OCÂNCER DE MAMA É UMA DOENÇA HETERO-

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1 mama Tipos histológicos especiais de câncer de mama Sergio Azman Felipe Correa Geyer * Departamento de Patologia, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil Contato: felipe.geyer@einstein.br Marcus Vinicius de Nigro * Departamento de Patologia, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil Contato: marcusvnc@einstein.br OCÂNCER DE MAMA É UMA DOENÇA HETERO- GÊNEA COMPOSTA POR MÚLTIPLOS SUBGRUPOS ASSOCIADOS A CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS E histológicas distintas, com diferentes formas de apresentações clínicas e padrões de resposta às terapias vigentes. Tradicionalmente, os patologistas têm subdividido os carcinomas de mama em categorias clinicamente relevantes com base nos seus achados morfológicos. A classificação histológica do carcinoma mamário invasivo 1 comporta uma categoria predominante denominada carcinoma mamário invasivo de tipo não especial, e os chamados tipos histológicos especiais. Embora diversos sistemas de classificação tenham sido desenvolvidos com concordância limítrofe, os tipos especiais apresentam um comportamento clínico relativamente uniforme e sua identificação está atrelada a algumas implicações clínicas. Apesar de a patologia reconhecer há muito tempo a diversidade dos tumores mamários, o conceito da heterogeneidade do câncer de mama foi de fato incorporado à pesquisa e à prática clínica após a publicação dos importantes estudos de expressão gênica por microarrays que mostraram a existência de múltiplos subtipos moleculares 2,3. Essa classificação gerou grande interesse devido a sua significativa associação com prognóstico, resposta a terapia e consequente potencial para definir o tratamento de pacientes com câncer de mama. Nesta revisão discutiremos os tipos histológicos especiais de câncer de mama, com ênfase em suas características moleculares e na relação com os subtipos moleculares de câncer de mama. Classificação histológica Recentemente foi publicada a quarta edição da classificação de tumores de mama da Organização Mundial de Saúde (OMS). Em relação aos tumores invasivos, são reconhecidos o carcinoma mamário invasivo de tipo não especial e mais de 20 tipos histológicos especiais definidos predominantemente por critérios morfológicos (Tabela 1). Usualmente identificado na prática médica como carcinoma ductal invasivo (CDI), o carcinoma mamário invasivo de tipo não especial corresponde a cerca de 70% dos casos, sendo definido como uma neoplasia epitelial mamária invasiva que não preenche critério para nenhum tipo especial. Portanto, por definição, constitui um grupo de tumores bastante heterogêneo. Já os tipos histológicos especiais, dos quais o carcinoma lobular invasivo (CLI) é o mais prevalente (~15%), são mais homogêneos, com critérios diagnósticos mais rígidos. É importante frisar que não é incomum uma mesma neoplasia apresentar áreas com diferentes morfologias, sendo consideradas neoplasias de padrão misto. A classificação histológica do câncer de mama apresenta fragilidades 2. Além da subjetividade dos critérios diagnósticos, ao aplicá-la, cerca de 85% dos casos acabam por pertencer às duas categorias principais de CDI ou CLI. Assim, o sistema peca por agrupar tumores com um amplo espectro biológico 32 janeiro/fevereiro 2013 Onco&

2 Tabela 1: Classificação histológica do carcinoma mamário invasivo (OMS, 2012) Carcinoma invasivo de tipo não especial Carcinoma lobular invasivo Carcinoma tubular Carcinoma cribriforme Carcinoma com características medulares Carcinoma metaplásico Carcinoma com diferenciação apócrina Carcinoma adenoide cístico Carcinoma mucoepidermoide Carcinoma polimorfo Carcinoma mucinoso e carcinoma com células em anel de sinete Carcinoma com características neuroendócrinas Carcinoma papilífero invasivo Carcinoma micropapilífero invasivo Carcinoma secretor Carcinoma oncocítico Carcinoma sebáceo Carcinoma rico em lipídeos Carcinoma de células claras rico em glicogênio Carcinoma de células acinares e de comportamento clínico dentro das mesmas categorias onde a graduação histológica e a avaliação imuno-histoquímica para receptor de estrógeno (RE), receptor de progesterona (RP) e HER2 passam a ter um papel