TUMORES DA CABEÇA E PESCOÇO: O QUE HÁ DE NOVO NA QUIMIOTERAPIA

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1 22 Dezembro de 2010 ONCOLOGIA TUMORES DA CABEÇA E PESCOÇO: O QUE HÁ DE NOVO NA QUIMIOTERAPIA HEAD AND NECK TUMORS: What s new in chemotherapy Manuela Bernardo. Hospital CUF Infante Santo, Serviço de Hemato-Oncologia, Lisboa Orlando Nunes. Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental Unidade de Oncologia, Lisboa RESUMO As neoplasias da cabeça e pescoço incluem vários tumores originados nas vias aéreas superiores, representando histologias variadas. O mais comum (90%) é o tumor epidermóide, ligado ao tabaco, álcool e ao papilomavírus. Nos estádios precoces, estes tumores são curáveis com cirurgia e/ou radioterapia, mas por vezes com sequelas definitivas. Para os tumores localmente avançados, apesar dos tratamentos multidisciplinares com cirurgia, radioterapia e quimioterapia, a sobrevivência não melhorou significativamente nos últimos anos. Os tumores em recidiva ou metastáticos têm um prognóstico particularmente desfavorável. A quimioterapia foi usada inicialmente como agente radiosensibilizante, mas o seu papel tem vindo a modificar-se com a descoberta de novos fármacos com actividade anti-tumoral intrínseca nestes tumores, como os taxanos. Novos conceitos terapêuticos têm vindo a ser desenvolvidos, como a quimioterapia de indução (neo-adjuvante) antes de radioterapia ou quimioradioterapia, e os tratamentos com múltiplos fármacos. A preservação de órgão é um objectivo primário num número cada vez maior de ensaios com resultados promissores. A inibição do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) tem levado a resultados muito significativos, não só com anticorpos monoclonais mas também com inibidores da tirosinacinase. O cetuximab foi o primeiro destes fármacos a mostrar aumento da sobrevivência global quando associado a quimioterapia na doença recorrente ou metastizada. Outros alvos terapêuticos estão em desenvolvimento, nomeadamente a angiogénese. A investigação futura da terapêutica médica dever-se-á focar na optimização dos regimes e doses, minimizando toxicidades agudas e tardias, no problema emergente da metastização à distância, e na selecção dos doentes mais apropriados para os tratamentos mais agressivos. PALAVRAS-CHAVE: Tumor da cabeça e pescoço, epidermóide, quimioterapia, quimioradioterapia, cirurgia, indução, adjuvante, cisplatina, taxanos, cetuximab, preservação, sobrevivência, progressos. ABSTRACT Head and neck cancers (HNC) include several tumors originating in the upper airways that represent a variety of histologies; the most frequent (90%) is squamous cell carcinoma, which is linked with tobacco and alcohol use, as well as papilloma virus. Early-stage HNC is curable with definitive surgery or radiotherapy, but definitive sequelae are still a problem. For locally advanced HNC, despite the multidisciplinary treatments including surgery, chemotherapy and radiation, the overall survival has not improved for the past 30 years. Metastatic and recurrent tumors have an ominous prognosis. Chemotherapy was used initially as radiosensitising agent but its role has been changing as new drugs have been developed and intrinsic activity in HNC demonstrated, namely with taxanes. New concepts are emerging, such as induction chemotherapy before radiotherapy or chemoradiotherapy, and multiagent treatment. Organ preservation in early tumors is now the primary objective in multiple studies with promising results. Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibition has yielded meaningful results as monoclonal antibodies and small molecules entered and completed clinical evaluation. Cetuximab was the first of this drugs to be shown to increase survival when added to chemotherapy for recurrent or metastatic disease. Other targets are currently being explored, such as angiogenesis. Future investigation on medical therapies will focus on optimizing treatment schedules, minimizing acute and late toxicities, address the problem of distant metastasis, and identifying the most appropriate patient populations for more aggressive treatments. KEY-WORDS: Head and neck cancer, squamous-cell, chemotherapy, chemoradiotherapy, surgery, induction, adjuvant, cisplatin, taxanes, cetuximab, preservation, survival, progress.

2 2 Cadernos Otorrinolaringologia. CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO FIG 1 : : INTRODUÇÃO Os tumores da cabeça e pescoço constituem a 5ª neoplasia mais prevalente no mundo, com incidências entre 3 a 4% das neoplasias nos países ocidentais a cerca de 30% na Índia ou no Brasil; a nível mundial representam aproximadamente 8% de todas as neoplasias 1. Estima-se que anualmente haja cerca de novos casos em todo o mundo, dos quais cerca de metade vêm a falecer 2. Originam-se nas vias respiratórias superiores e são representados por uma grande variedade de tipos histológicos, embora a grande maioria (acima de 90%) sejam tumores epidermóides. O álcool, o tabaco e o vírus papiloma são os principais factores de risco conhecidos 3. Apesar dos progressos na investigação e terapêutica das últimas décadas, o prognóstico global desta doença não se alterou significativamente, em especial no que respeita às taxas de sobrevivência global 4. Para este facto contribuem vários factores: o tabaco e álcool, para além de factores de risco para o desenvolvimento da doença, constituem estilos de vida condicionantes de comorbilidades importantes, com dependência dessas substâncias, doença pulmonar crónica, hepatopatia e doenças neurológicas. A existência de comorbilidades tem um impacto significativo na sobrevivência dos doentes com neoplasia 5 (Fig. 1). Nos doentes com tumores precoces, em quem o tratamento com cirurgia ou radioterapia definitivas é na maioria dos casos curativo, mantém-se o risco de desenvolvimento de segundos tumores primários, (taxa de incidência constante de 2 a 4%/ano) 6. Nos restantes, a falência dos regimes terapêuticos e as toxicidades agudas do tratamento são a principal causa de mortalidade. No diagnóstico, cerca de 90% dos doentes têm doença local ou loco-regional (30 e 60%, respectivamente), enquanto apenas em cerca de 10% dos casos se encontram metástases à distância 7. Na doença localmente avançada, a terapêutica standard tem sido a associação quimioradioterapia ou a cirurgia seguida de radioterapia isolada ou quimioradioterapia (Fig. 2). Apesar dos avanços significativos nas técnicas cirúrgicas e de radioterapia a que assistimos nos últimos anos, apenas 30 a 50% dos doentes estarão vivos aos 3 anos. Não obstante a situação de doença metastizada à distância não ser frequente na altura do diagnóstico, a recidiva é comum nestes doentes. Em cerca de 40 a 60% dos doentes com doença localmente avançada ocorrem recidivas loco-regionais, ou, cada vez com maior frequência, metástases à distância 2. A doença recidivada ou metastática tem um prognóstico ominoso, com sobrevivências entre os 6 e os 8 meses, sendo de apenas cerca de 3 meses nos casos de doença refractária 8. Nestes doentes, a quimioterapia sistémica é o tratamento standard. Os regimes de primeira linha são baseados em sais de platina, isolados ou associados a 5-fluoruracilo ou taxanos, conseguindo neste caso obter respostas de cerca de 30%, com sobrevivência global (OS) entre 6 a 9 meses e sobrevivência livre de progressão (PFS) mediana de 3 a 4 meses 9,10. Nos doentes FIG 2

