Edição 1999, volume 3 número 1, abril 99 número 2, junho 99 número 3, agosto 99 número 4, outubro 99 número 5, dezembro 99

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1 Diabetes Clínica JORNAL MULTIDISCIPLINAR DO DIABETES E DAS PATOLOGIAS ASSOCIADAS Edição 1999, volume 3 número 1, abril 99 número 2, junho 99 número 3, agosto 99 número 4, outubro 99 número 5, dezembro 99 Clique sobre o edição desejada para ter acesso ao índice.

2 Diabetes Clínica JORNAL MULDISCIPLINAR DO DIABETES E DAS PATOLOGIAS ASSOCIADAS Índice (vol. 3 nº ) EDITORIAL Um jornal para todos os profissionais do diabetes, Fadlo Fraige Filho A mortalidade no diabetes mellitus dados coletados de uma região em desenvolvimento do globo, A. Hamid Zargar, A. Iqbal Wani, S. Rashid Masoodi, B. Ahmad Laway, M. Iftikhar Bashir Elevada prevalência de tolerância anormal à glicose e de distúrbios metabólicos em parentes de primeiro grau de pacientes com DMNID. Um estudo em uma comunidade do Mediterrâneo, a Catalúnia, A.Costa, M. Rios, R. Casamitjana, R. Gomis, I. Conget Uma lipoproteína de banda média aterogênica: fator de risco para doença arterial coronariana no diabetes mellitus com hiperlipidemia, Mikihiko Kawano, Maski Shinomiya, Tetsuto Kanzaki, Nobubiro Morisaki, Kohji Shirai, Yasushi Saito, Sho Yoshida Efeito da acarbose no metabolismo pós-prandial dos lípides no diabetes mellitus do tipo 2, Seijiro Kado, Takehiko Murakami, Akira Aoki, Terumasa Nagase, Yoshiya Katsura, Masayuki Noritake, Takeshi Matsuoka, Naokazu Nagata Neuropatias periféricas, hipertensão, úlceras de pé e amputações entre pacientes da Arábia Saudita com diabetes do tipo 2, J.V. Nielsen Consulta de enfermagem à pessoa com diabetes mellitus, S. A. Alves Grossi Considerações metodologicas da biomecanica para a avaliação da distribuição da pressão plantar, A. C. Amadio, I. de Camargo Neves Sacco Obesidade e prevenção da doença arterial coronariana na prática clínica, P. F. Leite Estudo clínico das alterações bucais de pacientes diabéticos insulino-dependentes - proposta de protocolo de tratamento odontológico, M.H.C.G. Magalhães, L.A Horno Netto, J. Fogaça Cristante, F. Fraige Filho, A. M. Gebara Carboni

3 Diabetes Clínica JORNAL MULDISCIPLINAR DO DIABETES E DAS PATOLOGIAS ASSOCIADAS (Sucessor de Diabetes&Metabolism, edição brasileira) Diabetes Clínica é um jornal multidisciplinar sobre os aspectos médicos, psicológicos e sociais do diabetes e dos distúrbios associados. Para os especialistas Diabetes Clínica é um veículo de informação e formação continuada sobre o conhecimento científico da doença, a atualidade da prática clínica no tratamento do diabetes e das patologias associadas. Diabetes Clínica edita artigos científicos internacionais selecionados de Diabetes Research and Clinical Practice, e artigos de especialistas e profissionais brasileiros, selecionados pela FENAD - Federação Nacional de Assistência ao Diabético e Atlântica Editora. Diabetes Research and Clinical Practice, publicação de Elsevier Science, edita revisões e artigos originais nas áreas da epidemiologia, biologia, nutrição e prática clínica. O objetivo do jornal é favorecer a discussão interdisciplinar e internacional em todas as questões relativas a diabetologia. Diabetes Research and Clinical Practice é o jornal oficial da Federação Internacional do Diabetes (Western Pacific Region). Diabetes Clínica Direção científica : Prof. Dr. Fadlo Fraige Filho Coordenação de Educação e Formação Continuada : Educadora Lilian Fanny de Castilho Editor : Dr. Jean-Louis Peytavin Diabetes Research and Clinical Practice Editor-Chefe : C.S. Cockram, Hong-Kong (Western Pacific, Ásia) Co-Editor : N. Hotta, Japão (Ásia, Japão) Editors regionais : P.D. Home, Inglaterra (Europa, África), J.S. Skyler, EUA (America do Norte e America Latina), J.J. Hoet, Bélgica (Europa, África) ATLANTICA EDITORA Marketing Maurício Galvão Costa Anderson Rua Benjamim Garcez, 110 Jardim Maristela Atibaia SP tel/fax: cel: Redação Jean-Louis Peytavin Rua General Glicério, 71/ Rio de Janeiro - RJ tel/fax: FENAD (Federação Nacional de Associações de Diabéticos) Rua Eça de Queiroz, 198 Vila Mariana São Paulo - SP Tel: (011) Fax: (011) Site: Diabetes Research and Clinical Practice, Elsevier Science Ireland Ltd. Todos os direitos reservados. Atlântica Multimídia para a tradução em português Assinatura R$ números ao ano Copyright Diabetes Research and Clinical Practice, Elsevier Science Ireland Ltd Copyright reserved. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise without permission in writing from the copyright owner, c/o Elsevier Science P.O Box 181, 100 BM Amsterdam The Netherlands. No responsibility is assumed by the Publisher for any injury and/ or damage to persons or property as a matter of products liability, negligence or otherwise, or from any methods, products, instructions or ideas contained in the material herein. Because of the rapid advances in the medical sciences, the Publisher recommend that independent verification of diagnosis and drug dosages should be made. Although all advertising material is expected to conform to ethical (medical) standards, inclusion in this publication does not constitue a guarantee or endorsement of the quality or value of such product or of the claims made of it by its manufacturer. Portuguese translation has been cared by Atlântica Editora, and is strictly for personal use.

4 EDITORIAL Diabetes Clínica 1 (1999) Diabetes Clínica Jornal Multidisciplinar do Diabetes e das Patologias Associadas Um jornal para todos os profissionais do diabetes Fadlo Fraige Filho Prof. Dr. Fadlo Fraige Filho Estamos muito satisfeitos com a criação e o lançamento desta revista unicamente voltada para o Diabetes. Ela é a única publicação em seu gênero com uma abordagem clínica, visto que o que se tem hoje para publicação são apenas trabalhos e pesquisas de ponta, importantes, porém muito distante da prática médica diária em nosso país, onde a grande maioria dos diabéticos é tratada por profissionais não especializados e ainda temos como agravante a piora das condições de atendimento do sistema público de saúde. Esta sempre foi uma preocupação da FENAD (Federação Nacional de Associações de Diabéticos), que através de suas Associações promove atualização e reciclagem para os multiprofissionais que atuam na área do Diabetes. Assim, resolvemos então, alavancar a presente revista que sai da esfera médica para abranger o universo dos multiprofissionais, tais como os dentistas, biomédicos, farmacêuticos, enfermeiros, nutricionistas, psicólogos, professores de educação física, fisioterapeutas e educadores, propiciando inclusive que cada um destes profissionais tenha a oportunidade de conhecer a prática dos outros para melhor atuar do ponto de vista global do atendimento ao seu paciente. Que esteja informado e capacitado não só para orientar o paciente nas outras áreas, mas também para encaminhá-lo aos demais especialistas. Entendemos que abordando temas básicos e objetivos, poderemos levar um interesse imediato à prática desses profissionais. Estaremos abertos à participação dos profissionais do Diabetes e recebendo trabalhos de todo o Brasil e de todos os multiprofissionais citados. Sua colaboração será muito bem recebida e analisada para constar de nossas próximas edições. Além da prática, daremos ênfase ao setor de educação, onde tanto tem sido feito através das 300 Associações de diabéticos do Brasil que hoje se congregam na FENAD. Queremos que esta revista possa ser um meio de divulgação de conhecimentos e reciclagem também dos aproximadamente 4000 multiprofissionais que atuam direta ou indiretamente nas Associações, Núcleos, Centros e Ligas de Diabetes.