fundamental para aumentar o valor discriminatório entre os diferentes casos. Mesmo o tradicional conceito de que o CLI constitua um grupo de prognóstico melhor quando comparado ao CDI tem sido desafiado 2. Embora nos primeiros cinco anos pacientes com CDIs apresentem maior taxa de recorrência em relação a pacientes com CLIs, as curvas de sobrevida tendem a se igualar aos dez anos de seguimento. No entanto, é na correta identificação dos tipos histológicos especiais, os quais refletem características biológicas e clínicas bastante homogêneas, que reside a maior importância da tipagem histológica 1,2. Um bom exemplo é o carcinoma tubular, que invariavelmente expressa receptores hormonais e é caracterizado por um prognóstico excelente. Pacientes com carcinoma tubular apresentam uma expectativa de vida similar à população geral e podem, de acordo com alguns autores, ser poupados de terapia adjuvante endócrina. Por outro lado, o carcinoma metaplásico apresenta na maioria dos casos um fenótipo triplo negativo (RE-, RP-, e HER2-negativo) e indica um comportamento agressivo e resistência à quimioterapia. Tipos histológicos especiais versus subtipos moleculares Há pouco mais de dez anos, Perou e Sorlie 3,4 demonstraram que os carcinomas mamários podem ser classificados de acordo com a expressão dos chamados genes intrínsecos em pelo menos quatro subtipos moleculares, denominados luminal A, luminal B, HER2 e basalsímile. Resumidamente, os tumores luminais expressam receptor de estrógeno e outros genes associados à via do receptor de estrógeno, e são classificados em A ou B predominantemente, de acordo com os níveis de proliferação celular. Os subtipos HER2 e basal-símile apresentam baixos níveis de expressão de RE; enquanto o subtipo HER2 hiperexpressa HER2 e outros genes localizados no amplicon do HER2, o subtipo basal-símile é negativo para HER2 e expressa genes tipicamente expressos pelas células basais/mioepiteliais da glândula mamária normal. Dada a sua consistente associação com prognóstico, essa taxonomia molecular gerou muito interesse e passou a ser incorporada não só na pesquisa como também na prática médica. No entanto, os trabalhos que levaram ao seu desenvolvimento focaram no tipo histológico mais prevalente de câncer de mama, o CDI, e pequeno percentual de CLI. Portanto, a informação fornecida pela tipagem histológica foi negligenciada nos estudos iniciais de expressão gênica e por um tempo não estava clara a correlação entre a classificação molecular e os tipos histológicos especiais. Há cerca de cinco anos, Weigelt et al. 5 analisaram por microarrays os perfis de expressão gênica de 113 tumores, incluindo 11 tipos histológicos especiais, e demonstraram que cada tipo histológico especial é mais homogêneo do que CDIs ao nível transcriptômico e geralmente comporta apenas um subtipo molecular. Dados desse e de outros estudos que fizeram uso de marcadores imuno-histoquímicos para a classificação molecular permitem concluir que carcinomas tubulares, cribriformes, papilíferos, lobulares clássicos, mucinosos e neuroendócrinos são em sua grande maioria de subtipo luminal, enquanto carcinomas metaplásicos, medulares, adenoide císticos e secretórios são consistentemente classificados como de subtipo basal-símile 6. Em conclusão, a classificação molecular pode ser adequadamente aplicada aos tipos especiais, com algumas exceções como os carcinomas secretórios e adenoide cístico, que, embora sejam classificados como basal-símile, são lesões de bom prognóstico e caracterizados por alterações genéticas bastante distintas das observadas em CDIs de mesmo subtipo molecular. Uma vez que os tipos especiais podem ser em grande parte alocados nas categorias moleculares de forma clinicamente relevante, pode-se questionar a real necessidade de considerálos especiais e de sua identificação na prática clínica. No entanto, diversos estudos subsequentes comparando diretamente tipos especiais com CDIs de mesmo subtipo molecular e grau histológico demonstraram a presença de diferenças significativas entre eles, que podem não só justificar o padrão morfológico como também algumas das associações com prognóstico e resposta às terapias sistêmicas. Onco& janeiro/fevereiro