3 Cadernos Otorrinolaringologia. CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO 3 FIG 3 que progridem após estes regimes, o recurso à melhor terapêutica de suporte tem sido a prática corrente 11. A toxicidade tardia do tratamento, nomeadamente da radioterapia, como a xerostomia, estenose esofágica ou osteoradionecrose, é um aspecto cada vez mais importante. Um novo grupo de doentes tem vindo a ser seleccionado, com tumores da orofaringe causados pelo vírus papiloma (tipo 16) 12. Estes doentes são habitualmente não fumadores, mais jovens e saudáveis, e os tumores, embora frequentemente em estádio avançado, respondem mais favoravelmente ao tratamento agressivo. No geral, os progressos da quimioterapia nos últimos anos ocorreram em dois aspectos: novos conceitos no tratamento, em especial no que respeita à doença localmente avançada, e utilização de novos fármacos e agentes biológicos. É portanto sobre esses aspectos que nos debruçaremos em particular. O tratamento deve continuar a ser multidisciplinar, englobando para além dos cirurgiões ORL, oncologistas médicos e radioterapeutas, outros profissionais, nomeadamente estomatologistas, gastroenterologistas, nutricionistas, psicólogos e terapeutas da fala. : : OS CONCEITOS DOENÇA LOCALMENTE AVANÇADA (ESTÁDIOS III-IV-B) MODALIDADES DE TRATAMENTO A quimioterapia tem sido utilizada nos tumores da cabeça e pescoço desde há cerca de 3 décadas, em diversos regimes e concepções terapêuticas. No geral podemos considerar 3 diferentes modalidades: quimioterapia de indução antes da radiação e/ou cirurgia, quimioradioterapia adjuvante após tratamento cirúrgico, ou quimioradioterapia simultânea. Esta última tem sido até agora a mais frequentemente utilizada, permitindo explorar o sinergismo citotóxico de ambas as modalidades 13 (Fig. 3). Outras vantagens teóricas do uso concomitante de quimio e radioterapia são o melhor controlo sistémico (micrometástases) permitido pela quimioterapia, o facto de poder haver clones celulares resistentes a um dos tratamentos que são sensíveis ao outro, e ainda o facto de se encurtar significativamente a duração do tratamento 14. Há, no entanto, uma desvantagem significativa: o aumento de toxicidade induzido pela terapêutica simultânea compromete frequentemente as doses administradas de uma ou ambas as modalidades, com potencial compromisso da sua eficácia 15. QUIMIORADIOTERAPIA COMO TRATAMENTO DEFINITIVO A quimioterapia associada a radioterapia tem sido usada nos tumores considerados irressecáveis ou em doentes não considerados em condições para cirurgia por razões médicas. A cisplatina foi inicialmente incorporada nestes regimes pelo seu efeito radiosensibilizante e não pela eficácia como agente isolado (Fig. 4). Na maioria dos ensaios, a quimioterapia foi testada com agente único associado a radioterapia (Quadro 1). Embora já em 1976, com o uso de fluoruracilo, se tenha demonstrado benefício na sobrevivência dos doentes, quando comparada com radioterapia isolada 16 é, desde há cerca de 10 anos com o uso da cisplatina, que tem havido maior consistência nos resultados dos ensaios 17,18,19,20. A dose de cisplatina utilizada parece ser um factor importante, já que o primeiro ensaio com cisplatina concomitante do Intergroup 21, utilizando doses semanais de 20 mg/m 2, não mostrou vantagem na associação. No entanto, outros estudos com cisplatina diária em baixa dose 19, ou semanal em doses intermédias 22, têm também sugerido melhoria da sobrevivência. Em estudos não aleatório, têm sido recentemente utilizados outros fármacos como alternativa aos sais de platina, nomeadamente gencitabina, paclitaxel e docetaxel semanais 23,24. Mais recentemente, Bonner demonstrou, num estudo de fase III, que o cetuximab, um anticorpo monoclonal dirigido contra o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFr), administrado semanalmente em associação com a radioterapia 25, confere um aumento quer na sobrevivência livre de doença quer na sobrevivência global. Não há ainda resultados de comparação entre esta associação e a quimioterapia clássica baseada em cisplatina, que é ainda a combinação standard, podendo o cetuximab ser considerado em doentes sem condições para o uso de doses elevadas de cisplatina. O sucesso da combinação quimioradioterapia em monoterapia fez levantar a hipótese de que a poliquimioterapia pudesse melhorar esses resultados. A potencial toxicidade resultante FIG 4

4 4 Cadernos Otorrinolaringologia. CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO QUA 1 QUA 2 tem limitado essa via de tratamento. No entanto, vários regimes, na maioria utilizando cisplatina (P) e fluoruracilo (F) têm sido descritos, com benefício em termos de sobrevivência global e livre de doença. Nalguns foram também utilizados outros fármacos como a carboplatina ou mitomicina (Quadro 2). As meta-análises têm permitido confirmar estes resultados. A maior de todas, efectuada em França pelo grupo de Meta- -Análise de Quimioterapia nos Tumores da Cabeça e Pescoço (MACH-NC) 26 reviu 63 ensaios aleatorizados conduzidos entre 1965 e 1993 incluindo cerca de doentes. A quimioradioterapia concomitante permitiu um benefício absoluto de 8% aos 5 anos na sobrevivência global. Este estudo foi actualizado em com a inclusão de mais 50 ensaios, mantendo-se a mesma vantagem aos 5 anos. O maior benefício verificou-se nos regimes baseados em cisplatina. Também uma revisão de 18 ensaios efectuada por Browman 28 e publicada em 2001 detectou uma redução da mortalidade para a quimioradioterapia concomitante quando comparada com a radioterapia isolada (risco relativo: 0.83). Não existem, até à data, comparações robustas entre o uso de agente único comparado com poliquimioterapia no tratamento concomitante. A preocupação com a toxicidade e o facto dos grupos mais significativos terem utilizado apenas cisplatina, tem tornado este o fármaco de referência. Alguns ensaios mais recentes têm explorado a possibilidade de alterar os regimes de fraccionamento da radioterapia, o que tem permitido algum benefício, embora modesto 29,30. O ensaio da RTOG 0129 tenta responder a esta questão, comparando a técnica de fraccionamento convencional com as novas modalidades de fraccionamento. De realçar são ainda os resultados de ensaios publicados por Brizel, 31 Budach 32 e Dobrowsky 33, em que são utilizadas doses de radioterapia inferiores às convencionais nos doentes submetidos a quimioterapia concomitante, mantendo o benefício em relação aos doentes tratados com radioterapia isolada, reforçando a ideia do sinergismo entre ambas