EFEITOS COLATERAIS DA IMUNOSSUPRESSÃO PÓS TRANSPLANTE

Transcrição

1 EFEITOS COLATERAIS DA IMUNOSSUPRESSÃO PÓS TRANSPLANTE Bianca Velasque Pellacani Disciplina de Gastroenterologia, Hepatologia e Endoscopia Pediátrica Escola Paulista de Medicina UNIFESP

2 HISTÓRICO O conceito de reposição de orgãos e tecidos em falência é tão antigo quanto as civilizações Alguns mitos e lendas claramente reconhecem que o tratamento da falência de orgãos poderia ser feito através da reposição deles por orgãos saudáveis Fung, J J. Transplantation 2004:77: S41 S43

3 HISTÓRICO 1902: Alexis Carrel (cirurgião francês) desenvolveu uma técnica cirúrgica que permitiu a conexão de vasos sanguíneos 1933: Yu Yu Vorony (cirurgião russo) realizou a primeira reposição de orgão humano, documentada. Como não havia conhecimento suficiente sobre imunossupressão, houve perda do enxerto por rejeição após algumas semanas Fung, J J. Transplantation 2004:77: S41 S43

4 HISTÓRICO 1954: A equipe da Universidade de Harvard, liderada pelo Dr. Joseph Murray, realizou o primeiro transplante renal em humanos. O sucesso do procedimentofoipossíveldevidoao fato do doador e receptor serem gêmeos univitelínicos, sendo assim, sem incompatibilidades genéticas 1952: O sistema de antígenos do transplante, assim como, os antígenos de histocompatibilidade foram descobertos pelos cientistas Jean Dausset e George Snell Fung, J J. Transplantation 2004:77: S41 S43

5 HISTÓRICO 1951: Gertrude Elion e George Hitchings desenvolveram o primeiro agente quimioterápico, que interfere no DNA e RNA, a 6 mercaptopurina 1957: Foi criada a azatioprina, droga que iniciou a era do transplante pós imunossupressão 1963: Dr Thomas E. Starzl realizou o primeiro transplante hepático, em humanos, na Universidade do Colorado Fung, J J. Transplantation 2004:77: S41 S43

6 HISTÓRICO 1984: O composto do tacrolimus, macrolídeo com poder de imunossupressão in vitro, foi descoberto em amostras de solo do Monte Tsukuba, no Japão, após fermentação pelo fungo Streptomyces tsukubaensis Inicialmente foi chamado de FK506 O nome tacrolimus tem a seguinte origem: T= de Tsukuba, ACROL= macrolídeo e IMUS= pelo potente efeito imunossupressor Fung, J J. Transplantation 2004: 77: S41 S43 Letko, E et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999:83:

7 HISTÓRICO Iniciou se, então, pesquisas com Tacrolimus em aminais para avaliar seu efeito imunossupressor. Seus resultados foram apresentados em 1987 no 11⁰ Congresso Mundial da Sociedade de Transplantes de Helsinki, Finlândia Estudos sobre a segurança e eficiência do tacrolimus em humanos foram realizados na Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh e no Instituto para Promoção de Saúde de Fujisawa. Seus resultados foram expostos no Simpósio da Sociedade Européia de Transplantes de Orgãos, em 1987, Suécia Fung, J J. Transplantation 2004: 77: S41 S43

8 HISTÓRICO 1990: Publicado o primeiro estudo sobre o uso de Tacrolimus, como imunossupressor, pela equipe da Universidade de Pittsburg, demonstrando sua eficácia, como terapia de resgate em paciente submetidos a retransplante após rejeição Outros estudos foram realizados, demostrando a eficiência da medicação para evitar rejeições pós transplante renal e hepático, tornando o tacrolimus a droga de escolha para a imunossupressão pós transplante Fung, J J. Transplantation 2004: 77: S41 S43 Reding, R. Pediatric Transpl 2002: 6:

9 HISTÓRICO Em 1993 o tacrolimus foi liberado para uso no Japão. Em 1994, no Reino Unido e nos Estados Unidos; e em 1995 na Alemanha Atualmente, é utilizado em mais de 70 paises principalmente após transplante renal e hepático Fung, J J. Transplantation 2004: 77: S41 S43 Letko, E et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999:83:

10 MECANISMO DE AÇÃO DO TACROLIMUS O tacrolimus inibe a ativação do linfócito T através da sua ligação com uma proteína intracelular denomidada FKBP 12 Um complexo tacrolimus FKBP 12, Ca 2+, calmodulina, e calcineurina é formado, inibindo a ação de fosfatase da calcineurina; o que promove uma desfosforilação e translocação do fator de núcleo de célula T ativada (NF AT), componente que inicia o processo de transcrição para a formação da IL 2 e TNF α Fung, J J. Transplantation 2004: 77: S41 S43