3 Nas últimas recomendações de St. Gallen, a categorização dos carcinomas invasivos em subtipos moleculares através da imuno-histoquímica foi recomendada para definição da terapia sistêmica de pacientes com câncer de mama. No entanto, é notável que a tipagem histológica tenha sido também incorporada nas recomendações. Por exemplo, foi valorizada a identificação dos tipos especiais endócrino-sensíveis incluindo os carcinomas tubulares, cribriformes e mucinosos, para os quais a terapia sistêmica com agentes citotóxicos pode ser evitada. Há também evidência para a valorização da tipagem histológica no contexto de tumores triplo-negativo. Recentemente, Montagna et al. mostraram diferentes taxas de sobrevida numa série de tumores triplo-negativo de acordo com o tipo histológico, sugerindo que a tipagem histológica deva ser incorporada em algoritmos terapêuticos para esse subgrupo de carcinomas mamários. Caracterização dos tipos histológicos especiais A Tabela 1 lista os tipos histológicos de carcinoma mamário reconhecidos na última classificação da OMS. A correlação entre os tipos especiais e o perfil fenotípico é de tal forma estreita que, embora o perfil imuno-histoquímico não constitua critério diagnóstico formal e haja exceções à regra, os tipos especiais podem ser amplamente divididos entre aqueles RE-positivo e aqueles RE-negativo. As características dos tipos especiais mais relevantes são descritas a seguir. Tipos especiais predominantemente RE-positivo O carcinoma tubular é um tipo especial de excelente prognóstico, podendo ser considerado o carcinoma mamário invasivo mais bem diferenciado. É caracterizado por túbulos bem formados e de baixa complexidade arquitetural, com lúmens abertos e revestidos por camada única de células com baixo grau de atipia. Esse padrão deve estar presente em mais de 90% do tumor para ser considerado puro. Rakha et al. 9, comparando 102 carcinomas tubulares com 212 CDIs grau 1 histológico, demonstraram que, aplicando-se critérios morfológicos rigorosos, o carcinoma tubular apresenta melhor sobrevida livre de doença e sobrevida câncerespecífica, sendo que no período estudado (mediana de 127 meses) não houve nenhum óbito relacionado a carcinoma tubular, e a taxa de recorrência nesse grupo foi de 6,9%, contra 25,1% no grupo de CDIs. Assim, ainda que ambos sejam considerados carcinomas de perfil luminal A, a distinção entre eles é justificada. Uma análise de expressão gênica mostrou diferenças sutis entre carcinomas tubulares e CDIs grau 1 histológico, levantando a hipótese de que o comportamento menos agressivo dos carcinomas tubulares ocorra devido a uma maior ativação da via do receptor de estrógeno e a uma ativação menos robusta da via PI3K. O carcinoma cribriforme invasivo, que apresenta morfologia semelhante aos carcinomas intraductais de mesmo padrão, é muito semelhante ao carcinoma tubular tanto do ponto de vista clínico como molecular. Esse padrão deve estar presente em 90% do tumor para ser considerado puro, ou, ainda, aceitase um componente tubular inferior a 50% do tumor. Os carcinomas mucinosos são caracterizados pela presença de mucina extracelular envolvendo as células neoplásicas, as quais tendem a se organizar em pequenos blocos. Podem ser subtipados em tipo A (hipocelular) ou tipo B (hipercelular). Da mesma forma como o carcinoma tubular, esse padrão deve estar presente em mais de 90% do tumor para ser considerado puro. Clinicamente, a distinção entre carcinomas mucinosos puros e mistos (geralmente com CDI ou menos frequentemente carcinoma micropapilífero) é importante já que o prognóstico é significativamente pior nas lesões de padrão misto. Hiperexpressão e amplificação de HER2 ocorrem raramente. Lacroix-Triki et al. 7 demonstraram que esses tumores, quando comparados com CDIs, pareados por status de RE e grau histológico, apresentam proporção significativamente menor de alterações cromossômicas numéricas. Adicionalmente, a análise de agrupamento hierárquico revelou que as duas categorias segregaram-se em dois blocos distintos. Os autores ainda observaram que os carcinomas mucinosos apresentaram incidência inferior de perdas em 16q e de ganhos em 1q, alterações estas tipicamente associadas aos CDIs de baixo grau. Esses dados sugerem que carcinomas mucinosos evoluem através de uma via molecular distinta da observada em carcinomas mamários de baixo grau RE-positivo. 34 janeiro/fevereiro 2013 Onco&