as modalidades. A análise dos ensaios que utilizam quimioradioterapia concomitante tem permitido observar alguma mudança no comportamento destes tumores. Tradicionalmente, a neoplasia da cabeça e pescoço tinha um crescimento local e loco-regional, mesmo na progressão da doença. Actualmente, com os regimes mais agressivos com melhor controlo local da doença, a metastização à distância emerge como causa de falência num número cada vez maior de casos, sendo sugerido nalguns ensaios a necessidade do uso de quimioterapia adicional 34,35. Esse assunto será discutido mais adiante. Tanto as toxicidades agudas (mucosite, dermatite) como as tardias da radioterapia são potenciadas pelo uso de quimioterapia concomitante. A sua duração é também superior, e somam-se a estes efeitos aqueles que são inerentes aos próprios regimes de quimioterapia, quer toxicidade hematológica como não hematológica, nomeadamente náuseas, vómitos, oto e neurotoxicidade. A selecção de doentes para este tipo de tratamento, bem como a excelência dos tratamentos de suporte é assim crucial para minimizar a morbilidade e mesmo as mortes tóxicas nestes regimes. QUIMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE NO PÓS-OPERATÓRIO Nalgumas situações, a cirurgia continua a ser utilizada ab initio na doença localmente avançada. Existe pouca informação sobre a comparação de quimioradioterapia versus cirurgia inicial. Num estudo de Singapura publicado em , com 119 doentes, utilizando quimioradioterapia com cisplatina (P) + fluoruracilo (F) versus cirurgia seguida de radioterapia, a sobrevivência global foi sobreponível, embora em cerca de 43% dos doentes sob quimioradioterapia fosse possível a preservação de órgão. Há, no entanto, muitas situações em que se impõe a ressecção cirúrgica: em particular em doentes com lesões da cavidade oral ou invasão óssea ou de cartilagem, bem como em situações em que se verificam grandes destruições de órgão. Noutros casos, a cirurgia permite efectuar uma ressecção aparentemente completa da lesão, sendo a terapêutica inicial de eleição. Neste caso, o tratamento adjuvante pode ser benéfico para reduzir as recidivas na presença de factores que agravam o prognóstico: maior extensão de envolvimento linfático, extensão tumoral extra-capsular, margens cirúrgicas positivas, invasão peri-neural, vascular ou linfática 15. Nestes doentes, é frequente efectuar radioterapia pós-operatória, e alguns estudos têm também investigado a vantagem da associação quimioradioterapia (Quadro 3).

5 Cadernos Otorrinolaringologia. CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO 5 QUA 3 QUA 4 Nos estudos de Bernier 37 e Cooper 38, conclui-se que os factores de pior prognóstico são a invasão microscópica das margens cirúrgicas e/ou a extensão extra-capsular dos gânglios. A utilização da quimioradioterapia resultou num aumento da sobrevivência livre de doença e mesmo da sobrevivência global (aos 5 anos 36% versus 13%) mas com controlo da doença à distância semelhante, significando que apesar do melhor controlo local da doença, estas doses de quimioterapia não reduzem as micrometástases. A incorporação de novos agentes e optimização de doses no tratamento adjuvante é assim outra área com potencial interesse. QUIMIOTERAPIA DE INDUÇÃO - TRATAMENTO SEQUENCIAL A melhoria das taxas de sobrevivência obtida com os regimes de quimoradioterapia concomitante trouxe consigo um aumento nas toxicidades agudas de tratamento (pneumonia de aspiração, infecção) bem como toxicidades tardias como estenoses esofágicas e dependência de ostomias para alimentação 7. Por outro lado, como foi já referido anteriormente, a taxa de metastização sistémica aumentou significativamente nos últimos anos, ocorrendo em cerca de 20% dos doentes tratados em ensaios fase III de quimioradioterapia, e constituindo mais de 50% das causas de falência do tratamento. Do ponto de vista teórico, a quimioterapia de indução (terapêutica inicial antes de qualquer outra modalidade isolada ou combinada) tem várias vantagens: permite reduzir grandes volumes de doença antes da radioterapia, diminuir o risco de doença à distância (erradicação de micrometástases), aumentar a sensibilidade ao tratamento posterior e aumentar a taxa de preservação de órgãos. Por outro lado, a actividade dos fármacos é melhor em tecidos bem vascularizados, antes do efeito da radioterapia, há melhor tolerância a efeitos secundários, já que as modalidades não são simultâneas, e a resposta à quimioterapia de indução pode predizer a resposta à radioterapia. Desde o início dos anos 90 que esta prática tem vindo a ser ensaiada. No início, com estudos fase II utilizando platino e fluoruracilo, e mais tarde com os estudos europeus de fase III Studio 39 e GETTEC 40 na orofaringe, demonstrou-se que a quimioterapia de indução permitiu aumentar a sobrevivência global dos doentes, aumentar o controlo loco-regional e reduzir as metástases à distância. Estes ensaios vieram ainda revelar avanços significativos nas terapêuticas de suporte, permitindo reduzir a toxicidade, nomeadamente com melhor controlo da emese, melhor hidratação dos doentes, permitindo o uso de doses de tratamento mais elevadas e reduzindo a mortalidade por toxicidade. Na meta-análise de Pignon 26 e Monnerat 41, a indução com regime PF nos tumores localmente avançados aumentou a sobrevivência global aos 5 anos em 5%, quando comparada com cirurgia e radioterapia (Quadro 4). No ensaio da RTOG (RTOG preservação da laringe), já anteriormente citado, a análise mais tardia publicada em demonstrou que a indução (PF) seguida de radioterapia era equivalente à quimioradioterapia quanto à sobrevivência sem laringectomia (44.6% vs. 46.6%) com sobrevivência ligeiramente melhor no braço da quimioterapia de indução, embora sem significado estatístico (59.2% vs aos 5 anos). Contribuiu para estes resultados, a longo prazo, o facto da quimioradioterapia concomitante ter levado a um elevado número de mortes tardias por toxicidade. Recentemente, outro ensaio de fase III em preservação de órgão 42 em doentes com tumores ressecáveis da laringe e hipofaringe demonstrou equivalência entre a quimioradioterapia e a quimioterapia de indução em termos de taxas de sobrevivência e preservação de órgão. Com a introdução dos taxanos no início dos anos 90, assistiu- -se a um novo entusiasmo nesta abordagem terapêutica. Os mais utilizados têm sido o paclitaxel 43 e o docetaxel 44,45, e ambos actuam induzindo uma paragem do ciclo celular devido à estabilização dos microtúbulos. Têm sido largamente utilizados em outras neoplasias (pulmão, mama, estômago, entre outros) e demonstraram também eficácia como agentes únicos nos tumores da cabeça e pescoço em doentes em recidiva ou refractários. O docetaxel (T) tem sido largamente utilizado em regimes de indução. Nos ensaios iniciais de fase I e II, a associação com PF (TPF) levou a taxas de resposta entre 75 e 100%, aumento da taxa de respostas patológicas completas e sobrevivências a longo prazo atingindo os 80% em tumores não metastáticos 46,47,48,49,50. Por outro lado, o controle da doença à distância parece aumentar significativamente, como num estudo também de fase II do Dana-Farber Cancer Institute publicado