11 Antígeno Ca 2+ Linfócito T helper Tacrolimus FKBP 12 Calcineurina X Fator Nuclear de células T ativadas IL 2 TNF α

12 Tacrolimus / ciclosporina Linfócito TH 1 IL 2 Linfócito TH 2 IL 13 IL 4 IL 10 IL 5 TNF α X IgE Mastócitos Eosinófilos

13 TACROLIMUS X CICLOSPORINA Estudo multicêntrico realizado na europa, de 1997 à pacientes foram randomizados em 2 grupos: 91 pacientes receberam tacrolimus e corticoesteróides 90 pacientes receberam ciclosporina, azatioprina e corticoesteróides Kelly, D A et al. Lancet 2004: 364:

14 TACROLIMUS X CICLOSPORINA A mediana de idade foi de 22 meses (variando de 9 56 meses) no grupo com tacrolimus, e 17 meses ( variando de 9 54 meses) no grupo da ciclosporina Não houve diferença entre os grupos quanto a taxa de sobrevida dos pacientes em 1 ano: 93,4% no grupo com tacrolimus X 92,2% no grupo da ciclosporina ( p=0,77) Kelly, D A et al. Lancet 2004: 364:

15 TACROLIMUS X CICLOSPORINA Também não houve diferença significativa quanto a taxa de sobrevida do enxerto em 1 ano: 92,3% no grupo do tacrolimus X 85,4% no grupo da ciclosporina (p=0,16) O índice de pacientes sem rejeição aguda foi de 55,5% no grupo em uso de tacrolimus e 40,2% no grupo em uso de ciclosporina ( p=0,0288 pelo método Kaplan Meier) Kelly, D A et all. Lancet 2004: 364:

16 TACROLIMUS X CICLOSPORINA Pelo método de Kaplan Meier estima se que a taxa de pacientes livres de rejeição aguda, resistente a corticoesteróides, foi de 94% no primeiro grupo e de 70,4% no segundo (p<0,0001) Não houve diferença estatisticamente singificante na incidência de efeitos adversos das drogas Conclusão: o tacrolimus é um imunossupressor seguro e eficaz para prevenção de rejeição aguda pós transplante hepático Kelly, D A et al. Lancet 2004: 364:

17 EFEITOS ADVERSOS DO TACROLIMUS Diferente da ciclosporina, o tacrolimus não apresenta efeitos colaterais como hiperplasia gengival, hirsutismo, deformidades faciais Ambos podem acarretar em alterações de comportamento, principalmente em crianças em idade escolar e adolescentes Os dois apresentam baixos índices de mielotoxicidade Letko, E et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999: 83: Reding, R. Pediatric Transpl 2002: 6:

18 EFEITOS ADVERSOS DO TACROLIMUS Os efeitos colaterais mais comuns da medicação são: insônia, tremores, cefaléia, mialgia, soluços, fadiga, fotofobia, e sintomas gastrointestinais ( como diarréia, náuseas e vômitos ) Os efeitos adversos mais graves são: nefrotoxicidade, neurotoxicidade, efeitos diabetogênicos, hipertensão arterial, infecções, doenças linfoproliferativas e alérgicas Letko, E et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999: 83: Reding, R. Pediatric Transpl 2002: 6:

19 EFEITOS ADVERSOS DO TACROLIMUS Os efeitos adversos de ordem neurológica podem ser divididos em maiores (afasia, convulsões, confusão mental, psicose, encefalopatia e coma) ou menores (tremores, distúrbios do sono, cefaléia, fotofobia, pesadelos) Os maiores ocorrem em aproximadamente 5% dos pacientes; já os menores ocorem em mais de 20% dos pacientes com transplante de orgãos sólidos Letko, E et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999:83:

20 EFEITOS ADVERSOS DO TACROLIMUS A nefrotoxicidade é causada pela alteração da taxa de filtração glomerular. Ocorre em aproximadamente 40% dos pacientes com transplante hepático em estudos americanos, e em 33% nos estudos europeus Acidose tubular renal tem sido descrita em crianças em uso de tacrolimus. Considerando o impacto negativo no crescimento, a acidose deve ser tratada prontamente. Ela pode ser facilmente revertida com suplementação de bicarbonato via oral Letko, E et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999: 83: Reding, R. Pediatric Transpl 2002: 6:

21 EFEITOS ADVERSOS DO TACROLIMUS A hipertensão arterial é um efeito comum do uso do tacrolimus. É reportada em 47% dos pacientes em estudos americanos, e em 31% no estudos europeus Hiperglicemia associada ao uso da medicação é reportada em 47% e 29% dos pacientes com transplante hepático, nos estudos americanos e europeus respectivamente Letko, E et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999:83:

22 EFEITOS ADVERSOS DO TACROLIMUS Diabetes melitus tipo 1 tem sido reportada em 10 15% dos pacientes adultos submetidos `a transplante hepático em uso de tacrolimus. Em crianças, essa associação ocorre em apenas 2% dos pacientes Cardiotoxicidade, é rara, mas pode estar associada a altas doses da medicação 1/3 1/2 dos pacientes em uso de tacrolimus, evoluem com infecções oportunistas, sendo o CMV e o EBV osagentesmaisfrequentes Letko, E et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999:83: Reding, R. Pediatric Transpl 2002: 6:

23 EFEITOS ADVERSOS DO TACROLIMUS Os pacientes infectados pelo EBV, em uso de tacrolimus, apresentam maior incidência de doença linfoproliferativa Doenças alérgicas como alergia alimentar associada a asma, angioedema, urticária e alterações gastrointestinais, tem sido descritas como efeitos colaterais do tacrolimus. A prevalência estimada varia de 10 17% em crianças, e 1,5% em adultos Ozdemir, O. Pediatric transpl: 2006:10: Reding, R. Pediatric Transpl 2002: 6:

24 ALERGIA À PROTEÍNA DO LEITE DE VACA X TACROLIMUS Em 1997, Lacaille et al, descreveram o primeiro relato de caso associando alergia a proteína do leite de vaca (APLV) ao uso de tacrolimus Relato de Caso: Paciente do sexo feminino, com antecedente familiar de asma e eczema, com diagnóstico de atresia de vias biliares sem cirurgia de Kasai, submetida a transplante hepático aos 7 meses de vida (enxerto doado pelo seu pai) Lacaille, F et al. Life threatening food allergy in a child treated with FK506. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997:25: 228 9

25 ALERGIA À PROTEÍNA DO LEITE DE VACA X TACROLIMUS Antes do transplante, fazia uso e vitaminas lipossolúveis, diuréticos e ácido ursodeoxicólico Permaneceu em aleitamento materno exclusivo até os 3 meses de vida e após esse período foi iniciado fórmula de proteína extensamente hidrolizada Derivados de leite de vaca foram introduzidos à dieta aos 4 meses Lacaille, F et al. Life threatening food allergy in a child treated with FK506. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997:25: 228 9

26 ALERGIA À PROTEÍNA DO LEITE DE VACA X TACROLIMUS A paciente após o transplante fazia uso de tacrolimus, azatioprina e prednisona Apresentou rejeição aguda 2 semanasapóso transplante, tratada com metilprednisolona e octreotide, com melhora do quadro A azatioprina e a prednisona foram suspensas após 2 meses Após a cirurgia a paciente foi submetida a dieta de exclusão de leite de vaca Lacaille, F et al. Life threatening food allergy in a child treated with FK506. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997:25: 228 9

27 ALERGIA À PROTEÍNA DO LEITE DE VACA X TACROLIMUS Com 1 ano e 5 meses de vida após ingestão de uma única dose de leite de vaca, apresentou quadro de crise de sibilância grave; e após 1 semana evoluiu com urticária gigante, angioedema e diarréia IgE sérica aumentada Discussão: Especula se que nesse paciente, o tacrolimus tenha induzido um desbalanço entre ao linfócitos Th1 e Th2 ou entre IL 4 e TNF a com perda de regulação da produção de IgE Lacaille, F et al. Life threatening food allergy in a child treated with FK506. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997:25: 228 9

28 TACROLIMUS X PERMEABILIDADE INTESTINAL Em 1998 Gabe et al, realizaram um estudo para avaliar a relação do tacrolimus com a permeabilidade da barreira intestinal e produção de energia celular, já que a manutenção dessa barreira deve ser dependente de energia Estudos anteriores, em animais, demonstravam que o tacrolimus diminui a produção de ATP e aumenta a permeabilidade da barreira intestinal Gabe, S M et al. The effect of tacrolimus on intestinal barrier and cellular energy production in humans. Gastroenterology 1998:115:67 74

29 TACROLIMUS X PERMEABILIDADE INTESTINAL 3 grupos : 12 pacientes com transplante hepático em uso de tacrolimus; 5 pacientes com transplante hepático sem uso de imunossupressor; 9 pacientes saudáveis Nívelséricode tacrolimus variou entre 5 19,3 μg/l ( média de 9,8 μg/l ) Os pacientes estavam em uso de outras medicações como: prednisolona (12), sucralfate (7), anfotericina (7), ganciclovir (2), carbonato e magnésio (2), omeprazol (1), propranolol (2), e fluconazol (1) Gabe, S M et al. The effect of tacrolimus on intestinal barrier and celular energy production in humans. Gastroenterology 1998:115:67 74

30 TACROLIMUS X PERMEABILIDADE INTESTINAL A função mitocondrial foi avaliada indiretamente pelo teste respiratório com ácido isocapróico com C 13 marcado (C 13 KIKA) e atravésdamedidadaenergiagastapor calorimetria indireta A integridade da mucosa intestinal foi avaliada através de testes de absorção e permeabilidade intestinal, e presença de endotoxinas Gabe, S M et al. The effect of tacrolimus on intestinal barrier and cellular energy production in humans. Gastroenterology 1998:115:67 74