4 Os carcinomas neuroendócrinos da mama apresentam aspectos morfológicos similares àqueles descritos nos tumores neuroendócrinos do pulmão e trato gastrointestinal, acrescidos da expressão de ao menos um marcador neuroendócrino em mais que 50% das células neoplásicas. Analogamente aos tumores daqueles sítios, esses carcinomas variam desde tumores similares aos carcinoides até carcinomas de pequenas células ( oat cell ). Expressão de HER2 é bastante rara. Sabe-se que carcinomas mucinosos podem apresentar variados graus de diferenciação neuroendócrina, especialmente aqueles casos com maior celularidade (tipo B). Weigelt et al. 8 analisaram 18 carcinomas mucinosos e 6 carcinomas neuroendócrinos da mama, comparando-os com 24 CDIs. Realizando-se o agrupamento hierárquico das amostras, os autores verificaram que os mucinosos de tipo A formavam um grupo distinto, enquanto os mucinosos do tipo B e neuroendócrinos se entremeavam em um segundo agrupamento. Quando comparados com os CDIs, contudo, esses três tipos especiais se mostraram mais similares entre si do que em relação aos CDIs, sugerindo que possam refletir um espectro de diferenciação. Carcinomas micropapilíferos são compostos por agregados celulares circundados por halo claro, cujas células têm polaridade invertida. É muito raro na forma pura, ainda que a classificação da OMS não tenha estipulado um percentual necessário para estabelecer esse diagnóstico. Os dados em relação à expressão de HER2 são conflitantes, com prevalência de hiperexpressão variando de 10% a 100%. Clinicamente, são associados a alta freqüência de metástase linfonodal e consequente estádio avançado na apresentação e pior prognóstico 1. Estudos moleculares mostraram que são em sua grande maioria classificados como luminal B. Há dados disponíveis sugerindo que formam um subgrupo distinto dentro dos tumores luminais e apresentam alterações cromossômicas numéricas também distintas das encontradas em CDIs pareados por status de RE e grau histológico 11. Os carcinomas papilíferos apresentam células organizadas sobre eixos fibrovasculares, em arquitetura papilar, sem a presença de uma camada de células mioepiteliais. Reconhecem-se atualmente três variantes desse tipo histológico: o carcinoma papilífero encapsulado, o carcinoma papilífero sólido e o carcinoma papilífero invasivo, este último muito raro. Estudos recentes 12 confirmam seu perfil tipicamente luminal, com o já mencionado perfil genômico típico dos carcinomas de baixo grau (16q-, 16p+ e 1q-). A avaliação através de agrupamento hierárquico, em conjunto com CDIs pareados, falhou em demonstrar um agrupamento específico para os carcinomas papilíferos. Observase ainda uma elevada prevalência de mutações de PIK3CA. Tipos especiais predominantemente RE-negativo Os carcinomas adenoide císticos são virtualmente idênticos à contrapartida de glândulas salivares, sendo compostos por células basaloides organizadas em estruturas tubulares e/ou cribriformes, associadas à produção de material membrana basal-símile. Os carcinomas secretórios são compostos por nódulos parcialmente circunscritos de células organizadas em padrões sólido, microcístico ou tubular. A característica mais marcante deste subtipo é a presença de citoplasma granular ou vacuolado e de material secretório eosinofílico extracelular. A despeito de serem categorizados como carcinomas basal-símile, apresentam um bom prognóstico 1 e características genéticas diversas das observadas em CDIs de mesmo subtipo molecular. É interessante observar que esses dois tipos histológicos são caracterizados por translocações cromossômicas recorrentes específicas 6. Carcinomas secretórios apresentam a translocação t(12;15) (p13;q25), que causa a fusão gênica ETV6-NTRK3 e, embora seja também encontrada em neoplasias de outros sítios anatômicos, no contexto de carcinomas mamários é uma translocação específica deste tipo histológico. Já carcinomas adenoide císticos, independentemente do sítio de origem, apresentam a translocação t(6;9)(q22-23;p23-24), que leva à fusão dos genes MYB e NFIB. Os carcinomas metaplásicos apresentam grande variabilidade morfológica, sendo caracterizados pela presença de focos de diferenciação para células escamosas e/ou elementos mesenquimais, incluindo células fusiformes, condroides ósseas e/ou rabdmioides. O último consenso da OMS determina uma subclassificação descritiva em: carcinoma adenoescamoso de baixo grau, carcinoma Recentemente, estudos mostraram diferentes taxas de sobrevida numa série de tumores triplo-negativo de acordo com o tipo histológico, sugerindo que a tipagem deva ser incorporada em algoritmos terapêuticos para esse subgrupo de carcinomas mamários Onco& janeiro/fevereiro