6 6 Cadernos Otorrinolaringologia. CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO QUA 5 QUA 6 em em que a taxa de falência regional e à distância foi de apenas 6%, e nula para a falência à distância isolada. Baseados nestes resultados encorajadores, 2 grandes ensaios aleatorizados foram iniciados comparando a indução com TPF vs. PF. Um terceiro ensaio (GORTEC Groupe D Oncologie Radiotherapie Tête et Cou ) explorou particularmente a questão da preservação de órgão 52. Os três ensaios têm características diferentes. No estudo europeu EORTC 24971/TAX , em que o objectivo principal era a taxa de sobrevivência livre de progressão (PFS), os doentes (apenas inoperáveis estádio III/IV) foram tratados com regime TPF ou PF, seguido de radioterapia definitiva. No ensaio americano TAX foram incluídos doentes operáveis e inoperáveis; o regime TPF tinha maior densidade de dose que o do TAX 323, e era seguido de radioterapia concomitante com carboplatina. Neste caso o objectivo principal era a sobrevivência global (OS). No ensaio GORTEC, foi efectuado tratamento com TPF seguido de radioterapia em doentes com tumores ressecáveis da hipofaringe e laringe. No ensaio TAX 323 foram incluídos 358 doentes (Quadro 5). Com um follow-up mediano de 32 meses (m), quer a PFS (11 vs. 8,2 m) quer a OS (18.8 vs m) foram superiores com o regime TPF, representando uma diminuição de cerca de 27% na mortalidade. Aos 3 anos, a OS era de 37% vs. 26%. A adição de uma terceira droga não aumentou a toxicidade, que foi globalmente mais favorável para o regime TPF, incluindo menos mortes tóxicas. A utilização de antibioterapia profiláctica fez com que a maior incidência de neutropénia não tivesse tradução clínica significativa. Na avaliação de Qualidade de Vida, o braço TPF mostrou também superioridade. Quanto ao ensaio TAX 324, (Quadro 6) em que foram incluídos cerca de 500 doentes, verificou-se também redução da mortalidade de cerca de 30% (aos 3 anos OS 62% vs. 48%). A falência de tratamento local/loco-regional foi melhor para o braço TPF, mas a metastização à distância foi muito baixa em ambos os grupos, não permitindo conclusões definitivas. Na análise por localização do tumor, as neoplasias da cavidade oral foram as que tiveram pior desempenho, havendo ainda assim benefício na sobrevivência. O regime TPF foi também neste caso associado com maior taxa de neutropénia, mas com igual incidência de infecção relacionada com a neutropénia, provavelmente, tal como no estudo anterior, pelo uso de antibióticos profilácticos no grupo TPF. Este ensaio veio ainda demonstrar que é possível efectuar tratamento sequencial de quimioterapia de indução seguida de quimioradioterapia. No quadro 7 são comparados os resultados de sobrevivência dos ensaios TAX 323 e 324. O ensaio GORTEC veio comparar o regime TPF com o PF, sendo após tratamento os doentes submetidos apenas a radioterapia se respondedores, ou operados e submetidos depois a radioterapia se não se verificasse resposta. Foram incluídos 220 doentes, e com um follow-up mediano de 35 m, a taxa de resposta objectiva no grupo TPF foi de cerca de 82.8% para 63%, e a taxa de preservação da laringe foi também superior - 73% vs. 63%. A mucosite severa foi também menos frequente nos doentes submetidos a TPF. Estão actualmente a decorrer alguns grandes estudos aleatorizados comparando a indução com TPF seguida de quimioradioterapia com quimioradioterapia apenas 55,56,57 (ex. estudos DeCIDE e Paradigm). Os resultados preliminares do ensaio do grupo cooperativo espanhol foram apresentados na ASCO de , favorecendo o tratamento sequencial. CARCINOMA DA LARINGE: QUIMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE PARA A PRESERVAÇÃO DE ORGÃO O maior impacto dos resultados da quimioradioterapia foi no tratamento dos tumores da laringe, tradicionalmente tratados com cirurgia (laringectomia total) associado com deficiências funcionais e cosméticas definitivas, e por isso de grande impacto psicológico e social. Em 1991, o grupo VALCSG (Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group) 59 publicou os resultados do estudo em que comparou em cerca de 330 doentes com tumores da laringe em estádios III e IV, cirurgia (laringectomia total) versus quimioterapia com PF seguida de radioterapia nos doentes em resposta. A sobrevivência foi sobreponível, mas as taxas de preservação da laringe beneficiaram o grupo dos doentes sob quimioterapia, com cerca de

7 Cadernos Otorrinolaringologia. CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO 7 FIG 5 QUA 7 64% de sucesso. Um estudo da EORTC, publicado por Lefèbvre 60. Em doentes com tumores do seio piriforme e epiglote, obteve resultados semelhantes, mas com melhoria da sobrevivência no grupo tratado com quimioradioterapia (mediana 44 m versus 25 m). Num ensaio mais recente, (RTOG 91-11) publicado em e actualizado em , o RTOG aleatorizou 547 doentes com tumores da laringe glóticos ou supraglóticos em estádios III ou IV em 3 braços: radioterapia isolada, quimioterapia com PF seguida de radioterapia nos respondedores, ou quimioradioterapia com P em alta dose. Os resultados iniciais mostraram claro benefício para a modalidade de quimioradioterapia concomitante quanto à preservação de órgão, e controlo local da doença, com sobrevivências equivalentes nos 3 braços. Este estudo tornou a quimioradioterapia com cisplatina como a terapêutica de escolha para a preservação da laringe. A persistência de doença local ou a recidiva continuam a ser um problema a considerar. No entanto, a cirurgia em salvage parece resolver a maioria destas situações. No ensaio RTOG 91-11, cerca de um quarto dos doentes sob quimioradioterapia vieram a ser operados e verificou-se controlo da doença loco-regional em cerca de 80% dos casos 63. Este facto explica provavelmente que a sobrevivência global venha a ser equivalente, embora na análise de 2006, esta pareça ser melhor nos doentes submetidos a quimioterapia de indução. Outro aspecto importante do ensaio da RTOG é a toxicidade inusual da quimioradioterapia concomitante. Cerca de 77% dos doentes tiveram toxicidade grau IIII ou IV, e um ano depois ainda se verificava disfagia em cerca de 1/4 dos doentes. É fundamental a selecção prévia de doentes com condições médicas favoráveis, bem como a implementação de medidas de suporte multidisciplinar durante o tratamento para evitar que esta toxicidade se torne letal ou definitiva. No entanto, a quimioradioterapia concomitante pode ser actualmente considerada como uma alternativa à laringectomia total em doentes com tumores localmente avançados da laringe, excepto se houver destruições importantes de cartilagem ou invasão de partes moles 64 ou em doentes em que não se prevê que mantenham a função da laringe após o tratamento. : : TERAPÊUTICA COM AGENTES