5 Diabetes Clínica 1 (1999) 4-10 Diabetes Clínica Jornal Multidisciplinar do Diabetes e das Patologias Associadas A mortalidade no diabetes mellitus dados coletados de uma região em desenvolvimento do globo Abdul Hamid Zargar*, Arshad Iqbal Wani, Shariq Rashid Masoodi, Bashir Ahmad Laway, Mir Iftikhar Bashir Department of Endocrinology, Sher-i-Kashmi Institute of Medical Sciences, P.O.Box 1098, Soura, Srinagar , Kashmi, India Resumo Este estudo retrospectivo apresenta as tendências da mortalidade em pacientes diabéticos de uma região em desenvolvimento do globo. Os dados foram coletados através de uma triagem dos registros hospitalares de todos os pacientes diabéticos que faleceram durante o período de uma década no Instituto de Ciências Médicas, um centro médico em Kashmir Valley, Índia. Dos pacientes admitidos no Centro, de janeiro de 1987 a dezembro de 1996, pacientes faleceram, sendo que nos registros de 269 (151 homens e 118 mulheres) foi mencionado o diabetes mellitus. A média de idade ± S.D. à época do óbito foi de 51,61 ± 13,77 anos para homens e 51,50 ± 15,50 para mulheres. As causas que contribuíram para o óbito foram as infecções (33,83 %), a insuficiência renal crônica (30,85 %), a doença arterial coronariana (16,36 %), a doença cerebrovascular (13,75 %), a hipoglicemia (7,81 %), a cetoacidose diabética (6,69 %) e o coma hiperosmolar (2,23 %). Em 7,43% dos pacientes a causa do óbito não pode ser determinada. Em 60,22 % dos casos, o óbito foi atribuído a uma causa única, em 26,39 %, a duas causas e 5,95 %, a três ou mais causas. A maioria destes pacientes diabéticos (59,11 %) faleceu na primeira semana de hospitalização. Concluímos que a tendência da mortalidade no diabetes mellitus difere nas regiões em desenvolvimento, quando comparada a regiões desenvolvidas, refletindo uma política de saúde deficiente com relação ao cuidado geral como também ao cuidado do diabético em especial. Ao contrário do Ocidente, onde as principais causas do óbito em pacientes diabéticos são a doença arterial coronariana e a doença cerebrovascular, as infecções e a insuficiência renal crônica continuam a liderar as causas de óbito em pacientes com diabetes mellitus em regiões em desenvolvimento como a nossa Elsevier Science Ireland Ltd. Todos os direitos reservados. Palavras-chave: Diabetes mellitus, morbidade, mortalidade Diabetes Research and Clinical Practice Diabetes Research and Clinical Practice 43 (1999) :99:$ *Autor correspondente. Fax:

6 A. Hamid Zargar et al. / Diabetes Clínica 01 (1999) Introdução Segundo o Banco Mundial, o fardo da doença nos países desenvolvidos difere do fardo nos países em desenvolvimento [1]. Na Índia, as doenças informadas afetam 50,5 % da população, comparado a 9,7 % em um país desenvolvido como os Estados Unidos; por outro lado, as doenças não informadas predominam nos países desenvolvidos [2]. As estatísticas que são publicadas em muitos países sobre a causa subjacente do óbito proporcionam uma fonte de dados pouco dispendiosa e permitem que as tendências e mudanças importantes nas causas de óbito (e, por conseqüência, a morbidade de várias doenças) sejam seguidas no próprio país e em outros países. No entanto, a confiabilidade destas estatísticas foram questionadas [3]. O diabetes mellitus é um transtorno clínico comum que causa uma significativa morbidade e mortalidade. Não é fácil obter os dados sobre as causas do óbito em pacientes diabéticos devido a heterogeneidade do diabetes, a uma possível classificação errônea da doença, e ao registro insuficiente do diabetes nas certidões de óbito. Os estudos sobre a mortalidade em indivíduos com diabetes mellitus em países ocidentais e no Japão mostram que as doenças cardiovasculares e cerebrovasculares são as principais causas de óbito [4]. Um estudo multinacional da Organização Mundial de Saúde sobre doenças vasculares em pacientes diabéticos (com idades entre anos, dados compilados de dez países durante 10 anos) indica que em comparação com os países europeus, as taxas de mortalidade eram menores para os asiáticos com diabetes, e.g. idade ajustada Europa vs. Ásia 10,4 vs. 7,1 por população (mil) [5]. O estudo sobre a mortalidade no diabetes envolve muitas dificuldades. Estão disponíveis na literatura estudos de curto e longo prazo de diversos autores. A maioria dos dados epidemiológicos refere-se a países com sistemas de saúde mais avançados. No nosso país são escassos os dados bem coletados. Neste estudo, avaliamos o padrão das causas de óbito em indivíduos diabéticos, utilizando tanto as causas subjacentes como as causas que contribuíram para o óbito, em um centro de tratamento terciário em Kashmir Valley (Índia). Os dados se baseiam nos óbitos ocorridos em hospitais e não em óbitos ocorridos na comunidade. 2. Materiais e métodos Os dados para este estudo foram obtidos na divisão de registros do Instituto de Ciências Médicas, Soura, Srinagar, Kashmir, Índia um centro de tratamento mé- dico terciário com 650 leitos e equipado com o que há de mais moderno em equipamentos médicos. Na Índia, o sistema de saúde tem três níveis, a saber, o nível primário, o nível secundário e o nível terciário. Dentro do cenário indiano, o atendimento médico primário é feito pelos Centros Primários de Saúde, através de profissionais habilitados em várias técnicas e guias municipais de saúde. O atendimento secundário é feito em hospitais municipais e centros comunitários que servem como o primeiro ponto de referência. O atendimento terciário, tratando-se de um nível mais especializado, é feito por instituições estaduais e federais. Os dados de uma década ( ) foram analisados segundo o total de admissões e óbitos neste centro. Presume-se que alguns óbitos ocorrem no atendimento secundário ou na comunidade carente, entretanto, os dados podem subestimar as causas do óbito. Durante o período do estudo, o número total de óbitos em pacientes diabéticos foi estimado usando-se o número real de óbitos em que o diabetes foi registrado como causa subjacente ou coadjuvante para o óbito. Foram recuperados todos os atestados de óbito que mencionaram o diabetes como um fator subjacente ou coadjuvante. Após a confirmação do óbito, o médico residente de plantão preenche o atestado de óbito que posteriormente é examinado por um dos membros da equipe médica do departamento competente. Todos os óbitos são revisados regularmente pelo comitê de revisão de mortalidade para legitimar os dados. Os dados foram analisados segundo a idade do paciente, sexo, tipo de diabetes, departamento em que o paciente foi admitido antes do óbito, duração do período de internação, qualquer complicação relacionada ao diabetes mencionada no atestado de óbito e qualquer enfermidade simultânea. Mereceu atenção especial a menção de infecção e o tipo de infecção, insuficiência renal, doença cardiovascular e cerebrovascular, cetoacidose diabética, hipoglicemia e coma hiperosmolar e cetótico. A análise comparativa dos dados obtidos foi realizada por sexo, tipo de diabetes, idade do paciente diabético, um ou mais causas que contribuíram para o falecimento, e duração da internação hospitalar Análise estatística O programa SPSS (Statistical Programme for the Social Sciences, versão 6,0 para PC Windows) foi usado para a análise dos dados. Além da estatística descritiva, o teste c 2 foi utilizado para determinar a associação entre variáveis absolutas e o teste-t para estabelecer comparações entre variáveis contínuas. O dois valores de P foram determinados e um valor de P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

7 6 A. Hamid Zargar et al. / Diabetes Clínica 01 (1999) Resultados Durante uma década, de janeiro de 1987 a dezembro de 1996, pacientes foram admitidos no Instituto de Ciências Médicas, Srinagar, Kashmir. Neste período pacientes (7,22 %) faleceram, sendo que em 269 (2,79 %) constava o registro de diabetes mellitus. Estes 269 óbitos relacionados com o diabetes constituíram o material fundamental para este estudo. A Fig. 1 representa a distribuição destes pacientes por idade e sexo. A média de idade destes pacientes foi de 51,61 ± 13,77 anos em homens e 51,50 ± 15,50 em mulheres. A tabela 1 mostra a distribuição por sexo e idade em relação ao tipo de diabetes. Sem dúvida os pacientes com diabetes mellitus não-insulino-dependente (DMNID) tinham mais idade do que os pacientes com diabetes mellitus insulino-dependente (DMID). As mulheres com DMNID morriam mais cedo do que os homens, embora a diferença não seja estatisticamente significativa. Dos 269 pacientes, 106 (39,40 %) foram admitidos no Setor de Endocrinologia, enquanto 163 (60,59 %) foram admitidos em outros setores como Nefrologia (55, 20,45 %), Medicina Interna (32, 11,89 %), Neurologia (24, 8,92 %), Cardiologia (21, 7,81 %), Gastroenterologia (13, 4,83 %) e outros departamentos (18, 6,69 %). A Tabela 2 apresenta os detalhes dos transtornos aos quais o óbito foi atribuído nestes pacientes diabéticos. As principais causas do óbito foram: infecções em 91 (33,83 %), insuficiência renal crônica em 83 (30,85 %), doença arterial coronariana em 44 (16,36 %), doença cerebrovascular em 37 (13,75 %), hipoglicemia em 21 (7,81 %) e cetoacidose diabética em 18 (6,69 %). Outras causas encontradas neste estudo foram a insuficiência renal aguda em 15 (5,58 %), malignidade em 12 (4,46 %), coma hiperosmolar e doença hepática crônica em 6 pacientes (2,23 %)respectivamente, hemorragia gastrointestinal em 5 (1,86 %), síndrome da angústia respiratória em quatro (1,49 %), tromboembolismo pulmonar em 3 (1,11 %) e doença cardíaca reumática, taquicardia atrial paroxística, coagulação intravascular disseminada e insuficiência hepática aguda em um paciente (0,37 %). Em 20 pacientes (7,43 %) os registros não esclareceram a causa do óbito. A tabela 3 apresenta os detalhes dos pacientes com uma, duas, três ou mais causas de óbito. Na maioria dos pacientes, o óbito foi atribuído a uma única causa. A infecção, combinada com outras causas, foi a causa de mortalidade encontrada com maior frequência em nossa população diabética. Entretanto, a insuficiência renal crônica, como causa única, foi o desencadeador mais importante do óbito. As várias infecções encontradas incluíam a septicemia em 37 (40,66 %), pneumonia em 26 (28,57 %), infecção do trato urinário em quatro, tuberculose pulmonar em quatro (4,40 %) e outras infecções em 20 (21,98 %). Um número significativo (29,7 %) de óbitos em decorrência do diabetes ocorreu em pacientes jovens ( 39 anos) ou de meia-idade (40-49 anos). As causas mais comuns do óbito nos jovens foram as infecções (47,22 %), cetoacidose diabética (13,89 %) e hipoglicemia (13,89 %). A causa única mais frequente em pacientes Número de pacientes Homens 0 < Idade (anos) Mulheres Fig. 1. Frequência nos 269 pacientes em diversa faixas etárias em relação ao sexo