5 fibromatose-símile, carcinoma de células escamosas, carcinoma fusocelular e carcinoma com diferenciação mesenquimal. A quase totalidade dos casos apresenta fenótipo triplo-negativo e perfil basal-símile, condição esta reforçada pela presença de disfunção das vias do BRCA1. Weigelt et al. 10 analisaram o perfil de expressão gênica de 20 carcinomas metaplásicos em relação a 79 CDIs de perfil basal. Além de confirmar os achados já mencionados, observou-se que não formam um agrupamento distinto em uma análise de clusterização hierárquica. Contudo, algumas diferenças foram observadas, em especial quanto à maior prevalência de perda de função da via do BRCA1 e dos genes PTEN e TOP2A, achados que podem ter correlação com a pobre resposta desses tumores aos esquemas quimioterápicos tradicionais, baseados em antraciclinas. O termo carcinoma com características medulares se refere a tumores que apresentam acentuada atipia citológica, padrão sincicial, bordas compressivas e infiltrado linfocitário proeminente. A recomendação do último consenso da OMS 1 é de que esse termo passe a substituir os termos carcinoma medular, carcinoma medular atípico e CDI com características medulares, tendo em vista a grande variabilidade interobservador na aplicação desses critérios. O perfil imuno-histoquímico é tipicamente triplo-negativo e o perfil gênico é basal-símile. Esses carcinomas, apesar dos achados morfológicos, estão associados a um comportamento menos agressivo. No entanto, é consenso que o melhor prognóstico está restrito aos casos com histológica clássica. Foi sugerido que esse diferencial se deva à menor expressão de genes relacionados a invasão e à maior expressão de genes relacionados a resposta imune do tipo TH16. Conclusão Em conclusão, dados disponíveis na literatura sugerem que a taxonomia molecular pode ser adequadamente aplicada aos tipos histológicos especiais. É inegável que a classificação histológica perdeu muito do seu valor na última década, mas o estudo desses tumores mamários demonstra claramente a existência de considerável heterogeneidade dentro de cada subtipo molecular. Portanto, se porventura a classificação molecular por expressão gênica for de fato implementada na prática clínica, é mais provável que ela venha a ser um dado complementar, e não um substituto para a classificação histológica atualmente em uso. Referências: 1. Ellis, I. et al., WHO Classification of Tumours Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon Press, Lyon. 2. Viale G The current state of breast cancer classification. Ann Oncol 23 supl Sorlie, T. et al., Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, Perou, C.M. et al., Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406, Weigelt, B. et al., Refinement of breast cancer classification by molecular characterization of histological special types. J. Pathol. 216, Weigelt B. et al., Histological types of breast cancer: How special are they?. Mol Oncol 4, Lacroix-Tricki M, et al Mucinous carcinoma of the breast is genomically distinct from invasive ductal carcinomas of no special type. 8. Weigelt B et al Mucinous and neuroendocrine breast carcinomas are transcriptionally distinct form invasive ductal carcinomas of no special type. Mo Pathol Rakha EA et al Tubular carcinoma of the breast: Further evidence to support its excellent prognosis. J Clin Oncol Weigelt B et l Metaplastic breast carcinomas are basal-like cancers: a genomic profiling analysis. Breast Cancer Res Treat 117: Marchio, C. et al., Genomic and immunophenotypical characterization of pure micropapillary carcinomas of the breast. J. Pathol. 215, Duprez R et al Immunophenotypic end genomic characterization of papillary carcinomas of the breast. J Pathol janeiro/fevereiro 2013 Onco&