BIOLÓGICOS INIBIDORES EGFR (EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR) O EGFR pertence à família Erb/HER de receptores transmembranários de tirosina-cinases. Os 4 membros da família são o EGFR (Erb-B1, ou HER1), o HER2/neu (ou Erb-B2), HER3 (ou Erb-B3) e HER4 ou Erb-B4 (Fig. 5). Este receptor, depois de activado é capaz de recrutar e activar várias cascatas de sinalização, que vão promover a proliferação celular, bem como a capacidade de invasão e angiogénese 65. Entre estas vias contam-se a Ras/RAF/MEK/ERK, fosfotidilinositol-3-cinase (PI3K)-Akt, Stat e fosfolipase Cγ. Para além disso, a activação do EGFR leva à activação do gene Src, que aumenta a capacidade invasiva das células tumorais 66. O receptor EGFR é hiperexpresso em muitas neoplasias, incluindo tumores da mama, pulmão, colo-rectal, pâncreas, estômago 67. Nos tumores epidermóides da cabeça e pescoço, o EGFR é hiperexpresso em cerca de 90% dos casos, muitas vezes acompanhado de hiperexpressão dos ligandos. As causas deste aumento de expressão não são claras e parecem multifactoriais: A amplificação do gene não foi demonstrada em mais que 15% dos casos 68. Outro mecanismo é a expressão de EGFR truncado, sem domínio extra-celular (EGFR viii) que ocorre com mais frequência nos carcinomas não-pequenas células do pulmão ou gliomas de alto grau de malignidade do que nos tumores da cabeça e pescoço 69. A activação do EGFR por mutação somática é também rara nestes tumores (até 7% num estudo coreano) 70. No entanto, qualquer que seja o mecanismo da hiperexpressão, a sua ocorrência condiciona um agravamento do prognóstico, com diminuição das taxas de sobrevivência 71,72,73,74. A activação autócrina do EGFR parece crítica na promoção da carcinogénese epitelial. Estas constatações levaram ao desenvolvimento de terapêuticas dirigidas ao EGFR nos tumores da cabeça e pescoço. Os anticorpos anti-egfr actuam no domínio extra-celular e interferem

8 8 Cadernos Otorrinolaringologia. CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO QUA 8 QUA 9 com a activação do receptor, enquanto os inibidores das tirosina-cinases (TKIs) se ligam à região intra-citoplasmática, interferindo com a transmissão de sinal para o núcleo 75,76. O cetuximab, um anticorpo monoclonal humanizado anti- -EGFR da classe IgG1, foi aprovado pela FDA em Março de 2006 para o tratamento dos tumores escamosos irressecáveis da cabeça e pescoço, associado a radioterapia, baseado nos resultados dum ensaio de fase III com cerca de 400 doentes em que se demonstrou um aumento de sobrevivência (OS) nos doentes submetidos à associação versus radioterapia isolada 25. A sobrevivência mediana foi de 49 m nos doentes com cetuximab vs m nos restantes. O estudo EXTREME, um ensaio aleatorizado em cerca de 400 doentes com doença metastática e/ou recorrente tratados em 1ª linha 77, mostrou uma melhoria da OS na associação de cetuximab a cisplatina/carboplatina + fluoruracilo. (10.1 m vs. 7.4 m). Esta sobrevivência é das mais longas descritas em estudos de fase III nesta população. Os resultados dos ensaios mais significativos com cetuximab estão resumidos no quadro 8. A toxicidade do cetuximab consiste principalmente no rash cutâneo, que foi descrito como um factor preditivo de resposta 78. Nomeadamente, não parece haver correlação entre os níveis de expressão de EGFR no tumor e a resposta a cetuximab, tal como nos tumores colo-rectais. A ausência de mutação do gene RAS poderá vir a ser um factor preditivo de resposta tal como tem sido recentemente sugerido nesses tumores 79,80. Outros anticorpos anti-egfr, parcial ou totalmente humanizados, têm vindo a ser utilizados, e encontram-se actualmente em ensaios de fase II/III (Quadro 9). Entre eles destacam-se o panitumumab, aprovado pela FDA para a neoplasia colo-rectal metastizada em progressão após quimioterapia 81, o zalutumumab e o nimotuzumab. O panitumumab, que bloqueia o domínio externo através da internalização do receptor, está actualmente em estudos de fase II e III associado a quimioterapia, em primeira linha metastática/recorrente. O zalutumumab actua bloqueando o EGF e TGF-α, e induz citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) 82, encontra-se em estudos de fase III em doença refractária, e I/II em primeira linha. O nimotuzumab, ao contrário dos anteriores, parece não induzir qualquer toxicidade cutânea. INIBIDORES DAS TIROSINA-CINASES Existem 2 inibidores competitivos das tirosina-cinases, selectivos para EGFR, já avaliados em monoterapia nos tumores da cabeça e pescoço, e ambos de administração oral: o erlotinib e o gefitinib (Fig. 6). O erlotinib foi já aprovado para uso nos tumores do pulmão não-pequenas células em 2ª linha de tratamento, bem como nos carcinomas do pâncreas em associação com gencitabina. Foi também já usado em associação com quimioterapia baseada em platina e/ou radioterapia nos tumores da cabeça e pescoço recorrentes/metastáticos. A taxa de resposta nestes casos foi de cerca de 21%, melhor que as taxas inferiores a 10% em monoterapia 83. Estão em curso ensaios comparativos com quimioradioterapia em tratamento adjuvante, e com quimioterapia de indução em doença avançada. Quanto ao gefitinib, que não teve ainda aprovação da FDA noutras neoplasias por não ter havido nos ensaios demonstração de aumento de sobrevivência 84, encontra-se também em estudo como tratamento adjuvante, ou associado a diversos regimes de quimioterapia em doença avançada. Os resultados parecem, no entanto, encorajadores: Num estudo apresentado na ASCO em em tumores localmente avançados, em que o gefitinib foi usado quer na indução quer com a quimioradioterapia, a taxa de resposta objectiva foi de 85%, com 86% dos doentes vivos ao fim de um ano. Não é também claro que doentes irão beneficiar mais do uso dos TKIs. Nos tumores de pulmão não-pequenas células, a maior resposta tem sido observada em mulheres, de origem asiática e sem história tabágica 86. Marcadores moleculares vieram demonstrar que a presença de mutações no receptor da tirosinacinase (L858R) confere sensibilidade aos TKIs 87. Nos tumores da cabeça e pescoço, essas alterações não foram detectadas nos doentes respondedores. Uma hipótese em estudo é que o efeito terapêutico possa ser mediado através do desencadear de uma resposta imune, como a via ADCC. VIA SRC Outra via que tem emergido como um importante alvo terapêutico em diversas neoplasias, incluindo a cabeça e pescoço, é a das cinases Src. Estas moléculas estão implicadas em várias funções celulares normais, e quando desreguladas contribuem para a génese tumoral, progressão e metastização 88. Nos tumores da cabeça e pescoço, as Src cinases são activadas depois de estimulação do EGFR e a inibição deste leva a uma redução da sua actividade. Apesar de não haver ainda nenhum inibidor específico aprovado para esta indicação, o dasatinib, uma molécula usada na leucemia mielóide crónica inibindo as cinases BCR-abl, ckit e PDGFR 89 encontra-se actualmente em utilização em ensaios de fase I.