8 A. Hamid Zargar et al. / Diabetes Clínica 01 (1999) Tabela 1. Distribuição por sexo e idade dos 269 pacientes em relação ao tipo do diabetes Faixa etária (anos) DMID* DMNID** Homens Mulheres Total Homens Mulheres Total < Todos os grupos * χ 2 = 1.65, d.f. =3, P > 0.6. ** χ 2 = 5.34, d.f. =4, P > 0.2. na faixa etária dos anos foi a insuficiência renal crônica (42,86 %). A análise dos dados das principais causas de mortalidade não revelou uma diferença etária significativa entre homens e mulheres quanto a infecções, insuficiência renal crônica, doença arterial coronariana ou doença cerebrovascular. A Tabela 4 apresenta detalhes sobre o número e a idade dos pacientes com as causas principais de mortalidade analisadas em separado ou combinadas. Dos 269 pacientes, 159 (59,11 %) faleceram na primeira semana (105 nas primeiras 48 horas), 55 (20,45 %) na segunda semana, 20 (7,43 %) na terceira semana e 19 (7,06 %) mais de 3 semanas após a hospitalização. Em 16 pacientes (5,95 %) não foi possível avaliar a partir dos registros a duração da hospitalização. 4. Discussão A doença microvascular e macrovascular causa uma considerável mortalidade e morbidade entre os pacientes com DMNID e DMID. É difícil predizer a expectativa de vida nos pacientes diabéticos, uma vez que existem muitas variáveis tais como o tipo e gravidade do diabetes, idade no início da doença e estilo de vida. A avaliação dos dados a partir dos atestados de óbitos é uma forma relativamente simples de determinar as tendências de mortalidade quanto a uma doença em particular. As análises de várias séries indicam que o diabetes não é registrado nos atestados de óbito em mais de % dos casos [6]. A determinação da causa do óbito é um processo complexo onde vários estágios podem explicar a razão da omissão do diabetes no atestado de óbito. Primeiramente, depende se o diabetes foi diagnosticado (que depende do estado geral de saúde e da análise), segundo, se o médico que preencheu o atestado de óbito conhece a história clínica do doente, terceiro, do diagnóstico e por último, do papel que o diabetes exerceu no óbito. Sendo o atestado de óbito uma fonte de informação, é evidente que existe uma dicotomia entre as causas subjacente e causas coadjuvantes do óbito [7]. Geralmente a causa imediata do óbito é considerada com mais freqüência em vez da causa subjacente, daí o motivo desta causa ser mais classificada do que a verdadeira causa da doença. Apesar do atestado de óbito subestimar o papel do diabetes [6, 8, 9], ele continua sendo um instrumento epidemiológico de fácil acesso para entender as tendências da mortalidade no diabetes mellitus em diferentes comunidades. Nos países em desenvolvimento onde não é comum a manutenção dos registros, esta é a única fonte disponível. A média da expectativa de vida do homem indiano é de 60 anos enquanto a da mulher indiana é de 61 anos [10]. Em nosso estudo, a média de idade para o óbito de um homem diabético foi de 51,61 ± 13,77 anos e o da mulher diabética foi de ± anos. Isto sugere que a expectativa de vida de um diabético é significativamente reduzida em nossa comunidade. O número mais alto de óbitos em nossos pacientes ocorreu na faixa etária de anos e nos homens e mulheres, respectivamente. Em um estudo americano, a taxa de óbito mais alta ocorreu na faixa etária de anos, enquanto em um estudo francês ocorreu na faixa etária de 75 anos [11, 12]. Em um estudo indiano, a idade dos diabéticos à época do óbito foi de anos [13]. Neste hospital, na última década, a taxa de óbito foi de 7,22 por 100 admissões e os óbitos por diabetes representaram 2,79 % de todos os óbitos. Dados extraídos do continente africano mostraram que o diabetes constitui 2,5 % a 10 % de todos os óbitos nos hospitais [2]. Em um estudo ocidental, o diabetes foi responsável por 2 % de todos os óbitos [14].

9 8 A. Hamid Zargar et al. / Diabetes Clínica 01 (1999) 4-10 Um número significativo dos nossos pacientes (15,24 %)era de jovens ( 39 anos)e a maioria (80,5 %) era DMID. Para pacientes com DMID, o tratamento com insulina transformou uma doença fatal em uma doença que permite um tratamento promissor. Embora hoje em dia relativamente poucos pacientes com DMID morram em razão das conseqüências metabólicas do diabetes como a cetoacidose diabética e a hipoglicemia, um número significativo destes pacientes continua a padecer de morbidade e morte prematura especialmente nas áreas subdesenvolvidas. Em nosso estudo, 91 (33,83 %) pacientes apresentaram infecções, 83 (30,85 %) insuficiência renal crônica, 44 (16,36 %) doença arterial coronariana, 37 (13,75)doença cerebrovascular, 21 (7,81 %) hipoglicemia, 18 (6,69 %) cetoacidose diabética, 12 (4,46 %) neoplasia, seis (2,23 %) doença hepática crônica. Em um estudo, as principais causas de óbito em diabéticos foram as infecções (25,8 %), a doença cardiovascular (18,5 %), a doença cerebrovascular (11,3 %), a uremia (8.6 %) e a cetoacidose diabética (1,3 %) [15]. Outro estudo também revelou um alto percentual de óbitos por diabetes atribuídos a infecções [16]. Em um estudo japônes, os óbitos por infecções aumentaram em pacientes do sexo masculino, com idade relativamente alta, história anterior de doença cerebrovascular, índice de massa corporal relativamente alto e níveis plasmáticos de glicose em jejum altos [17]. Em nossas séries, a insuficiência renal crônica foi a causa única mais frequente do óbito. Um total de 42 % de nossos pacientes de meia idade (40-49 anos) sucumbiu prematuramente devido a esta complicação. Isto reflete provavelmente um controle glicêmico insuficiente. O estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) mostrou de forma inequivoca que um excelente controle glicêmico diminui significativamente a incidência da doença renal em DMID [18]. Os idosos mexicano-americanos apresentam um risco maior de morrer devido a DMNID e insuficiência renal do que os idosos não-hispânicos, o que sugere que algumas raças podem estar geneticamente predispostas a desenvolver doença renal no diabetes [19]. A excreção de albumina humana tem sido considerada um preditor de mortalidade a curto prazo do que era anteriormente considerada [20]. O desenvolvimento e progressão da nefropatia diabética tem sido associada ao fumo [21]. Pacientes diabéticos submetidos a diálise apresentam índices de sobrevida mais baixos do que os não-diabéticos [22]. Na maioria dos países desenvolvidos, as doenças cardiovasculares e cerebrovasculares constituem os transtornos mais comuns que contribuem para o óbito relacionado ao diabetes. Na nossa população de pacientes, estes transtornos foram muito menos comuns do que as infecções e a insuficiência renal crônica. Um estudo sugeriu que o diabetes aumentou de nove a dez vezes o óbito por doença cardíaca isquêmica em mulheres e de Tabela 2. Causas do óbito em 269 pacientes a Nº total Nº de DMID (%) DMIND (%) Valor de P Infecções 91 (33.83) 16 (34.78) 75 (33.63) > 0.09 Insuficiência renal crônica 83 (30.85) 13 (28.26) 70 (31.39) > 0.09 Doença arterial coronariana 44 (16.36) 1 (2.17) 43 (19.28) <0.01 Doença cerebrovascular 37 (13.75) 2 (4.35) 35 (15.69) <0.05 Hipoglicemia 21 (7.81) 8 (17.39) 13 (5.83) < 0.01 Cetoacidose diabética 18 (6.69) 12 (26.09) 6 (2.69) < Insuficiência renal aguda 15 (5.58) 0 15 (6.73) Neoplasia 12 (4.46) 1 (2.17) 11( 4.93) >0.25 Coma hiperosmolar 6 (2.23) 0 6 (2.69) Doença hepática crônica 6 (2.23) 0 6 (2.69) Hemorragia gastrointestinal 5 (1.86) 1 (2.17) 4 (1.79) >0.9 Síndrome da angústia respiratória no adulto 4 (1.49) 1 (2.17) 3 (1.34) Tromboembolismo pulmonar 3 (1.11) 0 3 (1.34) Doença cardíaca reumática 1 (0.37) 0 1 (0.45) Taquicardia atrial paroxística 1 (0.37) 0 1 (0.45) Coagulação intravascular disseminada 1 (0.37) 0 1 (0.45) Coma hepático 1 (0.37) 0 1 (0.45) Causa não determinada 20 (7.43) 5 (10.87) 15 (6.73) >0.25 Todas as causas 269 (100) 46 (100) 223 (100) a Abrange pacientes com mais de uma causa de óbito