31 TACROLIMUS X PERMEABILIDADE INTESTINAL A média de energia gasta por quilograma de peso foi 17% e 18% maiornospacientesemusode tacrolimus em relação aos pacientes saudáveis e sem imunossupressor, respectivamente (p <0,01 e p <0,05) Houve relação entre a porcentagem de C 13 KIKA excretado e a energia gasta em todos os paciente (p <0,005), confirmando que o teste respiratório pode ser usado para avaliar a função mitocondrial Após 2 horas da ingestão de tacrolimus, os pacientes já apresentavam diminuição do C 13 KIKA excretado Gabe, S M et al. The effect of tacrolimus on intestinal barrier and cellular energy production in humans. Gastroenterology 1998:115:67 74

32 TACROLIMUS X PERMEABILIDADE INTESTINAL Há evidências de que o aumento da exposição do tacrolimus provoca uma diminuição do gasto de energia e do coeficiente respiratório (p < 0,001 e p <0,02) Os pacientes em uso de tacrolimus apresentam aumento da permeabilidade intestinal (75% maior que os pacientes saudáveis, 48% que os pacientes sem imunossupressão) e de endotoxinas Gabe, S M et al. The effect of tacrolimus on intestinal barrier and cellular energy production in humans. Gastroenterology 1998:115:67 74

33 TACROLIMUS X PERMEABILIDADE INTESTINAL Conclusão: o tacrolimus inibe a descarboxilação do C 13 KIKA, o gasto energético e o coeficiente respiratório ( dose dependente), o que sugere inibição da função mitocondrial e consequente inibição da produção de energia; o que pode estar associado ao aumento da permeabilidade intestinal e nível de endotoxinas Gabe, S M et al. The effect of tacrolimus on intestinal barrier and cellular energy production in humans. Gastroenterology`1998:115:67 74

34 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS Em 1999, Prabhakaran et al, descreveram sua experiência com 64 pacientes pediátricos, com transplante hepático, dos quas 11 pacientes (17%) desenvolveram alergia alimentar No mesmo ano, Inui et al, descreveram o relato de 2 casos de crianças com história pessoal e familiar de atopia submetidas a transplante hepático (doador vivo) por erro inato do metabolismo. Prabhakaran, K et al. Pediatrics 1999: 104:786 7 Inui, A et al. Food allergy and tacrolimus. J Pediatr Gastroenterol 1999: 28;355 6

35 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS Nos dois casos os pacientes faziam uso de tacrolimus e prednisolona Os pacientes desenvolveram alergia alimentar caracterizada por edema de lábios e vômitos em um deles; após ingestão de peixe Foram realizadas dosagens séricas de IgE (aumentadas em ambos os casos) e de IL 4 antes do transplante e após o aparecimento dos sintomas alérgicos (evidenciando aumento discreto de IL 4) Porém, não foi possível investigar a causa dessas alterações Inui, A et al. Food allergy and tacrolimus. J Pediatr Gastroenterol 1999: 28;355 6

36 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS Em 2001, Novak Wegrzyn et al relataram casos de 7 pacientes com diagnóstico alergia alimentar em uso de tacrolimus 6 pacientes haviam sido submetidos à transplante hepático (inter vivos), com mediana de idade de 9 meses; e 1 paciente havia sido submetido à transplante de intestino delgado com 8,6 anos Nível sérico do tacrolimus variou de 7 10ηg/mL Novak Wegrzyn, A H et al. Food allergy after pediatric organ transplantation with tacrolimus immunossupression. J Allergy Clin Immunol; 2001:108:146

37 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS 3 doadores apresentavam história de asma e/ou rinite alérgica Nenhum dos pacientes apresentava história prévia de alergia alimentar. Porém, 5 tinham historia familiar de atopia A mediana de tempo entre o transplante hepático e os sintomas alérgicos foi de 5 meses ( variando de 5 dias à 12 meses) Todos os pacientes apresentaram urticária e/ou angioedema Novak Wegrzyn, A H et al. Food allergy after pediatric organ transplantation with tacrolimus immunossupression. J Allergy Clin Immunol; 2001:108:146

38 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS 3 pacientes apresentaram sintomas gastrointestinais persistentes e a biópsia evidenciou gastroenteropatia eosinofílica Todos tiveram melhora após dieta de exclusão ou fórmula elementar Conclusão: o transplante hepático está associado ao aparecimento de alergia alimentar, sendo um fator de risco importante o uso de tacrolimus Novak Wegrzyn, A H et al. Food allergy after pediatric organ transplantation with tacrolimus immunossupression. J Allergy Clin Immunol; 2001:108:146

39 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS As manifestações tardias de alergia alimentar podem ser explicadas pelo fato de os pacientes, em geral, terem exposição alimentar limitada antes do transplante O curioso é que os pacientes em uso de ciclosporina não apresentam tal evolução O tacrolimus, por inibir a IL 2 e a resposta Th1 deve estimular a resposta Th2 Porém, o fato de só haver relatos em crianças apesar do uso da medicação em adultos, deve estar associado a imaturidade do sistema gastrointestinal dessas Novak Wegrzyn, A H et al. J Allergy Clin Immunol; 2001:108:146