9 Cadernos Otorrinolaringologia. CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO 9 FIG 6 QUA 10 INIBIÇÃO DE ANGIOGÉNESE As células tumorais são capazes de estimular a formação de vasos sanguíneos para manter o seu crescimento. O factor de crescimento vascular endotelial (VEGF) produzido pelo tumor, desempenha um papel crítico na angiogénese. O bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que inibe o crescimento de novos vasos no tumor, e normaliza os existentes 90, e tem eficácia demonstrada em neoplasias como mama, colo-rectal ou pulmão não-pequenas células 28,91,92. Na cabeça e pescoço, a combinação de bevacizumab com erlotinib, bem como com cetuximab, encontra-se em estudo na doença metastática, bem como a sua associação com quimioradioterapia no carcinoma da nasofaringe 93. : : CONCLUSÕES dramaticamente a perspectiva de abordagem, com um grande número actual de terapêuticas em investigação, e resultados encorajadores em todos os estádios. Para cada fase da doença, os objectivos prioritários são actualmente diferentes (Quadro 10). Muito caminho temos ainda para percorrer: as combinações de regimes e agentes parece infinita, assim como a identificação das múltiplas vias de patogénese da doença. No entanto, a cura e o aumento da sobrevivência, mesmo em estádios mais avançados, são o reflexo de toda a evolução da investigação básica a que temos assistido nos últimos anos. São evidentes os progressos recentes no tratamento médico dos tumores da cabeça e pescoço. O aparecimento de novas drogas, como os taxanos, e a terapêutica com agentes biológicos, dirigida nomeadamente ao EGFR e TK trouxe novos paradigmas nos conceitos terapêuticos na doença localmente avançada e metastizada. Por outro lado, a quimioterapia de indução, permitindo redução das falências terapêuticas por metastização à distância, e menos toxicidade aguda e crónica da quimioterapia e da radioterapia, abre novas perspectivas em doentes que até agora não eram considerados com condições médicas para tratamentos mais agressivos. Por outro lado, não devemos esquecer que o sucesso deste tipo de tratamento só é possível pela consciencialização da necessidade de implementar precocemente medidas de suporte eficazes. A vigilância rigorosa, médica e de enfermagem experientes, tratamento dentário profiláctico, uso de antibióticos e de suporte nutricional precoces, permitem reduzir os atrasos e a redução de doses, quer da radio quer da quimioterapia, aumentando a eficácia dos regimes, e minorando a toxicidade letal. O uso de citoprotectores, como a amifostina, e do factor de crescimento dos queratinócitos, palifermin, parece também promissor no evitar de toxicidades até agora muitas vezes letais. Os tumores da cabeça e pescoço são um exemplo de patologia em que os avanços da investigação básica mudaram

10 10 Cadernos Otorrinolaringologia. CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO : : BIBLIOGRAFIA 1 Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer Statistics CA Cancer J Clin. 2007; 57: 43: Posner M, Vermorken JB. Induction therapy in the modern era of combined modality therapy for locally advanced head and neck cancer. Semin Oncol 2008; 35: LG, et al. SEER Cancer Statistics Review, : Tables and Graphs, National Cancer Institute. NIH Pub. No Bethesda, MD, Psyri A, Fountzillas G. Advances in the treatment of locally advanced nonnasopharyngeal squamous cell carcinoma of the head and neck region. Med Oncol 2006;23: Lefebvre JL. Current clinical outcomes demand new treatment options for SCCHN. Ann Oncol.2005;16 (suppl16):vi7-vi12. 6 Tepperman BS, Fitzpatrick PJ. Second respiratory and upper digestive tract cancers after oral cancer. Lancet 1981;2: de Bree R, Deurloo EE, Snow GB, Leemans CR. Screening for distant metastasis in head and neck cancer. Laryngoscope 2000;110: Gibson MK, LiY, Murphy B et al. for the Eastern Cooperative Oncology Group. Randomized phase III evaluation of cisplatin plus fluorouracil versus cisplatin pls paclitaxel in advanced head and neck cancer (E1395): an Intergroup trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23: Cohen EE, Lingen MW, Vokes EE. The expanding role of systemic therapy in head and neck cancer. J Clin Oncol 2004;22: Langer CJ, LiY, Jennings T et al. for the Eastern Cooperative Oncology Group. Phase III evaluation of 96 h paclitaxel infusion in advanced (recurrent or metastatic) squamous cell carcinoma of the head and neck (E3395): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer Invest. 2004;22: Vermorken J, Bourhis J, Trigo M. Cetuximab in recurrent / metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to first-line platinum-based therapies (abstract). J Clin Oncol 2005;23 (suppl). Abstract Ringstrom E, Peters E, Hasegawa M et al. Human papillomavirus type 16 and squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Cancer Res 2002; 8: Seiwert TY, Salama JK, Vokes EE. The concurrent chemoradiation paradigm general principles. Nature Clin Practice Oncol 2007;4: Adelstein DJ, Rodriguez CP. Current and Emerging Standards of Concomitant Chemoradiotherapy. Semin Oncol 2008; 35: Adelstein DJ, Tan EH, Lavertu P. Treatment of head and neck cancer: the role of chemotherapy. Crit Rev Oncol Hematol 1996;24: Lo TCM, Wiley AL, Ansfield FJ et al. Combined radiation therapy and 5- fluorouracil for advanced squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx: a randomized study. Am J Roentgenol 1976;126: Jeremic B, Shibamoto Y, et al. Radiation therapy alone or with concurrent low-dose daily either cisplatin or carboplatin in locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck. A prospective randomized trial. Radiother Oncol 1997;43: Al-Sarraf M, Leblanc M, Shankar Giri PG et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup Study J Clin Oncol. 1998;16: Jeremic B, Shibamoto Y, Milicic B et al. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily cisplatin in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. A prospective randomized trial. J Clin Oncol 2000;18(7): Adelstein DJ, Li Y, Adams GI et al. An Intergroup phase II comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectabl e squamous cell head and neck cancer. J Clin Onc ol 2003;21: Haselow RE, Warshaw MG, Oken MM et al. Radiation alone versus radiation with weekly low-dose cisplatinum in unresectable cancer of the head and neck. In: Fee WE Jr et al editors, Head and Neck Cancer, vol II. Philadelphia: Lippincott;1990: Bachaud JM, Cohen-Jonathan E, Alzieu C, David JM, Serrano E at al. Combined postoperative radiotherapy and weekly cisplatin infusion for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma: final report of a randomized trial. Int J Radiat Oncol boil Phys 1996;36(5): Specenier PM, Van den Weyngaert D, Van Laer C, Weyler J, Van den Brande J,Huizing MT et al. Phase II feasibility study of concurrent radiotherapy and gemcitabine in chemonaive patients with squamous cell carcinoma of the head and neck: long-term followup data. Ann Oncol 2007;18(11): Calais G, Bardet E, Sire C, Alfonsi M, Bourhis J, Rhein B, et al. Radiotherapy with concomitant weekly docetaxel for stages III/IV oropharynx carcinoma. Results of the Gortec Phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58(1) Bonner JA, Harari PM, Giralt J et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354: Pignon J, Bourhis J, Domenge C et al. MACH-NC Collaborative Group. for head and neck squamous-cell cancer. Three meta-analysis of updated individual data. Lancet. 2000;355: Bourhis J, Armand C, Pignon JP et al. Update of MACH-NC (Meta- Analyss of Chemotherapy in Head and Neck Cancer) database focused on concomitant chemoradiotherapy. (Abstract 5505) J Clin Oncol 2004;22 Suppl 489s. 28 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350: Fu KK, Pajak TF, Trotti A et al. A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: Bourhis J, Overgaard J, Audry H et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Cancer 2006;368: Brizel DM, Albers ME, Fisher SR, et al. Hyperfracionated irradiation with or without concurrent chemotherapy or locally advanced head and neck cancer. New Engl J Med 1998;338: Budach V, Stuschke M, Budach W,et al: Hyperfractionated accelerated chemoradiation with concurrent fluoruracil-mitomycin is more effective than dose-escalated hyperfractionated radiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer: final results of the radiotherapy cooperative clinical trials group of the German Cancer Society Prospective Randomized trial. J Clin Oncol 2005;23:

11 Cadernos Otorrinolaringologia. CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO Dobrowsky W, Naude J. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy with /without mitomycin C in head and neck cancers. Radiother Oncol 2000;57: Vokes EE, Kies MS, Haraf DJ et al. Concomitant chemoradiotherapy as primary therapy for locoregionally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2000;18: Adelstein DJ, Saxton JP, Lavertu P et al. Maximizing local control and organ preservation in stage IV squamous cell head and neck cancer with hyperfractionated radiation and concurrent chemotherapy. J Clin Oncol 2002;20: Soo KC, Tan EH, Wee J et al. Surgery and adjuvant radiotherapy vs. concurrent chemoradiotherapy in stage III/IV nonmetastatic squamous cell head and neck cancer: a randomized comparison. Br J Cancer 2005;93: Bernier J, Doemnge C, Ozsahin M, Matuszewska K, Lefèbvre JL, Greiner RH et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004;350: , Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, Jacobs J, Campbell BH, Saxman SB et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for highrisk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004;350: Domenge C, Hill C, Lefebvre J et al. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy in oropharyngeal carcinoma. Br J Cancer. 2000; 83: Paccagnella A, Orlando A, Marchiori C et al: Phase III trial of initial chemotherapy in stage III or IV head and neck cancers: a study by the Gruppo di Studio sui Tumori della Testa e del Collo. J Natl Cancer Inst. 1994; 86: Monnerat C, Faivre S, temam S et al. End points for new agents in induction chemotherapy for locally advanced head and neck cancers. Ann Oncol. 2002; 13: Lefebvre J, Horiot J, Rolland F et al. Phase III study on larynx preservation comparing induction chemotherapy and radiotherapy versus alternating chemoradiotherapy in resectable hypopharynx and larynx cancers. EORTC protocol (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol. 2007;25: LBA Forastiere A. Paclitaxel (Taxol) for the treatment of head and neck cancer. Semin Oncol 1994; 21 Suppl 8: Catimel G, Verweij J, Mattijssen V et al. Docetaxel (Taxotere): an active drug for the patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 1994; 5: Dreyfuss A, Clark J, Norris C et al. Docetaxel, an active drug for squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 1996;14: Colevas A, Busse P, Norris C et al. Induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil, and leucovorin (TPFL5) for squamous cell carcinoma of the head and neck: a phase I/II trial. J Clin Oncol.1998; 16: Colevas A, Norris C, Tishler RB et al. A Phase II trial of TPLF ( docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil, leucovorin) as induction for squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). J Clin Oncol. 1999; 17: Colevas A, Norris C, Tishler RB et al. Phase I/II trial of outpatient docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil, and leucovorin (optpfl) as induction for squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). Am J Clin Oncol. 2002;25: Posner MR, Glisson B, Frenette G et al. Multicenter phase II trial of docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil induction chemotherapy for patients with locally advanced squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol. 2001; 19: Schrijvers D, Van Herpen C, Kerger J et al. Docetaxel, cisplatin, and 5- fluorouracil in patients with locally advanced unresectable head and neck cancer: a phase I/II feasibility study. Ann Oncol. 2004; 15: Haddad R, Colevas AD, Tishler R et al. Docetaxel, cisplatin, and 5- fluorouracil- based induction chemotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: the Dana Farber Cancer Institute experience. Cancer 2003; 97: Calais G, Pointreau Y, Alfonsi m et al. Randomized phase II trial comparing induction chemotherapy using cisplatin, 5-fluorouracil with or without docetaxel for organ preservation in hypopharynx and larynx cancer. Preliminary results of GORTEC (abstract) Proc Am Soc Oncol 2006; 24: Vermorken JB, ramenar E, van Herpen C, at al. Cisplatin, fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357: Posner MR, Hershock DM, Blajman CR et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357: Specenier PM, Vermorken JB. Neoadjuvant chemotherapy in head and neck cancer: should it be revisited? Cancer Lett 2007; 256: Cohen EEW, Vokes EE. A phase III randomized trial of docetaxelbased induction chemotherapy in patients with N2/N3 locally advanced head and neck cancer (DeCIDE Trial). Protocol identifier NCT ClinicalTrials.gov. 57 Khuri F; for the Dana-Farber Cancer Institute. The paradigm Trial. A randomized phase III trial comparing sequential therapy with TPF/Chemoradiation (ST) to cisplatin-based chemoradiotherapy with accelerated concomitant boost radiotherapy (CRT) for locally advanced squamous cell cancer of head and neck. Study DFC ; protocol http//cancer.emory.edu/cli ical/trialdetail.php?id=full. 58 Hitt R, Grau J, Lopez-Pousa A et al. Randomized phase I/II clinical trial of induction chemotherapy with either cisplatin / 5-fluorouracil (PF) or docetaxel /cisplatin / 5-fluorouracil (TPF) followed by chemoradiotherapy (CRT) vs. CRT alone form in patients with unresectable locally advanced head and neck cancer (abst 5515). J Clin Oncol. 