Transplante Renal em Receptor HIV Positivo Kidney Transplantation in HIV Positive Patient

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1 Relato de caso Kidney Transplantation in HIV Positive Patient Raquel C. Siqueira 1, Carina N. Moreno 2, Adriana N. C. da Silva 2, Denise M. A. C. Malheiros 3, Irene L. Noronha 4 1 Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, médica nefrologista do Hospital Beneficência Portuguesa SP e do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, Brasil; 2 Nefrologia do Hospital Beneficência Portuguesa SP e do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, Brasil; 3 Patologia Renal do Departamento de Patologia do HC da FMUSP. Médica-pesquisadora do Laboratório de Investigação Médica da FMUSP, Brasil; 4 Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Responsável pelo laboratório de Nefrologia Celular, Genética e Molecular da Faculdade de Medicina USP. Médica nefrologista do Hospital Beneficência Portuguesa SP e do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, Brasil. RESUMO Com o advento da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART), o transplante renal (TxR) em pacientes HIV+ com carga viral indetectável e contagem de CD4> 200 células/mm3 deixou de ser uma contra-indicação absoluta. No entanto, existem complexas interações entre a terapia antiretroviral e as drogas imunossupressoras. Descrevemos o caso de um paciente masculino, 61 anos, portador de doença renal policística e HIV+, em hemodiálise há 5 anos, submetido a TxR. Na ocasião, apresentava HIV-RNA plasmático negativo e contagem de linfócitos CD4+ de 464 células/mm3.a imunossupressão inicial foi basiliximab, ciclosporina (CsA), sirolimo (SRL) e prednisona (Pred), com baixas doses de CsA e SRL em decorrência da interação farmacológica com as drogas do esquema HAART. CsA e SRL alcançaram níveis sanguíneos muito elevados (1.131 ng/ml e 56,1 ng/ml, respectivamente), sendo então descontinuados. Devido a elevação da creatinina sérica de 1,7 mg/dl para 2,7 mg/dl, foi realizada biópsia do enxerto, a qual evidenciou microangiopatia trombótica. O tratamento consistiu em plasmaférese com reposição de plasma fresco e substituição da CsA e do SRL por tacrolimo (TAC) e micofenolato de sódio (MFS), com boa resposta. A carga viral, monitorizada semanalmente, se manteve negativa, assim como a contagem de células CD4+ mantevese sempre acima de 200 células/mm3. Concluímos que o Tx renal em pacientes HIV+ com carga viral negativa e CD células/mm3 é uma alternativa de tratamento substitutivo da função renal. No entanto, existe importante interação farmacocinética entre imunossupressores e anti-retrovirais, sendo assim, as doses devem ser cuidadosamente monitorizadas e ajustadas. Descritores: Transplante renal. HIV+. Imunossupressão. Carga viral. CD4+. Terapia anti-retroviral altamente ativa. Microangiopatia trombótica. Plasmaferese. ABSTRACT With the highly active antiretroviral therapy (HAART) era, kidney transplantation (KTx) in HIV infected patients with undetectable HIV viral load and CD4+ T- cell count of greater than or equal to 200cells/mm3 is not an absolute contraindication anymore. However, complex interactions exist between antiretroviral therapy and immunosuppressive drugs. We describe a case of an HIV-positive 61-year-old male patient with polycystic kidney disease undergoing haemodialysis for 5 years, submitted to KTx. Currently, he has undetectable HIV-RNA and CD4+ count of 464 cells/mm3. The inicial immunosuppressive therapy was basiliximab, cyclosporin (CsA), sirolimus (SRL) and prednisone (PRED), with low doses of CsA and SRL due to the pharmacological interactions with HAART. CsA and SRL were interrupted due to high plasma concentrations (1131 ng/ml and 56.1 ng/ml, respectively). Since creatinine level increased from 1.7 mg/dl to 2.7 mg/dl, a graft biopsy was performed and showed a thrombotic microangiopathy. The treatment consisted in plasmaferesis with fresh frozen plasma replacement and CsA and SRL were replaced by tacrolimus (TAC) and mycophenolate sodic (MFS), with a good response. Weekly measures of HIV viral