10 A. Hamid Zargar et al. / Diabetes Clínica 01 (1999) Tabela 3 Proporção de pacientes com uma ou mais causas de óbito Total (n = 269) nº (%) DMID (n = 46) nº (%) DMNID (n = 223) nº (%) Valor de P Causa única 162 (60.22) 27 (58.69) 135 (60.54) > 0.7 Duas causas 71 (26.39) 13 (28.26) 58 (26.01) > 0.7 Três ou mais causas 16 (5.95) 1 (2.17) 15 (6.73) >0.2 Causa indeterminada 20 (7.43) 5 (10.87) 15 (6.73) >0.2 dois a três vezes nos homens [23]. Em pacientes diabéticos, a doença arterial coronariana e a doença cerebrovascular foram consideradas as duas causas mais importantes de óbito em países desenvolvidos. [14, 24]. Em um estudo japônes sobre a mortalidade em diabéticos, os óbitos por causas cardiovasculares tenderam a aumentar em pacientes do sexo masculino, com idade relativamente mais alta, doença arterial isquêmica anterior e proteinúria persistente [17]. Estudos na Inglaterra e País de Gales indicam que os pacientes diabéticos não estão experimentando a mesma queda na mortalidade cardiovascular como a experimentada pela população em geral [25]. A cetoacidose diabética é a primeira causa de mortalidade em crianças diabéticas com uma mortalidade geral de 7 % [26]. Em uma série, a cetoacidose diabética causou 1,3 % dos óbitos diabéticos [15]. O óbito decorrente de hipoglicemia foi observado com mais frequência em pacientes com DMID e o coma hiperosmolar observado em pacientes com DMNID. A hipoglicemia foi considerada a causa principal ou coadjuvante de óbito em mais de 4 % dos pacientes com diabetes [27]. O tratamento intensivo com insulina foi associado a um aumento de 2 a 3 vezes nos casos de hipoglicemia grave em indivíduos com DMID [18]. O coma hiperosmolar diabético apresentou uma taxa de mortalidade 50 % superior nos pacientes com idade mais avançada (>50 anos) [26]. As outras importantes causas de mortalidade em nossos 269 pacientes diabéticos foram neoplasias, doença hepática crônica e hemorragia gastrointestinal. Um pequeno número de pacientes morreu devido a síndrome da angústia respiratória no adulto, tromboembolismo pulmonar, doença arterial reumática e coagulação intravascular disseminada. Aparentemente estes transtornos não parecem ter relação com o diabetes mellitus. Em um estudo sobre as principais causas do óbito relacionado ao diabetes, as neoplasias com 12 %, a doença hepática com 5,4 % e a hemorragia gastrointestinal com 0,7 % foram consideradas as principais causas de óbito independentemente do diabetes subjacente [15]. Este estudo sugere que nesta comunidade as infecções e a insuficiência renal crônica contribuíram significativamente para a mortalidade nos indíviduos com DMNID bem como nos indivíduos com DMID. Isto contradiz grande parte da literatura ocidental onde as principais causas da mortalidade diabética são atribuídas às doenças cardiovasculares e cerebrovasculares. A presença de infecções na população diabética é um reflexo da alta prevalência deste transtorno nestas regiões [2]. O fato da doença renal crônica ter sido considerada a principal causa de mortalidade sugere um controle glicêmico insatisfatório como resultado do atraso econômico, pouco conhecimento da doença, não disponibilidade de cuidado especializado para a maioria dos pacientes dia- Tabela 4 Comparação da idade dos pacientes com uma ou mais causas de morte a Idade em anos (média ± S.D.) P * 1 causa 2 causas 3 causas Total Infecções ± 15.85(35) ± 17.43(43) ± 6.78(13) ± 15.74(91) > 0.3 Insuficiência renal crônica 53.25± 12.12(55) ± 10.69(22) ± 5.32(6) ± 11.44(83) > 0.3 Doença arterial coronariana ± 9.26(23) ± 10.61(17) ± 5.0(4) ± 9.42(44) > 0.7 Doença cerebrovascular ± 8.55(15) ± 13.41(14) ± 7.94(8) ± 10.48(37) > 0.4 Hipoglicemia ± 20.33(8) ± 17.60(11) ± 0(2) ± 18.16(21) > 0.4 Cetoacidose diabética ± 20.96(8) ± 20.13(7) ± 3.18(3) ± 19.73(18) > 0.2 a Números entre parênteses indicam número de pacientes. * One-way ANOVA.

11 10 A. Hamid Zargar et al. / Diabetes Clínica 01 (1999) 4-10 béticos. Existe uma determinação nestas regiões para a melhoria da documentação dos dados relacionados as causas da mortalidade devido ao diabetes. São necessários mais estudos sobre a mortalidade no diabetes, especialmente nas regiões em desenvolvimento. Estudos bem conduzidos sobre a mortalidade podem mostrar a relativa contribuição do diabetes para a mortalidade da população geral e proporcionar descrições importantes sobre as alterações nas causas e na freqüência da mortalidade do diabetes. Este tipo de análise pode sugerir medidas que podem reduzir as perdas precoces e desnecessárias de vidas devido ao diabetes, bem como medidas para a melhoria no tratamento do diabetes a longo prazo. Referências [1] World Development Report, Investing in Health, World Bank, Oxford University, NY, [2] M.M.S. Ahuja, Causes of death amongst diabetics, Int. J. Diab. Dev. Ctries. 14 (1994) [3] I.M. Moriyama, Problems in measurement of accuracy of cause of death statistics, Am. J. Public Health 79 (1989) [4] U. Muhammad, M. Ali, A. Panneerselvam, Mortality in diabetes, Int. J. Diab. Dev. Ctries. 14 (1994) [5] J. Head, J.H. Fuller, WHO Multinational Study Group, International variations in mortality amongst diabetic patients, WHO-MNSVD in Diabetes, [6] M.I. Harris, P. Entacher, Mortality from diabetes, in: Diabetes in America, Diabetes Data 1984, USPH, NIH, Publication , XXIS 1-40, [7] World Health Organisation, Manual of the International Statistical Classification of Disease, Injuries, and Causes of Death: 9th revision WHO, Geneva, [8] E.M. Andersen, J.A. Lee, R.E. Pecoraro, T.D. Koepsell, A.P. Hallstrom, D.S. Siscovick, Under-reporting of dia-betes on death certificates, King County, Washington, Am. J. Public Health 83 (1993) [9] A. Sasaki, N. Horiuchi, K. Hasegawa, M. Wehara, The proportion of death certificates of diabetic patients that mentioned diabetes in Osaka District, Japan, Diab. Res. Clin. Pract. 20 (1993) [10] K. Park (Ed.), Park s Textbook of Preventive and Social Medicine, 14th ed., Banarsidas Bhanot, Jabalpur, India, [11] M.C. White, S. Selvin, D.W. Merril, A study of multiple causes of death in California: 1955 and 1980, J. Clin. Epidemiol. 42 (1989) [12] B. Balkau, L. Papoz, Certification of cause of death in French diabetic patients, J. Epidemiol. Commun. Health 46 (1992) [13] S. Das, R.K. Mishra, B.B. Jena, K.C. Misra, B. Sarangi, Mortality events amongst non-insulin dependent diabetes mellitus patients in Orissa. J, Assoc. Phys. India 39 (1991) [14] M.H. Tan, D.R. MacLean, Epidemiology of diabetes mellitus in Canada, Clin. Invest. Med. 18 (1995) [15] S.Y. Wei, S.J. Shin, J.H. Chen, J.M. Chang, M.H. Sung, Y.M. Lee, et al., Major causes of diabetic death at one hospital, Kao- Hsiung-I-Hsueh-Ko-Hsuch-Tsa-Chin 12 (1996) [16] H. Bisi, G.B. Ruggeri, A. Longatto-Filho, V.S. Fer-nandes, R.Y. De-Camargo, N.P. Cravero, Study in ne-cropsy material of cause specific mortality in diabetics, in Sao Paulo, Brazil, Rev. Paul. Med. 111 (1993) [17] H. Ito, A. Araki, Course, prognosis and mortality in Japanese elderly diabetes mellitus a 7-year follow up study, Nippon Ronen Igakkai Zasshi 30 (1993) [18] The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complica-tions in insulin dependent diabetes mellitus, New Engl. J. Med. 329 (1993) [19] D.V. Espino, E.O. Parra, R. Kriehbiel, Mortality differ-ences between elderly Mexican Americans and non-his-panic whites in San Antonio, Texas, J. Am. Geriatr. Soc. 42 (1994) [20] E.M. Damsgaard, A. Froland, O.D. Jorgensen, C.E. Morgensen, Prognostic value of urinary albumin excre-tion rate and other risk factors in elderly diabetic patients and non-diabetic control subjects surviving the first 5 years after assessment, Diabetologia 36 (1993) [21] I. Muhlauser, Cigarette smoking and diabetes: an update, Diabet. Med. 11 (1994) [22] R. Sesso, C.S. Melaragno, P.S. Luconi, E.L. Sampaio, P.P. Machado, H. Tedesco, et al., Survival of dialyzed diabetic patients, Rev. Assoc. Med. Bras. 41 (1995) [23] J.C. Wili, M. Casper, The contribution of diabetes to early deaths from ischemic heart disease: US gender and racial comparisons, Am. J. Public Health 86 (1996) [24] Y. Suzuki, M. Arakawa, The treatment of the uremic diabetic. Are we doing enough? A view from Japan, Nephrol. Dial. Transplant. 10 (Suppl. 7) (1995) [25] J.H. Fuller, Mortality trends and causes of death in diabetic patients, Diabet. Metab. 19 (1993) [26] D.W. Foster, J.D. McGarry, Diabetes mellitus: acute complications, ketoacidosis, hyperosmolar coma, lactic acidosis, in: L.J. DeGroot (Ed.), Endocrinology, W.B. Saunders, London, 1995, pp [27] W.M.G. Turnbridge, Factors contributing to death of diabetics under fifty years of age, Lancet 2 (1981)

