclusiva Hepática Pneumonia Intersticial Idiopática Infecções Doença Enxerto verso Hospedeiro Aguda (Pele, Fígado - Icterícia, Intestino - Diarréia) Tardias > 100 dias pós-tmo DEvH Crônica (Pele, Fígado, Intestino, Pulmão) Infecções Alterações hormonais, neoplasias, infertilidade, baixo crescimento...

50 Doença Enxerto x Hospedeiro Fatores de Risco HLA compatibilidade/disparidade Relacionado x não-relacionado Antígenos menores Diferenças entre sexo Idade Doadora mulher multípara DECH aguda crônica Condicionamento

51 Doença Enxerto x Hospedeiro Aguda (< 100 dias) Pele Fígado Intestino Crônica (> 100 dias) Pele Fígado Intestino Pulmão Outros Profilaxia Metotrexato Ciclosporina Depleção T Tratamento Corticóide Micofenolato Monofenil Talidomida Ac. Monoclonal PUVA, FQE

52 Doença do Enxerto x Hospedeiro (DECH)

53 Padrão de ocorrência de infecções após o TCTH

54 Adjusted probability of leukemia-free and overall survival after bone marrow and cord-blood transplantation The adjusted probability of 3-year survival without a recurrence of leukemia was 19% for recipients of mismatched marrow, 23% for recipients of cord blood, and 33% for recipients of HLA-matched marrow. Probabilities were adjusted for age, disease status at transplantation, and positivity for cytomegalovirus in the donor, recipient, or both.

55 Coleta e Preservação da USCB

56 Célula Tronco Hematopoiética Medula Óssea/SP Celularidade Disponibilidade para uso posterior Efeito Enxerto Contra Leucemia Reconstituição Imune Custo R$2.500,00 Compatibilidade 6x6 Doença Enxerto Contra Hospedeiro Sangue de Cordão Umbilical Celularidade Disponibilidade para uso posterior Efeito Enxerto Contra Leucemia Reconstituição Imune Custo R$60.000,00 Compatibilidade 4x6 DECH

57 Bancos Públicos x Privados USCB autólogo Existe vantagem comprovada? Criopreservação e Controle de Qualidade Disponibilidade em Registros Custo Legislação Unidades Criopreservadas Transplantes Realizados (%) Privados (0.01%) Públicos (1%)

58 USCUP para uso Autólogo Probabilidade de Necessidade de Uso??? 1:2500 (0.04%) a 1: (0.0005%)??? Doença Latente Quantidade e Viabilidade Reação Enxerto x Tumor

59 Recomendações ASBMT Committee Report Coleta e Preservação de SCUP para Uso Pessoal Biol Blood Marrow Transplant 14, 2008 Os pais gestantes devem ser encorajados a doar o SCUP do seu recém-nascido para bancos públicos quando possível Os pais gestantes devem ser informados que, apesar da disponibilidade de bancos privados, a chance do USCUP beneficiar seu filho é muito pequena (mesmo risco que morte materna durante o parto), e que o conhecimento atual é limitado quanto a viabilidade a longo prazo e probabilidade de sucesso do TCTH autólogo Os pais que decidirem por coleta privada deverão ser orientados para revisar cuidadosamente o contrato e responsabilidades financeiras e questionar os procedimentos de controle de qualidade, numero de células nucleares coletadas por unidade e acreditação do banco privado.

60 Sobrevida do TCTHAlo em Crianças

61 TCTH Alternativa de cura para doenças hematológicas de alto risco imunodeficiências, EIM, hemoglobinopatias a 30% doador entre irmãos 50 a 60% possuem um doador HLA compatível não aparentados 30% não localizam um doador

62 Banco de Medula Óssea REDOME - Registro Nacional de Doadores Voluntários de Medula Óssea Disponibilizar MO/CTH/UCU para pacientes sem doador familiar INCA Banco de Tipagens HLA Miscigenação no Brasil Participação nos Registros Internacionais (NMDP, NYBC, CRIR...) Busca Receptor/Doador REREME (Registro Brasileiro de Receptores de MO)

63 MATCH SEMANAL COM A ENTRADA DE NOVOS DOADORES

64 REDOME Doadores Cadastrados País Doadores USA-NMDP ALEMANHA BRASIL INGLATERRA Ano DOADORES Setembro 2012

65 REDOME 1% da População Brasileira REDOME forneceu 72% dos doadores em % BrasilCord

66 TCTH - Doador Não Aparentado Jul

67 DMR checados em 2010 n = 337 Afastados 11 (3,3%) Não encontrados 54 (16%) TOTAL 65 (19,3%)

68 REDOME Doação Voluntária Orientações Identificação Endereço/Localização Posterior Consentimento Informado Tipagem HLA Banco de Dados INCA Pesquisa

69 REDOME Informações Cadastro, Consentimento e Coleta Resultados CNCDO REDOME FLUXO 1ª FASE Doador CNCDO Hemocentro Lab. Histocomp. Fatura SES Porto Alegre Hemocentros Regionais (Caxias Passo Fundo Pelotas Santa Rosa, Cruz Alta)

70 REDOME FLUXO 2ª FASE Informa ao Doador o Local da Doação CNCDO Resultados REDOME Hemocentro Coleta 2 a Fase + Sorologias Identifica Potencial Doador Hospital Lab. Histocomp.

71 Portaria Nº diz que caberá ao INCA determinar tecnicamente a necessidade de campanhas de recrutamento de doadores voluntários para o REDOME, sob autorização da CGSNT Grande número de doadores Necessidade de organizar as campanha visando maior comprometimento dos doadores

72 Atenção: Campanhas cuja divulgação seja focada em um paciente específico devem ser evitadas. Caso sejam realizadas, é preciso reforço de informações. As pessoas que comparecerem ao local para se cadastrar devem ser bem informadas de que não estão fazendo doação para aquele paciente específico. Além disso, é necessário confirmar antes se o paciente está cadastrado no REREME para caracterizar que a pessoa realmente precisa dedoador.

73 Você Gostaria de Doar? Como posso me tornar um Doador de Medula Óssea? Você precisa ter entre 18 e 55 anos de idade e estar em bom estado geral de saúde Você irá doar uma pequena quantidade de sangue (10 ml) Seu sangue será tipado para HLA, que é um teste de laboratório para identificar sua genética Seu tipo de HLA será colocado em nosso cadastro Quando aparecer um paciente, sua compatibilidade será verificada Se você for compatível, outros testes sanguíneos serão necessários Se a compatibilidade com o paciente for confirmada, você será consultado para decidir a doação Seu atual estado de saúde será avaliado. A sua doação será feita no centro de coleta mais próximo a sua casa

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75 Obrigado!