load remained undetectable, as well as CD4 counts maintained 200 cells/mm3. We concluded that KTx in HIV-infected patients with undetectable HIV viral load and CD4 > 200cells/mm3 is an alternative renal replacement therapy to restore kidney function. However, there is an important pharmacokinetic interaction between immunosuppressors and antiretrovirals, thus, drug levels must be monitored and adjusted carefully. Keywords: Kidney transplantation. HIV+. Immunosuppression. HIV viraemia. CD4+. HAART. Thrombotic microangiopathy. Plasmaferesis. Recebido em 27/07/08 / Aprovado em 23/09/08 Endereço para correspondência: Irene L. Noronha Laboratório de Nefrologia Celular, Genética e Molecular da Faculdade de Medicina USP Av. Dr Arnaldo, 455-4º andar Lab 4304 Sao Paulo, SP - Brasil irenenor@usp.br

2 306 INTRODUÇÃO O transplante renal em receptor HIV+ constitui uma nova situação clínica que tende a se apresentar de forma mais freqüente na prática de transplante de órgãos. O advento da terapia anti-retroviral altamente ativa (highly active antiretroviral therapy HAART) resultou em diminuição da morbidade e mortalidade dos pacientes HIV+ 1. Como conseqüência, houve um aumento do número de pacientes HIV+ que evoluem para doença renal crônica terminal, inclusive secundária a outras comorbidades não relacionadas ao HIV 2. No Brasil, existem atualmente cerca de 500 pacientes HIV+ em diálise, segundo dados da Sociedade Brasileira de Nefrologia 3. O transplante renal para este grupo de pacientes deixou de ser uma contra-indicação absoluta, tornando-se uma contra-indicação relativa nos casos com carga viral negativa e contagem de linfócitos CD4 > 200 células/mm 3 4. Por outro lado, o manuseio da imunossupressão na vigência de tratamento anti-retroviral apresenta características especiais, o que o torna bastante complexo. RELATO DO CASO Paciente masculino, 61 anos, 82 quilos, portador de doença renal policística, descobriu ser portador do vírus HIV há 7 anos. Iniciou tratamento anti-retroviral com zidovudina (AZT AstraZeneca) 600mg/dia, 3Tc (lamivudina; Epivir, GlaxoSmith) 75mg/dia e atazanavir (Reyataz, Bristol-Myers Squibb) 400 mg/dia e, após 6 meses de tratamento, já apresentava carga viral negativa, que assim se manteve durante toda a evolução. A contagem de linfócitos CD4+ também sempre se manteve acima de 500 células/mm 3. Evoluiu com doença renal crônica avançada, sendo que, há 5 anos e meio, iniciou hemodiálise. O paciente foi submetido a transplante renal, com doador vivo, sendo que, no momento do transplante, apresentava HIV-RNA plasmático negativo e contagem de linfócitos CD4+ de 464 células/mm 3. Foi realizado um transplante renal ortotópico, pois o paciente apresentava aneurisma de aorta abdominal, havendo necessidade de nefrectomia do rim esquerdo e uso de prótese vascular para a anastomose arterial. A cirurgia transcorreu sem intercorrências e o paciente apresentou queda imediata da creatinina sérica. O esquema de imunossupressão prescrito incluiu indução com basiliximab (Simulect, Novartis) e manutenção com ciclosporina (Sandimmun, Novartis), sirolimo (Rapamune, Wyeth) e prednisona. A administração de ciclosporina (na dose de 5 mg/kg/dia) e sirolimo (na dose 0,025 mg/kg/dia = 2 mg/dia) foi iniciada antes do transplante. A dosagem sanguínea (vale) analisada seis dias após o uso de ciclosporina foi ng/ml e de sirolimo foi 56,1 ng/ml. A ciclosporina e o sirolimo foram, então, descontinuados. A ciclosporina foi reintroduzida 48 horas após, na dose de 2 mg/kg/dia e o nível sanguíneo realizado três dias após foi de 292 ng/ml. Cinco dias após a suspensão do sirolimo, seu nível sanguíneo mantinha-se em 44,8 ng/ml. Nesta ocasião (PO-8), o paciente apresentava creatinina 1,7 mg/dl. No PO-10, o paciente evoluiu com piora rápida da creatinina sérica para 2,7 mg/dl, sem alteração do peso ou da diurese, sem febre, porém com anemia (hemoglobina 9,9 g/dl), plaquetopenia ( células/mm 3 ) e discreto aumento de DHL (604U/L). Outras provas bioquímicas de hemólise, como haptoglobina e bilirrubina indireta, não estavam alteradas. Na ocasião, o nível sanguíneo de ciclosporina (vale) era de 390 ng/ml e o nível sanguíneo de sirolimo (vale) de 44 ng/ml, apesar da suspensão da droga. A dose de ciclosporina foi novamente reduzida para 1,2 mg/kg/dia e mantida a suspensão do sirolimo. Foi indicada biópsia do enxerto renal. A biópsia do enxerto renal confirmou a presença de microangiopatia trombótica (figura 1), sem sinais de rejeição ao aloenxerto. A pesquisa de C4d foi negativa. O paciente foi submetido a dez sessões de plasmaférese terapêutica com reposição de plasma fresco. O esquema imunossupressor foi modificado, sendo suspensa a ciclosporina e o sirolimo e introduzido tacrolimo (Prograf, Janssen-Cilag) na dose de 0,05 mg/kg/dia e micofenolato sódico (Myfortic, Novartis) na dose inicial de mg/dia. Quatro dias após a introdução do tacrolimo, o nível sanguíneo (vale) era de 7 ng/dl. O paciente apresentou piora da diarréia, manifestação clínica que já apresentava pelo HIV+, que foi controlada após a diminuição da dose de micofenolato sódico para 720 mg/dia. Dois dias após o término da plasmaférese (PO-23), o paciente foi submetido a nova biópsia do enxerto renal, que não mais evidenciou sinais de microangiopatia trombótica em atividade (Figura 2). No PO-24, o paciente apresentou um quadro de abdômen agudo obstrutivo por uma hérnia incisional encarcerada. Foi encaminhado para cirurgia de urgência, sendo realizada a correção da hérnia com colocação de tela. No PO-30, evoluiu com fibrilação atrial aguda, com cardioversão química. Em decorrência destas complicações, a creatinina novamente aumentou para 3,8 mg/dl no PO-31. O paciente recebeu alta hospitalar no PO-45, em boas condições clínicas. Atualmente, encontra-se no PO-90, com creatinina sérica de 1,8 mg/dl, recebendo o mesmo esquema de drogas anti-retrovirais, além de tacrolimo (dose 0,01 mg/kg/dia, nível sanguíneo vale

3 307 Figura 1. Biópsia do enxerto renal realizada no PO-10 pós-transplante. A) Presença de trombos de fibrina, obstruindo a luz de capilares glomerulares (seta cheia), com desdobramentos ocasionais da membrana basal (seta pontilhada); (H.E., 400x); B) Presença de trombos de fibrina, obstruindo a luz de capilares glomerulares (seta cheia); (Tricrômico de Masson, 400x) Figura 2. Biópsia do enxerto renal realizada no PO-23 póstransplante. Glomérulo com a estrutura geral preservada e vaso morfologicamente normal (Picrosírius, 400x). 11,3 ng/dl), micofenolato sódico (720 mg/dia) e prednisona 10 mg/dia. É importante ressaltar que a carga viral do paciente foi monitorizada semanalmente durante a internação e manteve-se sempre negativa. A contagem de células CD4+ também foi monitorizada, mantendo-se sempre acima de 200 células/mm3. DISCUSSÃO A presença de sorologia positiva para HIV deixou de ser uma contra-indicação absoluta para transplante renal, sendo considerada atualmente uma contra-indicação relativa4, representando, assim, uma alternativa de tratamento para pacientes HIV+ com carga viral negativa e nível adequado de linfócitos CD4. O esquema de imunossupressão empregado no caso do transplante renal HIV+ foi baseado em dados de literatura, tendo como objetivo minimizar o risco de agravamento da infecção por HIV e os potenciais efeitos colaterais da combinação de anti-retrovirais e imunossupressão. O transplante renal em pacientes HIV+ apresenta uma maior incidência de rejeição aguda, variando de 22% até 67%5. Por este motivo, foi feita a opção de indução da imunossupressão através da utilização de anticorpos não depletadores de linfócitos (no caso, anticorpo monoclonal antiil2r; Basiliximab ). O emprego de anticorpos anticd3 não é recomendado para pacientes HIV+ por induzir supressão grave do número de linfócitos CD4+ e, assim, aumentar o risco de progressão para doença6. Para a manutenção da imunossupressão, optamos pelo esquema tríplice, composto de inibidor de calcineurina + antiproliferativo + corticóide. A escolha da ciclosporina baseou-se no fato de estudos anteriores mostrarem sua atividade anti-retroviral in vitro7 e atividade supressora in vivo sobre a replicação do HIV8. A ligação da ciclosporina à ciclofilina A impede a formação do complexo proteína p55gag/ciclofilina, o qual é necessário para a maturação e replicação do HIV9. A escolha do sirolimo baseou-se na sua atividade antiretroviral, a qual resulta da sua capacidade de diminuir a expressão do co-receptor CCR5 em linfócitos T (fundamental para a propagação do HIV), o que inviabiliza a replicação viral10. A dose inicial prescrita de ciclosporina e sirolimo foi menor do que a classicamente utilizada, pois se sabe