12 Diabetes Clínica 1 (1999) Diabetes Clínica Jornal Multidisciplinar do Diabetes e das Patologias Associadas Elevada prevalência de tolerância anormal à glicose e de distúrbios metabólicos em parentes de primeiro grau de pacientes com DMNID. Um estudo em uma comunidade do Mediterrâneo, a Catalúnia. A. Costa a, M. Rios b, R. Casamitjana c, R. Gomis a, I. Conget a * a Endocrinology and Diabetes Unit, Hospital Cli nic i Universitari de Barcelona, Villarroel 170, 08036Barcelona, Spain b Biostatistics Department, Faculty of Biology, Universitat de Barcelona, Villarroel 170, Barcelona, Spain c Hormonology Unit, Hospital Cli nic i Universitari de Barcelona, Villarroel 170, Barcelona, Spain Resumo Nosso estudo teve por objetivo analisar as características clínicas e metabólicas dos parentes de primeiro grau de pacientes com diabetes nãoinsulino dependente (DMNID) na Catalúnia. Duzentos e cinco sujeitos (39,8 ± 14,2 anos de idade, 61 % mulheres) foram incluídos no estudo. Um teste de tolerância oral à glicose (OGTT) foi feito, obtendo-se a glicemia e insulinemia basais, para se calcular, %B (HOMA função das células ß) e %S (HOMA sensibilidade à insulina). Tolerância anormal à glicose foi observada em 30,7 % dos sujeitos, ou como tolerância prejudicada à glicose (IGT) (20,5 %) ou como DMNID (10,2 %). A glicemia depois do OGTT (120 minutos) foi determinada independentemente pela glicemia em jejum e idade (R 2 = 0,50; P < 0,001). Como esperado, sujeitos com tolerância normal à glicose (NGT) eram mais jovens de forma significante do que os sujeitos IGT e DMNID. Os parentes com IGT e DMNID têm mais características da síndrome-x quando comparados aos NGT. Da mesma forma, parentes NGT eram menos sensíveis à insulina e seus níveis basais de insulina eram mais elevados quando comparados a um grupo controle sem história familiar de DMNID (log %S, 3,6 ± 0,4 versus 3,9 ± 0,4; P = 0,000; insulina-log 2,4 ± 0,4 versus 2,1 ± 0,6 um/l; P < 0,02). Em comparação com a população geral, de qualquer grupo etário, DMNID e IGT eram mais comuns naqueles sujeitos com história familiar de DMNID. Curiosamente, as taxas de tolerância anormal à glicose nos grupos com idade entre 55 e 64 anos e > 64 anos da população geral foram semelhantes àquelas observadas em parentes duas décadas mais jovens. Nosso estudo não somente confirma uma alta prevalência de tolerância prejudicada à glicose (IGT e DMNID) em sujeitos com história familiar de DMNID, mas também que estas anormalidades podem ser detectadas precocemente. Globalmente, estas informações corroboram o fato de que atenção especial e programas de detecção precoce devem ser dirigidos a parentes de pacientes com DMNID Elsevier Science Ireland Ltda. Todos os direitos reservados. Palavras-chave: DMNID, tolerância à glicose, parentes de primeiro grau Diabetes Research and Clinical Practice Diabetes Research and Clinical Practice 41 (1998) :98:$ Autor correspondente. Tel.: ; fax: ;

13 12 A. Costa et al. / Diabetes Clínica 01 (1999) Introdução Uma história familiar de diabetes mellitus não-insulino dependente (DMNID) está associada a um risco aumentado de vir a ter diabetes [1]. Foi relatado que parentes de primeiro grau de pacientes com DMNID têm, durante a vida, 40 % de risco de desenvolver diabetes [2]. Existem evidências de que em tal grupo de sujeitos é possível identificar distúrbios metabólicos precoces antes mesmo de tornar-se clinicamente significativa a tolerância anormal à glicose [1, 3, 4]. Anormalidades da sensibilidade à insulina e secreção da insulina já foram descritas e provavelmente ambas são necessárias para o desenvolvimento do estado de tolerância prejudicada à glicose (IGT) [5-7]. Além disso, foi demonstrado recentemente que características da síndrome-x ocorrem mais freqüentemente em parentes de primeiro grau de pacientes com DMNID do que em indivíduos sem história familiar de diabetes [8]. Em todas as pessoas em que o diabetes se manifesta provavelmente passam por um estágio de IGT e esta condição confere um risco não negligível em termos de moléstia cardiovascular [9, 10], além de estar relacionada a uma alta taxa de progressão para o diabetes. Sob esta ótica, a eficácia de algumas medidas terapêuticas em sujeitos com IGT foi avaliada [11-13]. Considerando que o IGT é particularmente freqüente em parentes de primeiro grau de pacientes com DMNID, esta população merece atenção especial. O propósito de nosso estudo foi o de analisar as características clínicas e metabólicas de parentes de primeiro grau de pacientes com DMNID numa comunidade ao sul da Europa (Catalúnia, Espanha) para estimar a prevalência de anormalidades associadas ao diabetes e condições relacionadas nesse grupo de sujeitos. 2. Pacientes e métodos Depois da aprovação pelo comitê de ética médica local, 205 parentes em primeiro grau de pacientes com DMNID, não diabéticos, de 80 famílias foram incluídos em nosso estudo. Nenhum deles sabia previamente qual era seu estado de tolerância à glicose. Os parentes estavam relacionados aos membros da família com diabetes da seguinte forma: 144 eram filhos, cinco eram irmãos e 56 eram, ambos, filhos e irmãos. Consentimento informado foi obtido de todos os participantes. Depois de jejum de 12 horas, foram colhidas pela manhã três amostras basais de sangue (dez, cinco e zero minutos) para dosar insulina e glicose. Depois disso foi realizado um teste de tolerância com 75 g de glicose por via oral (OGTT). O teste foi precedido por pelo menos 3 dias de dieta sem restrições (mais de 150 g de carbohidratos diários) e atividade física usual. Nenhum dos sujeitos incluídos no estudo estava tomando qualquer droga que afetasse o metabolismo dos carbohidratos. As amostras basais foram usadas para calcular a sensibilidade à insulina (%S) e função das células ß (%B) usando o método de avaliação pelo modelo de homeostase solucionado por computador (HOMA) previamente descrito [14]. A glicemia aos 120 minutos no OGTT foi usada para classificar os sujeitos em: tolerância normal à glicose (NGT); IGT; ou diabetes (DM) conforme os critérios da OMS. Medidas antropométricas: altura, peso, índice de massa corporal (IMC), e pressão arterial sistólica/diastólica (triplicata) foram registradas pela mesma pessoa treinada usando os mesmos instrumentos em todos participantes. Ao mesmo tempo, 40 sujeitos que não tinham história familiar de DMNID, com antecedentes étnicos semelhantes e com NGT depois do OGTT foram usados como controles para os parentes com NGT. A glicose plasmática foi medida pelo método da glicose oxidase. A insulina foi determinada por IRMA (Medgenix Diagnostics, Fleurus, Bélgica) com um coeficiente de variação dentro e entre ensaios de 5,2 e 6,9 %, respectivamente. Nenhuma reação cruzada com a próinsulina foi detectada. Dados sobre a prevalência de DMNID (conhecida ou não) e de IGT na população geral adulta da Catalúnia foram obtidos do Departamento de Saúde do Governo Regional da Catalúnia. Este estudo populacional com base no OGTT foi feito numa amostra ao acaso de sujeitos com idade entre 30 e 89 anos [15]. 2.1 Métodos estatísticos Os dados são apresentados como média ± DP e proporções. Para normalizar as variáveis não distribuídas normalmente elas foram todas transformadas em log. Um ANOVA com co-variáveis foi usada para estudar a possível influência das co-variáveis. O teste-t de Student ou a análise de variância e teste de Scheffe foram usados para comparar diferentes grupos de sujeitos. Uma análise de regressão múltipla progressiva foi usada foi usada para identificar as variáveis diretamente relacionadas à tolerância à glicose (glicemia aos 120 minutos). Comparações entre proporções foram feitas pelo teste exato de Fisher e teste do c 2. As estatísticas foram feitas com o programa SPSS, versão para Windows. Para todas análises estatísticas, significância foi definida como P < 0,05.