40 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS Pacifico et al, em 2003, relataram um caso de um paciente submetida a transplante hepático por atresia de vias biliares, aos 6 meses de vida, que 2 mesesapóso procedimento, apresentou quadro de urticária, chiado e diarréia Tal paciente apresentava eosinofilia, aumento de IgE sérica e Rast positivo Evoluiu com mehora do quadro após dieta de exclusão Pacífico,L et al. Transplantation 2003;76:1778

41 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS E CICLOSPORINA Em 2003, Arikan et al, publicaram um estudo realizado com 46 pacientes, submetidos à 51 transplantes, de março/1997 àdezembro/2002 Dos 46 pacientes, 3 apresentaram doenças alérgicas; sendo asma em 1 paciente e alergia alimentar em 2 1 dos pacientes fazia uso de ciclosporina (nível sérico: ηg/ml) e os outros 2 usavam tacrolimus (7 12 ηg/ml) Nenhum paciente tinha história prévia e familiar de alergia Arikan, C et al. Allergic disease after pediatric liver transplantation with systemic tacrolimus and cyclosporine A terapy. Transplantation 2003;35:

42 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS E CICLOSPORINA Arikan, C et al. Allergic disease after pediatric liver transplantation with systemic tacrolimus and cyclosporine A terapy. Transplantation 2003;35:

43 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS E CICLOSPORINA Discussão: Alergia alimentar tem sido associada ao uso de tacrolimus, mas não havia relatos de alergia com uso de ciclosporina O retardo nas manifestações de alergia alimentar pode ser explicado pela exposição limitada dos pacientes antes do transplante e também ao fato de que após o procedimento reestabelece se a função imumológica do fígado Conclusão: A alergia alimentar não está associada apenas ao uso de tacrolimus, podendo ocorrer também, com a ciclosporina Arikan, C et al. Allergic disease after pediatric liver transplantation with systemic tacrolimus and cyclosporine A terapy. Transplantation 2003;35:

44 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS Lykavieris et al, em 2003, publicou um estudo que avaliou 121 crianças tratadas com tacrolimus pós transplante hepático inter vivos, realizados devido a doenças colestáticas crônicas, com mediana de idade de 1,3 anos 12 pacientes (10%) apresentaram quadro de alergia alimentar, em média 28 meses após o início da medicação Não há informações sobre alergias nos doadores Lykavieris et al. Angioedema in pediatric liver transplant recipients under tacrolimus immunossupressor. Transplantation 2003;75:

45 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS Nenhum dos pacientes apresentava história prévia de alergia alimentar; e 6 pacientes apresentavam história familiar de atopia 12 pacientes apresentaram angioedema, 2 rouquidão, 2 sibilância, e 1 choque anafilático Diarréia recorrente foi observada em 9 pacientes e déficit de ganho de peso em 1 Os alimentos suspeitos foram: ovo, leite, soja, amendoim, carne vermelha, avelã, frango, codeiro, peixe, lentilha e kiwi Lykavieris et al. Angioedema in pediatric liver transplant recipients under tacrolimus immunossupressor. Transplantation 2003;75:

46 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS 11 pacientes apresentaram recorrência e 11 apresentavam prick testee/ou rastpositivos 9 apresentavam aumento de IgE sérica e 10 eosinofilia periférica Em 8 pacientes o tacrolimus foi trocado por ciclosporina, com melhora da eosinofilia em 3 pacientes, da diarréia em 5, e diminuição da sensibilidade do teste cutâneo em 3 ( 1 ano depois) Lykavieris et al. Angioedema in pediatric liver transplant recipients under tacrolimus immunossupressor. Transplantation 2003;75:

47 ALERGIA ALIMENTAR X TACROLIMUS Conclusão: a predominância de alergia alimentar em relação as outras doenças alérgicas pode ser atribuída a faixa etária dos pacientes e à imaturidade do sistema gastrointestinal e imunológico No mesmo ano, Romero et al, publicaram um estudo retrospectivo realizado de janeiro de 1997 dezembro/1999 Lykavieris et al. Transplantation 2003;75: Romero et al. Pediatr Transplantation 2003; 7:

48 TACROLIMUS X EOSINOFILIA 57 transplantes hepáticos, realizados em 54 pacientes, dos quais 53 foram analisados Durante o estudo os pacientes fizeram uso de ciclosporina + prednisolona, tacrolimus + micofenolato mofetil + prednisolona, dacluzimab 5 pacientes apresentavam história familiar ou pessoal de alergia alimentar/ medicamentos Todos apresentavam contagem de eosinófilos periféricos antes do procedimento, dentro da normalidade ( número total < 350/mm 3 e < 10%) Romero et al. Peripherical eosinophilia and eosinophilic gastroenteritis after pediatric liver transplantation Pediatr Transplantation 2003; 7:

49 TACROLIMUS X EOSINOFILIA 15 pacientes (28%) apresentaram eosinofilia (> 10% e > 350/mm 3 ) após o transplante 23 pacientes apresentaram sintomas gastrointestinais como vômitos, sangue nas fezes, diarréia e náuseas Desses, todos apresentavam eosinofilia e 6 (26%) apresentaram biópsia com gastroenteropatia eosinofílica, sendo neles maior a frequência de retransplante (p<0,006) Romero et al. Peripherical eosinophilia and eosinophilic gastroenteritis after pediatric liver transplantation Pediatr Transplantation 2003; 7:

50 TACROLIMUS X EOSINOFILIA 3 dos 6 desses pacientes apresentavam aumento de IgE sérica Os pacientes com eosinofilia eram mais novos, e a eosinofilia foi mais frequente em vigência do uso de tacrolimus 20 dos 35 pacientes com suspeita de rejeição apresentavam PCR positivo para EBV, sendo a infecção mais frequente nos pacientes com eosinofilia Romero et al. Peripherical eosinophilia and eosinophilic gastroenteritis after pediatric liver transplantation Pediatr Transplantation 2003; 7:

51 TACROLIMUS X EOSINOFILIA Conclusão: a gastroenteropatia eosinofílica e a eosinofilia periférica está associada ao transplante hepático A presença de rejeição ao transplante e seu tratamento podem desencadear a eosinofilia Além disso, o desbalanço entre TH1 e TH2, nos pacientes em uso de tacrolimus também pode explicar o aumento do número de eosinófilos A razão da associação entre a infecção por EBV e a eosinofilia não é clara Romero et al. Peripherical eosinophilia and eosinophilic gastroenteritis after pediatric liver transplantation Pediatr Transplantation 2003; 7:

52 ALERGIA ALIMENTAR MÚLTIPLA X TACROLIMUS Em 2006, Ozdemir et al publicou 2 relatos de caso de pacientes pós tranplante cardíaco e hepático, em uso de tacolimus, que desenvolveram alergia alimentar múltipla após 12 e 7 meses do procedimento, respectivamente Nenhum dos pacientes apresentava história familiar e pessoal de alergia, e no segundo caso, o doador, também não O primeiro paciente apresentou urticária e angioedema e o segundo apresentou diarréia Ozdemir, O et al. Pediatr Transplantation 2006; 10:

53 ALERGIA ALIMENTAR MÚLTIPLA X TACROLIMUS Os dois pacientes apresentavam aumento de IgE, eosinofilia periférica, e RAST positivo para mais de um alimento O segundo, apresentava aumento do nível sérico de tacrolimus O segundo paciente tinha gastroenteropatia eosinofílica confirmada por biópsia Os dois evoluiram com melhora após dieta de exclusão Discussão: A aquisição de alergia alimentar após o transplante é um fenômeno bastante descrito, atualmente Ozdemir, O et al. Pediatr Transplantation 2006; 10:

54 ALERGIA ALIMENTAR MÚLTIPLA X TACROLIMUS A transferência de alergia alimentar do doador para o receptor foi descrita em 1997 em transplante de medula óssea. Porém, há vários relatos cujos doadores não apresentavam história de alergia O elevado nível do tacrolimus, no segundo paciente, deve se ao fato de ele apresentar diarréia o que diminui a enzima CYP3A4 e a P glicoproteína, presentes no intestino delgado e cólon, responsáveis pela metabolização da medicação Ozdemir, O et al. Pediatr Transplantation 2006; 10:

55 ALERGIA ALIMENTAR MÚLTIPLA X TACROLIMUS A alergia alimentar adquirida após o transplante deve se a vários fatores como: a imunodeficiência e a baixa exposição à antígenos alimentares pré transplante, antecedentes pessoais e familiares, aumento da permeabilidade celular e desbalanço entre TH1 e TH2 causada pelo tacrolimus Porém, nenhum desses mecanismos explicam o fato de tal entidade ocorrer durante o uso do tarolimus e não durante o uso da ciclosporina; fato que deve estar associado à potência do tacrolimus que é entre 10 e 100 x maior que da ciclosporina Ozdemir, O et al. Pediatr Transplantation 2006; 10:

56 TACROLIMUS X ATROFIA VILOSITÁRIA Também em 2006, Blanchard et al, descreveu 3 casos de pacientes após transplante hepático, em uso de tacrolimus, que desenvolveram alergia alimentar caracterizada por sintomas gastrointestinais ( vômitos, diarréia e sangue nas fezes) 1 dos pacientes apresentava RAST IgE positivo e os outros 2 apresentavam RAST IgG positivo e IgE negativos Apenas 1 paciente apresentava aumento de IgE sérica Blanchard, S S et al. Pediatr Transplantation 2006; 10:

57 TACROLIMUS X ATROFIA VILOSITÁRIA Em todos os pacientes as biópsias de duodeno demonstraram atrofia vilositária parcial Discussão: a alergia alimentar com sintomas gastrointestinais e atrofia vilositária não é necessariamente IgE mediada RAST IgG pode ser usado para screening de alergia alimentar não IgE mediada Blanchard, S S et al. Pediatr Transplantation 2006; 10:

58 TACROLIMUS X GASTROENTEROPATIA EOSINOFÍLICA Saeed et al, em 2006, publicou um estudo retrospectivo, realizado com 45 pacientes que realizaram, transplante hepático inter vivos, entre 1986 e (35%) faziam uso de Tacrolimus 3 pacientes (19%) apresentaram sintomas como diarréia com muco ou sangue; 20, 24 e 17 meses após o transplante; e com 1,5, 3 e 7 anos de idade Nenhum deles apresentava história de atopia Saeed, S A et al. Pediatr Transplantation 2006; 10:

59 TACROLIMUS X GASTROENTEROPATIA EOSINOFÍLICA A coprocultura e pesquisa de leucócitos fecais eram negativas; e havia indícios de alergia alimentar como RAST positivo, eosinofilia e aumento de IgE sérica (em 2 deles) As biópsias gastrointestinais evidenciaram gastroenteropatia eosinofílica Os pacientes evoluiram com melhora após dieta de exclusão, e em 2 deles o tacrolimus foi trocado por ciclosporina Saeed, S A et al. Pediatr Transplantation 2006; 10:

60 TACROLIMUS X GASTROENTEROPATIA EOSINOFÍLICA Saeed, S A et al. Pediatr Transplantation 2006; 10:

61 TACROLIMUS X CICLOSPORINA Granot et al, em 2006, publicaram um estudo comparando pacientes pós transplante hepático inter vivos tratados com ciclosporina e tacrolimus Foram analisado 30 pacientes (16 meninos e 14 meninas), com idade entre 1,9 17 anos (média de 10,6 anos e mediana de 10,75 anos) submetidos à transplante hepático entre 1 17 anos (média de idade 6,4 anos e mediana de 5,75 anos) Granot, E et al. Pediatr Transplantation 2006; 10:

62 TACROLIMUS X CICLOSPORINA 10 pacientes faziam uso de ciclosporina (nível sérico de ηg/ ml) e 20 utilizavam tacrolimus ( nível sérico de 3 6 ηg/ ml) 3 pacientes do primeiro grupo também faziam uso de prednisolona e 6 do segundo usavam micofenolato mofetil Foram realizados dosagem sérica de eosinófilos, IgE total e RASTs Nenhum paciente apresentava história familiar de alergia, e 1 deles apresentava APLV pré transplante Granot, E et al. Pediatr Transplantation 2006; 10:

63 TACROLIMUS X CICLOSPORINA 11 pacientes apresentaram eosinofilia (sendo 10 do grupo do tacrolimus) e 10 apresentaram RAST positivo (8 do grupo do tacrolimus) Dos 11, 7 eram assintomáticos, 3 apresentaram sintomas de alergia alimentar, e 1 sintomas de alergia alimentar e asma (todos os sintomáticos usavam tacrolimus) Os sintomas encontrados foram angioedema, estridor larígeo, chiado, rash peri oral, diarréia e anemia associada à sangue oculto nas fezes Granot, E et al. Pediatr Transplantation 2006; 10:

64 Discussão: Nenhum dos pacientes em uso de ciclosporina apresentou sintomas alérgicos; apenas 2 apresentaram aumento de IgE, 1 RAST positivo e 1 eosinofilia Granot, E et al. Pediatr Transplantation 2006; 10:

65 TRANSPLANTE HEPÁTICO X COLITE EOSINOFÍLICA Em 2007, Lee et al, publicaram um estudo restrospectivo associando gastroenteropatia eosinofílica ao transplante hepático 50 crianças submetidas à transplante hepático entre maio/2001 e maio/ delas apresentaram biópsia retal (realizadas 6, 9 e 12 mesesapóso transplante) com colite eosinofílica ou doença gastrointestinal linfoproliferativa Média de idade no transplante foi de 10,8 ±1,8 meses Todaselasfaziamusode tacrolimus Lee, J H et al. Pediatr Transplantation 2007; 11:

66 TRANSPLANTE HEPÁTICO X COLITE EOSINOFÍLICA Em 35 pacientes o transplante foi inter vivos e em 3 o doador era cadáver 14 pacientes (37%) tiveram o diagnóstico de colite eosinofílica (grupo EGID). Todos eles apresentavam eosinofilia periférica nos dois primeiros meses após o transplante, sendo essa incidência maior que no grupo sem colite eosinofílica ( p=0,003) Antecedentes alérgicos foram encontardos em 3 doadores do grupo EGID e em nenhum do outro grupo Lee, J H et al. Pediatr Transplantation 2007; 11:

67 TRANSPLANTE HEPÁTICO X COLITE EOSINOFÍLICA Antecedentes familiares de alergia eram positivos em 3 pacientes do grupo EGID e em 2 do outro grupo A incidência de soroconversão do PCR para EBV foi maior no grupo EGID ( 10/12), que no outro grupo (6/24) Não houve diferença entre os grupos quanto a infecção por CMV 8 pacientes do grupo EGID ( 57%) apresentavam RAST positivo ( principalmente para ovo e leite) Lee, J H et al. Pediatr Transplantation 2007; 11:

68 TRANSPLANTE HEPÁTICO X COLITE EOSINOFÍLICA Sintomas como diarréia, vômitos, hematoquezia e dor abdominal apareceram após aproximadamente 3 meses do transplante e o diagnóstico ocorreu após 6,9 ±2 meses Todos os pacientes evoliuiram com melhora após dieta de exclusão e uso de fórmula hipoalergênica Conclusão: São fatores de risco para colite eosinofílica pós transplante hepático, a presença de eosinofilia periférica e soroconversão para EBV Lee, J H et al. Pediatr Transplantation 2007; 11:

69 TRANSPLANTE RENAL E HEPÁTICO X ALERGIA ALIMENTAR Em 2009, Levy et al, publicaram um estudo restrospectuivo, que avaliou a presença de alergia alimentar em crianças pós tranplante hepático e renal 232 pacientes submetidos`a transplante renal de (dos quais 124 faziam uso de tacrolimus) 65 pacientes submetidos`a transplante hepático de , também em uso de tacrolimus Nenhum dos pacientes com transplante renal desenvolveu alergia alimentar Levy, Y et al. Pediatr Transplantation 2009; 13: 63 69

70 TRANSPLANTE RENAL E HEPÁTICO X ALERGIA ALIMENTAR 4 pacientes com transplante hepático, sendo 2 com tranplante combinado hepático e renal, desenvolveram alergia alimentar. Todos eles apresntavam eosinofilia periférica 8 pacientes assintomáticos apresentavam eosinofilia periférica Sintomas como urticária e angioedema apareceram 1,5 6 anos após a transplante Em 2 pacientes o tacrolimus foi trocado pela ciclosporina, sem melhora Levy, Y et al. Pediatr Transplantation 2009; 13: 63 69

71 TRANSPLANTE RENAL E HEPÁTICO X ALERGIA ALIMENTAR Todos os pacientes apresentaram melhora após dieta de exclusão Conclusão: o tacrolimus está associado ao desenvolvimento da alergia alimentar. Porém, não parace ser o único fator, já que os pacientes submetidos à transplante renal em uso de tal medicação não desenvolveram sintomas alérgicos Isso talvez possa ser explicado devido ao fato de que os pacientes com transplante renal utilizam altas doses de prednisona, o que pode provocar uma down regulation na degranulação de mastócitos, inibindo assim o processo alérgico Levy, Y et al. Pediatr Transplantation 2009; 13: 63 69

72 ALERGIA ALIMENTAR X TRANSPLANTE HEPÁTICO Em 2009, Ozbek et al, publicaram um estudo prospectivo realizado entre setembro/2004 à fevereiro/2008 Foram avaliadas 28 crianças, com média de idade de 4,96 ±0,76 anos, submetidas à transplante hepático inter vivos Dosagens séricas de eosinófilos, IgE e RAST foram obtidas 3, 6 e 12 meses após o procedimento Nos pacientes que desenvolveram alergia, também foi realizado prick teste Ozbek, O Y et al. Pediatr Allergy Immunol 2009

73 ALERGIA ALIMENTAR X TRANSPLANTE HEPÁTICO Nenhum dos doadores apresentava história de alergia alimentar e todos tinham RAST e prick teste negativos 3 crianças apresentavam história familiar de alergia (apenas uma desenvolveu alergia alimentar) 6 pacientes (21%), em uso de tacrolimus, desenvolveram alergia alimentar múltipla (RAST e o prick teste compatíveis) A média de idade desses pacientes na data do transplante era menor em relação aos outros ( 10,2 meses x 68,9 meses, p<0,05) Ozbek, O Y et al. Pediatr Allergy Immunol 2009

74 ALERGIA ALIMENTAR X TRANSPLANTE HEPÁTICO Média de tempo entre o transplante e o aparecimento de sintomas foi de 9,7 meses Ozbek, O Y et al. Pediatr Allergy Immunol 2009

75 ALERGIA ALIMENTAR X TRANSPLANTE HEPÁTICO 2 pacientes apresentaram sintomas de asma e um dermatite atópica 4 dos 6 pacientes com alergia apresentaram infecção pelo EBV antes da alergia, sendo que 2 apresentaram doença linfoproliferativa. Todos eles apresentavam eosinofilia e aumento de IgE 5 pacientes não alérgicos apresentaram infecção pelo EBV, sem eosinofilia e aumento de IgE IgE total antes do transplante, não foi diferente nos pacientes alérgicos e não alérgicos A eosinofilia foi maior nos pacientes alérgicos após o transplante ( p<0,05) Ozbek, O Y et al. Pediatr Allergy Immunol 2009

76 ALERGIA ALIMENTAR X TRANSPLANTE HEPÁTICO A eosinofilia e o aumneto de IgE foi máximo no momento do aparecimento dos sintomas Em 2 pacientes o tacrolimus foi trocado para ciclosporina e em 1 para sirolimus Os pacientes apresentaram melhora clínica e laboratorial após dieta de exclusão Conclusão: alergia alimentar deve ser considerada nos pacientes submetidos à transplante hepático, menores de 1 ano, que desenvolvem eosinofilia, aumento de IgE e infecção por EBV Ozbek, O Y et al. Pediatr Allergy Immunol 2009