2006;24 Suppl 18: 283s. 59 Wolf GT, Hong WK, Fisher SG et al. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group.N Engl J Med 1991;324(24): Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinsky B etal. Larynx preservation in pyriform sinus cancer: preliminary results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Natl Cancer Inst. 1996;88: Forastiere AA, Goepfert H, Maor M et al. Concurrent chemotherapy plus radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003;349: Forastiere AA, Maor M, Weber RS et al. Long-term results og RTOG 91-11: a phase III trial to preserve the larynx induction cisplatin- 5FU and radiation therapy versus concurrent cisplatin and and radiation therapy versus radiation therapy (abstract). J Clin Oncol 2006 ASCO Annual Meeting proceedings Part I 2006;24 Suppl18:5517.

12 12 Cadernos Otorrinolaringologia. CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO 63 Weber RS, Berkey BA, Forastiere A et al. Outcome of salvage total laryngectomy following organ preservation therapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;129: Pfister DG, Laurie SA, Weinstein GS et al. American Society of Clinical Oncology practice guideline for the use of larynx-preservation strategies in the treatment of laryngeal cancer. J Clin Oncol 2006;24: Kalyankrishna S, Grandis JR. Epidermal growth factor receptor biology in head and neck cancer.j Clin Oncol 2006;24: Zhang Q, Thomas SM, Xi S et al. SRC family kinases mediate epidermal growth factor receptor ligand cleavage, proliferation, and invasion of head and neck cancer cells. Cancer Res 2004;64: Salomon DS, Brandt R Ciardiello F et al. Epidermal growth factorrelated peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19: Temam S, Kawaguchi H, El-Naggar AK et al. Epidermal growth factor receptor copy number alterations correlate with poor outcome in patients with head and neck squamous cancer. J Clin Oncol 2007;16: Zhu HJ, Iaria J, Orchard S et al. Epidermal growth factor receptor: association of extra-cellular domain negatively regulates intracellular kinase activation in the absence of ligand. Growth Factors 2003;21: Lee JW, Soung YH, Kim SY et al. Somatic mutations of EGFR gene in squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Cancer Res 2005;11: Ang KK, Berkey BA, Tu X et al. Impact of epidermal growth factor receptor expression on survival and pattern of relapse in patients with advanced head and neck carcinoma. Cancer Res 2002;62: Maiorano E, Favia G, Maisonneuve P et al. Prognostic implications of epidermal growth factor receptor immunoreactivity in squamous cell carcinoma of the oral mucosa. J Pathol 1998;185: Grandis JR, Melhem MF, Gooding WE et al. Levels of TGF- and EGFR protein in head and neck squamous cell carcinoma and patient survival. J Natl Cancer Inst 1998,90: Bondrés E, Barricarte R, Cantero C et al.epidermal growth factor receptor (EGFR) polymorphisms and survival and in head and neck cancer patients. Oral Oncol 2007;43: Cohen EE, Rosen F, Stadler WM et al. Phase II trial of ZD 1839 in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2003;21: Wheeler RH, Jones D, Sharma P et al. Clinical and molecular phase II trial of gefitinib in patients (pts) with recurrent squamous cell of the head and neck. (H&N Ca). J Clin Oncol 2005;23(suppl):507 (abstr 5531). 77 Vermorken J, Mesia R, Vega V et al. Cetuximab extends survival of patients with in recurrent or metastatic SCCHN when added to first line platinum based therapy results of a randomized phase III (Extreme)study (abstract). J Clin Oncol Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25: Burtness B, Goldwasser MA, Flood W et al. Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic /recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol.2005;23: Chung KY, Shia J, Kemeny NE, et al. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol 2005;23: Saltz LB, Meropol NJ, Loherer PJ et al. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that express the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004;22: Giusti RM, Shastri KA, Cohen MH et al. FDA drug approval summary: panitumumab (Vectibix). Oncologist 2007;12: Bleeker WK, Lammerts van Bueren JJ, et al. Dual mode of action of a human anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody for cancer therapy. J Immunol 2004;73: Siu LL, Soulieres D, Chen EX et al. Phase I/II trial of erlotinib and cisplatin in patients with metastatic /recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck : a Princess Margaret Hospital phase II consortium and National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study. J Clin Oncol.2007;25: FDA Approval for Gefitinib National Cancer Institute Doss HH, Greco FA, Meluch AA et al. Induction chemotherapy plus gefitinib followed by concurrent chemotherapy /radiation therapy/gefitinib for patients (pts) with locally advanced squamous carcinoma of the head and neck : a phase I/II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Proc Am Soc Clin Oncol 2006:A Sequist LV, Bell DW, Lynch TJ et al. Molecular predictors of response to epidermal growth factor receptor antagonist in non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2007;25: Paez JG, Janne PA, Lee JC et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304: Thomas SM, Brugge JS. Cellular functions regulated by Src kinases. Ann Rev Cell Dev Biol.1997;13: FDA approval for Dasatinib - National Cancer Institute Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept on antiangiogenic therapy. Science 2005;307: Miller KD, Chap LI, Holmes FA et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23: Sandler A, Gray R Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355: National Library of Medicine. Search results for various head and neck cancer trials (RTOG-0522, RTOG-0234, ECOG-E3303, ECOE2303, and keywords bevacizumab, cetuximab, bevacizumab/chemoradiotherapy). http//