14 A. Costa et al. / Diabetes Clínica 01 (1999) Tabela 1 Parâmetros clínicos e metabólicos de parentes em primeiro grau de pacientes com DMNID Faixa de idade < Total sample 89 (43%) 42 (20%) 36 (18%) 26 (13%) 12 (6%) 205(100%) Idade (anos) 26.9 ± ± ± ± ± ± 14.2 IMC (kg/m 2 ) 25.2 ± ± ± ± ± ± 4.6 PA sistólica (mmhg) ± ± ± ± ± ± 16.3 PA diastólica (mmhg) 73.6 ± ± ± ± ± ± 9.9 Glicemia em jejum (mmol/l) 5.1 ± ± ± ± ± ± 0.9 Insulina em jejum (um/l) 11.4 ± ± ± ± ± ± 8.8 %B ± ± ± ± ± ± 59.5 %S 39.2 ± ± ± ± ± ± 15.7 FIR 1 (mmol mu/l 2 ) 0.09 ± ± ± ± ± ± 0.08 Dados expressos como média ± DP Tabela 2 Características clínicas e metabólicas de NGT, IGT e parentes em primeiro grau de pacientes com DMNID NGT IGT DMNID valores de P n NGT vs. NGT vs. IGT vs. IGT DM DM Idade (anos) 37.1 ± ± ± NS Sexo (M/H) 64.0% / 36.0% 59.0% / 41.0% 8.0% / 62.0% NS NS NS IMC (kg/m 2 ) 25.7 ± ± ± NS NS PA sistólica (mmhg) ± ± ± 16.5 NS NS PA diastólica (mmhg) 75.5 ± ± ± NS Glicemia em jejum (mmol/l) 5.1 ± ± ± Log insulina (mu/l) 2.4 ± ± ± NS NS Log %B 4.9 ± ± ± 0.6 NS Log %S 3.6 ± ± ± NS NS Dados expressos como média ± DP P < 0,05 foi considerado com estatisticamente significante. 3. Resultados A Tabela 1 mostra as características antropométricas, clínicas e metabólicas dos parentes em primeiro grau de pacientes com DMNID, globalmente e divididas por faixa de idade. O Índice de Massa Corporal (IMC), pressão arterial sistólica e diastólica, e glicemia basal tenderam a aumentar com a idade. Em média, os sujeitos acima de 45 anos tinham um IMC > 27 kg/m 2 e uma glicemia basal > 5,7 mmol/l. De acordo com os critérios da OMS, parentes em primeiro grau de pacientes com DMNID foram classificados como NGT, IGT ou DMNID depois do OGTT (Tabela 2). Sessenta e três de 205 sujeitos (30,7 %) tiveram uma tolerância anormal à glicose, ou como IGT (20,5 %) ou como DMNID (10,2 %). Sujeitos NGT eram mais jovens de forma significante do que sujeitos IGT e DM- NID. O IMC foi maior em ambos grupos patológicos, mas só alcança significância nos sujeitos IGT. Em ambos casos (IGT e DMNID) o IMC média estava acima de 28 kg/m 2. Quando à pressão arterial, os valores da diastólica estavam mais altos nos sujeitos com tolerância anormal à glicose quando comparados aos valores dos NGT. Nenhuma diferença entre os sexos foi encontrada em qualquer das categorias de tolerância à glicose. A glicemia basal foi mais elevada não somente nos sujeitos DMNID mas também nos sujeitos IGT quando comparado ao grupo NGT. Quarenta por cento dos sujeitos DMNID recém diagnosticados tinham uma glicemia em jejum < 6,6 mmol/l, em 40 % ela estava entre 6,6 e 7,7 mmol/l e somente 20 % deles tinham uma glicemia basal acima de 7,8 mmol/l, sendo que nenhum deles era sintomático. Para normalizar esses valores, a insulina em jejum, %B e %S foram transformadas em log. Os níveis médios da insulina em jejum foram menores no grupo NGT, intermediários no grupo DMNID,

15 14 A. Costa et al. / Diabetes Clínica 01 (1999) Tabela 3 Comparação das características clínicas e metabólicas de parentes NGT versus controles NGT parentes-ngt controles-ngt P n Idade (anos) 37.1 ± ± 10.0 NS Sexo (M/H) 64% / 36 50% / 50% NS IMC (kg/m 2 ) 25.7 ± ± 3.7 NS PA sistólica ± ± 12.4 NS (mmhg) PA diastólica 72.4 ± ± 9.9 NS (mmhg) Glicemia basal 5.1 ± ± 0.7 NS (mmol/l) Log insulina 2.4 ± ± (mu/l) log %B 4.9 ± ± log %S 3.9 ± ± Dados expressos como média ± DP e os mais elevados no grupo IGT; sendo que os valores somente tiveram diferença significante entre os sujeitos NGT e IGT. Apesar da gravidade maior da tolerância anormal à glicose, o menor %B foi estatisticamente significante nos sujeitos com DMNID comparado aos sujeitos NGT e IGT. Os parentes com IGT foram mais resistentes à insulina do que os sujeitos NGT quando avaliados pelo %S, e este achado ainda estava presente após correção para o IMC. Quando a sensibilidade à insulina foi avaliada pelo %S, ela somente representou 69 e 87 % do estado NGT em sujeitos IGT e DMNID, respectivamente. Parentes NGT foram comparados ao grupo controle (Tabela 3). Diferenças não foram encontradas em termos de idade, distribuição quanto ao sexo e IMC, pressão arterial sistólica e diastólica. A insulina em jejum e a função das células ß (log-transformada), foram mais altas em parentes NGT do que nos controles. A sensibilidade à insulina expressa como log do %S demonstrou uma redução significante deste parâmetro em parentes NGT comparada aos controles NGT. A comparação entre os parentes em primeiro grau e a população geral em termos de prevalência de IGT e DMNID é mostrada na Tabela 4. DMNID e IGT aumentaram com a idade em ambos grupos. Em qualquer grupo de idade, DMNID e IGT foram mais prevalentes naqueles sujeitos com história familiar de DMNID. Curiosamente, os percentuais de DMNID e IGT obtidos em parentes nos grupos de idade < 35 e anos não foram diferentes de forma significante daqueles obtidos nos grupos de idade e > 64 da população geral. A análise de regressão linear múltipla progressiva demonstrou que idade e glicemia em jejum determinaram independentemente o valor da glicemia de 2 horas no OGTT (R 2 = 0,50; P < 0,001). 4. Discussão Neste estudo, demonstramos que os parentes em primeiro grau de pacientes com DMNID têm uma maior prevalência de tolerância anormal à glicose do que a população geral. Além disso, o distúrbio pode ser identificado mais cedo no primeiro grupo de sujeitos e alguns distúrbios metabólicos também são detectados mesmo nos parentes com NGT. Em nosso estudo, mais de 30 % de parentes em primeiro grau de pacientes com DMNID têm uma tolerância anormal à glicose, antes desconhecida, ou como IGT ou como DMNID. Esta taxa é mais alta do que aquela observada na população geral da Catalúnia ( 20 %) e de Aragon ( 14 %), sendo a última uma comunidade Tabela 4 Prevalência de IGT e DMNID na população geral e em parentes em primeiro grau População geral Parentes Idade DMNID DMNID IGT Normal DMNID IGT Normal conhecido desconhecido desconhecido < > Todos dados estão expressos como porcentagens. Parentes mais velhos do que 64 anos (6 % do total da amostra) não são mostrados na tabela. Valores da população geral foram padronizados para idade e sexo de acordo com a população catalã (censo de 1991).