4 308 que existe uma interação farmacocinética entre esses imunossupressores e os inibidores de protease. Essa interação é decorrente do fato de que tanto os inibidores de protease quanto a ciclosporina e o sirolimo são metabolizados pela via do citocromo P450, o que contribui para o aumento dos níveis sanguíneos dos imunossupressores 11. Neste caso, mesmo utilizando doses menores do que as usualmente utilizadas, o paciente evoluiu com níveis sanguíneos desproporcionalmente elevados de ciclosporina e sirolimo. A microangiopatia trombótica é a manifestação histológica da síndrome hemolítico-urêmica e ocorre como complicação pós-transplante em uma incidência que varia de 0,8% a 14% dos transplantes renais. Clinicamente, caracteriza-se pela ocorrência de anemia hemolítica, plaquetopenia e insuficiência renal, mas, no pós-transplante, nem sempre o quadro se manifesta de forma completa. Dentre as drogas imunossupressoras classicamente associadas à microangiopatia trombótica, destacam-se a ciclosporina e o tacrolimo. Mais recentemente, têm sido descritos casos associados ao uso de sirolimo 12, possivelmente decorrentes da redução da expressão de VEGF (que é um importante fator de manutenção da viabilidade do endotélio vascular) induzida pelo sirolimo 13. Além disso, há evidências de que a associação de sirolimo em altos níveis sanguíneos com a ciclosporina também contribua para a patogênese da microangiopatia trombótica 14. O micofenolato sódico representou uma alternativa terapêutica de imunossupressão no caso de microangiopatia trombótica desencadeada pelo uso de ciclosporina e/ou sirolimo. O ácido micofenólico tem sido usado em alguns casos como co-adjuvante na terapia antiretroviral de pacientes HIV+ 5. Isso decorre de sua atividade sinérgica sobre a ação dos inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeo. Este sinergismo parece decorrer da depleção de uma enzima intracelular chamada deoxiguanosina-trifosfato 15. Roland e colaboradores utilizaram o ácido micofenólico como imunossupressor em 89% dos pacientes HIV+ submetidos a transplante renal 5. A evolução do transplante renal em pacientes HIV+ é favorável, segundo relatos da literatura. Uma análise realizada por Qiu e colaboradores com dados do United Network for Organ Sharing kidney transplant (UNOS), entre 1997 e 2004, comparou a evolução de 38 pacientes HIV + com outros 38 pacientes que receberam um enxerto renal do mesmo doador. A sobrevida do enxerto renal em cinco anos foi semelhante entre os dois grupos (76,1% para receptores HIV+ vs 65,1% para receptores HIV negativos) 16. Em resumo, a realização de transplante renal em pacientes HIV+ com carga viral negativa e com nível adequado de linfócitos CD4 tem obtido sucesso em vários centros de transplante. No entanto, especial atenção deve ser dada ao manuseio da imunossupressão e, nestes casos, o micofenolato sódico mostrou-se uma alternativa, sem uma aparente interação com o regime anti-retroviral. Salientamos que a evolução deste caso clínico ainda é recente e os dados relatados referem-se a um período de seguimento de 90 dias. REFERÊNCIAS 1. Morcroft A, Brettle R, Kirk O, Blaxhult A, Parkin JM, Antunes F, et al. Changes in the cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study. AIDS. 2002;16: Rao TK. Human immunodeficiency virus infection in endstage renal disease patients. Semin Dial. 2003;16: Sociedade Brasileira de Nefrologia. Prevalência de Sorologia positiva para Hepatite e HIV, Censo da SBN Janeiro/2007. Disponível em: 4. Noronha IL, Ferraz AS, Silva Filho AP, Saitovich D, Carvalho DBM, Paula FJ, et al. Transplante renal: indicações e contraindicações. 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