16 A. Costa et al. / Diabetes Clínica 01 (1999) espanhola autônoma próxima à Catalúnia (em termos geográficos, étnicos e de estilo de vida) [15, 16]. Devese notar que este é um achado interessante se considerarmos que mais do que 60 % dos sujeitos incluídos neste estudo tinham menos de 45 anos. Como era de se esperar, a presença de IGT e DMNID aumentou com a idade no grupo de parentes, e também na população geral. No entanto, é de especial interesse notar que ambas condições patológicas são identificadas 30 anos antes naqueles sujeitos com história familiar de DMNID do que na população geral. Neste contexto, foi recentemente demonstrado que anormalidades metabólicas já podem ser detectadas em filhos muito jovens de pacientes com diabetes de tipo 2 [17]. Quando sujeitos com tolerância normal à glicose foram analisados, eles mostraram ter um IMC mais alto, pressão arterial diastólica e resistência à insulina mais elevados do que o grupo NGT, características estas reconhecidas como associadas à síndrome-x [8, 18]. O estágio IGT estava relacionado a níveis altos de insulina e baixa sensibilidade à insulina; e aqueles sujeitos com DMNID mostraram um dano particular da função das células ß além de resistência à ação do hormônio. Analisando globalmente e apesar de: (i) as limitações da metodologia empregue para avaliar a função das células ß e sensibilidade à insulina; e (ii) o desenho do nosso estudo, nossos dados sugerem que ocorre uma exaustão progressiva das células ß incapaz de compensar a resistência à insulina, que pode explicar, pelo menos parcialmente, a transição de IGT para DMNID. O grupo de parentes IGT merece atenção especial. Surpreendentemente, apesar da idade relativamente jovem e IMC normal, sua sensibilidade à insulina foi mais baixa de forma significante do que a observada nos controles NGT. Contrastando, a insulina basal e a capacidade secretora de insulina foram mais altas nos parentes NGT. Este achado poderia indicar que a resistência à insulina vem primeiro na seqüência de eventos que levam às anormalidades da tolerância à glicose, como previamente relatado em outros estudos [1, 3, 19]. Como era de se esperar, a concentração basal da glicose foi diferente de forma significante em sujeitos diabéticos quando comparada aos grupos NGT e IGT. No entanto, somente 20 % dos sujeitos com diabetes recém diagnosticado (OGTT) tinham uma glicemia basal acima de 7,8 mmol/l (em 38 % a glicemia basal foi > 7,0 mmol/l). Conforme informações recentemente relatadas, estes dados sugerem às comunidades científicas a reconsiderar os critérios diagnósticos para anormalidades da tolerância à glicose [20-22]. Encerrando, nosso estudo lidou com a identificação de fatores que determinam a concentração plasmática da glicose depois de 2 horas no OGTT. Idade e glicemia basal foram os determinantes independentes da tolerância oral à glicose. A utilidade desta informação deveria ser considerada para que se avalie primeiro parentes de pacientes com DMNID minimizando assim o número de OGTTs [23, 24]. Resumindo, este estudo confirmou a alta prevalência de tolerância anormal à glicose e outras alterações clínicas e metabólicas relacionadas em parentes em primeiro grau de pacientes com DMNID numa área do Mediterrâneo. Além disso, nós demonstramos que IGT e DM- NID podem ser detectados em idades precoces, embora este não seja o caso na população geral. Globalmente, nossos dados sugerem que pessoas com história familiar de DMNID mereça especial atenção em programas dirigidos à detecção precoce e prevenção do processo mórbido. Referências [1] B.C. Martin, J.H. Warram, A.S. Krolewski, R.N. Bergman, J.S. 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17 16 A. Costa et al. / Diabetes Clínica 01 (1999) thiazolidinedione troglitazone, Diabetes Care 20 (1997) [13] X.R. Pan, G.W. Li, Y.H. Hu, et al., Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: the Da Qing IGT and diabetes study, Diabetes Care 20 (1997) [14] D.R. Matthews, J.P. Hosker, A.S. Rudenski, B.A. Naylor, D.F. Treacher, R.C. Turner, Homeostasis model assess-ment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man, Dia-betologia 28 (1985) [15] Departament de Sanitat i Seguretat Social. Prevalenc a de diabetis no insulinodepenent a Catalunya, Butlleti Epidemiolo gic de Catalunya (1997) XVII. [16] B. Tamayo, E. Faure, M.J. Roche, E. Rubio, E. Sa nchez, J.A. Salvador, Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance in Arago n Spain, Diabetes Care 20 (1997) [17] G.S. Berenson, W. Bao, S.R. Srinivasan, Abnormal characteristics in young offspring of parents with non-insulindependent diabetes mellitus: the bogalusa heart study, Am. J. Epidemiol. 144 (1996) [18] E.J.M. Feskens, J. Tuomilehto, J.H. Stengard, J. Pek-kanen, A. Nissinen, D. Kromhout, Hypertension and overweight associated with hyperinsulinaemia and glucose tolerance: a longitudinal study of the Finnish and Dutch cohorts of the seven countries study, Diabetologia 38 (1995) [19] S. Lillioja, D.M. Mott, M. Spraul, et al., Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-in-sulindependent diabetes mellitus: prospective studies of Pima indians, New Engl. J. Med. 329 (1993) [20] G.T.C. Ko, J.C.N. Chan, E. Lau, J. Woo, C. Cockram, Fasting plasma glucose as a screening test for diabetes and its relationship with cardiovascular risk factors in Hong Kong Chinese, Diabetes Care 20 (1997) [21] D.R. McCance, R.L. Hanson, D.J. Pettitt, P.H. Bennett, D.R. Hadden, W.C. Knowler, Diagnosing diabetes melli-tus: do we need new criteria?, Diabetologia 40 (1997) [22] Report of the expert committee on the diagnosis and clasification of Diabetes mellitus, Diabetes Care 20 (1997) [23] K.M.V. Narayan, R.L. Hanson, D.J. Pettit, P.H. Bennett, W.C. Knowler, A two-step strategy for identification of high-risk subjects for a clinical trial of prevention of NIDDM, Diabetes Care 19 (1996) [24] W.H. Herman, P.J. Smith, T.J. Thompson, M.M. Engel-gau, R.E. Aubert, A new and simple questionnaire to identify people at increased risk for undiagnosed diabetes, Diabetes Care 18 (1996)

18 Diabetes Clínica 1 (1999) Diabetes Clínica Jornal Multidisciplinar do Diabetes e das Patologias Associadas Uma lipoproteína de banda média aterogênica: fator de risco para doença arterial coronariana no diabetes mellitus com hiperlipidemia Mikihiko Kawano*, Maski Shinomiya, Tetsuto Kanzaki, Nobubiro Morisaki, Kohji Shirai, Yasushi Saito, Sho Yoshida Segundo Departamento de Medicina Interna, Escola de Medicina, Universidade de Chiba, Japão Resumo Na eletroforese de lipoproteínas séricas em disco de gel de poliacrilamida (GPA), a(s) banda(s) que migram entre pré-ß- e ß-lipoproteínas foi(ram) mais freqüentemente observada(s) em hiperlipidêmicos com diabetes mellitus (73 %), do que naqueles sem diabetes mellitus (37 %) (p < 0,01). Estas bandas foram vistas em três posições entre preb- e ß-lipoproteínas. Uma incidência maior de doença arterial coronariana (DAC) foi observada em pacientes com banda média como um ombro de ß-lipoproteínas (44 %), do que naqueles sem banda média (11 %) (p < 0,05) após o balanceamento de outros fatores de risco. Estes resultados sugerem que a banda média como um ombro de ß-lipoproteínas pode ser um fator de risco para DAC em diabetes mellitus com hiperlipidemia Elsevier Science Ireland Ltda. Todos os direitos reservados. Palavras-chave: Lipoproteína banda média, lipoproteína aterogênica, doença arterial coronariana, diabetes mellitus. Diabetes Research and Clinical Practice Diabetes Research and Clinical Practice 41 (1998) :98:$19.00 * Correspondência para o autor Amanumacho, Omiya-shi, Saitama , Japão. Tel.: ; Fax:

19 M. Kawano et al. / Diabetes Clínica 01 (1999) Introdução É geralmente aceito que pacientes com diabetes mellitus freqüentemente têm aterosclerose avançada, especialmente doença arterial coronariana (DAC) [1-3]. Considera-se que isso é decorrente de alguns fatores de risco conhecidos originados de condições diabéticas. As lipoproteínas séricas são usualmente classificadas em quatro grupos de acordo com suas mobilidades eletroforéticas: quilomicrons, preb-, ß- e α-lipoproteínas. No diabetes mellitus, um aumento de preb ou/e ß- lipoproteínas e uma diminuição de α-lipoproteínas, são freqüentemente observados. Estas mudanças constituem um risco para aterosclerose. Tem sido demonstrado pela eletroforese sobre disco de gel de poliacrilamida que algumas lipoproteínas, tais como a lipoproteína de baixa densidade oxidada (LDL) e a lipoproteína (a) {Lp(a)}, migram entre preb- e ß-lipoproteínas e são chamadas de lipoproteína(s) banda média (Lp-banda média) [4]. A Lp-banda média já tem sido referida como um fator de risco para aterosclerose independente de hiperlipidemia [4, 5]. Para esclarecer o papel da Lp-banda média como um fator de risco para DAC em diabetes mellitus, analisamos a freqüência da existência da Lp-banda média e examinamos a significância clínica da Lp-banda média em diabetes mellitus com hiperlipidemia. 2. Indivíduos e métodos 2.1. Indivíduos Oito indivíduos hiperlipidêmicos foram diagnosticados, de acordo com o critério atual da Organização Mundial de Saúde, para diabetes e tolerância reduzida à glicose [6]. Pacientes que apresentaram glicose sangüínea pós-carga de 11,1 mmol/l ou mais foram considerados como tendo diabetes mellitus. Os pacientes não receberam agentes hipolipidêmicos nem anti-oxidantes, ou tinham cessado o uso deles por 1-2 meses antes desta experiência por causa da pesquisa clínica sob consentimento informado. Porém, excluímos seis de 42 pacientes diabéticos em exame M3-banda média porque tinham apolipoproteina E2 isoforme ou hiperlipidemia acentuada. Dez dos diabéticos negativos para M3-banda média e oito dos diabéticos M3-positivos foram tratados apenas com dieta, cinco dos M3-negativos e seis dos M3-positivos foram tratados com agentes anti-diabéticos orais, três dos M3-negativos e quatro dos M3-positivos foram tratados com insulina. 2.2 Eletroforese de disco GAP de lipoproteínas séricas e detecção de Lp-banda média O sangue foi coletado em um tubo EDTA-2Na após jejum de 12 horas. A eletroforese de lipoproteínas séricas GAP foi realizada de acordo com o método de Narayan et al. [7]. Resumidamente, 100 ml de sérico foram adicionados a 50 µl de 0,1 % de Sudan Black em água e incubado por 3 horas em temperatura ambiente. O tubo usado para eletroforese foi de 100 mm de comprimento e 5 mm de diâmetro interno. O gel era composto de 1 % de gel superior de acrilamida e 3 % de gel inferior de acrilamida. A eletroforese foi realizada por 60 min com 3 ma/tubo e foi considerada completa quando a banda de α-lipoproteínas alcançou 10 mm do final do tubo. O padrão da eletroforese foi analisado por densitometria Medição de lipídios, lipoproteínas, hemoglobina glicosilada e Lp (a) O colesterol total sérico (CT) e triglicerídeos (TG) foram medidos pelo método enzimático usando kits comerciais (Nippon Shoji, Osaka, Japão). Os níveis de colesterol LDL e HDL (LDL-C e HDL-C) foram medidos após ultracentrifugação [8]. A hemoglobina glicosilada (HbA 1c ) foi determinada pelo método HPLC (Auto Alc [HA-8111A], Kyoto Daiichi Kagaku, Kyoto, Japão). A Lp(a) foi medida usando Tint ELIZA TM Lp(a) (Biopool, Suécia) Diagnóstico da doença arterial coronariana O diagnóstico da DAC foi baseado na presença de uma ou mais das seguintes doenças e sintomas: episódio de infarto do miocárdio; angina pectoris; alteração isquêmica ( 1 mm de depressão de ST-T em ponto 80 a mseg da junção ST) no ECG em repouso; teste de tolerância duplo Master positivo; e > 50 % de estenose da artéria coronariana no angiograma coronário Análise estatística Os dados relativos às lipoproteínas séricas são expressos como média ± S.D. O teste-t não pareado foi usado para comparar as lipoproteínas dos dois grupos e o teste χ² foi usado para comparar a incidência de Lp-banda média entre os dois grupos. O valor P de < 0,05 foi considerado significativo.

20 22 M. Kawano et al. / Diabetes Clínica 01 (1999) Resultados e discussão A banda entre preb- e ß-lipoproteínas foi chamada de lipoproteína banda média (Lp-banda média) como relatado por Mead et al. [4] e Kameda et al. [5]. A fig. 1 mostra o padrão de Lp-banda média na eletroforese sobre disco GAP. Encontramos três tipos de bandas média: M1-banda média como um ombro do pico preßlipoproteínas; M2-banda média como uma banda no meio de preb- e ß-lipoproteínas; e M3-banda média como um ombro de pico de ß-lipoproteínas. Inicialmente, detectamos a Lp-banda média em pacientes diabéticos com hiperlipidemia sem a subdivisão em 3 tipos. A Tabela 1 mostra as características e incidência de Lp-banda média em pacientes hiperlipidêmicos com diabetes mellitus. A incidência de Lp-banda média em pacientes com Banda média (+) ( ) M1 M2 M3 α (HDL) 1.0 Rf 1.0 Rf 1.0 Rf disco GAP banda média 0.5 banda média 0.5 banda média 0.5 β (LDL) pre β (VLDL) Figura 1 Eletroforese em disco de gel de poliacrilamida (GAP). Foram observados três tipos de banda média: (-), negativo para banda média; M1, uma banda como um ombro do pico de preß-lipoproteínas; M2, uma banda entre preb- e ß-lipoproteínas; M3, uma banda como um ombro do pico ß-lipoproteínas. A seta mostra o pico de Lp-banda média Tabela 1 Características dos indivíduos e incidência de lipoproteína banda média Diabetes Mellitus sem com Caso (M:F) 38 (16:22) 42 (20:22) - CT (mg/dl) 275 (41) 276 (38) NS TG (mg/dl) 165 (84) 180 (12) NS LDL-C (mg/dl) 173 (54) 198 (33) NS HDL-C (mg/dl) 51 (17) 42 (14) NS Lp(a) (mg/dl) 24,5 (10,2) 29,6 (12,8) NS HbA1c (%) 5,1 (0,3) 8.5 (1,9) - Incidência de Lp-banda média (%) < 0,001 Média (S.D.); NS: não significativa diabetes mellitus foi de 73 % e sem diabetes mellitus foi de 37 % (P < 0,001), quando o tipo e a severidade da hiperlipidemia foram comparáveis entre os dois grupos. Adicionalmente, sexo, idade, tabagismo e índice de massa corporal foram também comparáveis entre os dois grupos. Visto que já relatamos uma subclasse aterogênica de LDL, chamada de lipoproteína ß de migração lenta (ß- LDL lenta) [9], presumimos que M3-banda média, um banda média como um ombro do pico de ß-lipoproteínas, deve ser mais aterogênica do que M1- e M2-banda média. Por isso, examinamos a incidência de DAC em 36 pacientes diabéticos hiperlipidêmicos com Lp-banda média. A incidência de DAC em pacientes diabéticos hiperlipidêmicos com M3-banda média (44 %) foi maior do que naqueles sem M3-banda média (11 %) (P < 0,05) mesmo quando sexo, idade, lipídios séricos e condições diabéticas foram comparáveis (Tabela 2). Além disso, hipertensão, tabagismo e índice de massa corporal também foram comparáveis entre estes dois grupos. Um dos pacientes positivo para M3-banda média tinha claudicação intermitente e nenhum tinha história de acidente vascular cerebral. As incidências de DAC nos pacientes diabéticos com M1-banda média (seis casos) e M2-banda média (seis casos) foram de 17 e 17 % respectivamente, apesar dos dados não terem sido mostrados por causa do pequeno número e níveis não comparáveis de lipídios séricos. As propriedades da Lp-banda média ainda não estão completamente entendidas. Porém, são candidatos a constituintes de Lp-banda média as lipoproteínas de densidade intermediária (LDI, 1,006 < d < 1,019) e lipoproteínas remanescentes, produtos de degradação de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e/ou quilomicrons [3], pois o processo de degradação do VLDL NS

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