RESUMO. Descritores: Nefropatia induzida por contraste. Filtração glomerular. Função tubular. N-acetilcisteína. Insuficiência renal aguda.

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1 Artigo Original Efeito Protetor da N-Acetilcisteína em Pacientes Com Função Renal Normal Expostos a Contraste Radiológico Hiperosmolar Protective Effect of N-Acetylcysteine in Patients With Normal Renal Function Exposed to Radiographic Contrast. Aline Saraiva de Paula 1, Paula Duarte do Nascimento 1, Daniele Carvalho Calvano 1, Andréa Duarte Damasceno Vieira 1, Flávio José Dutra de Moura 2, Edgar de Araújo Franco Neto 3, Tânia Torres Rosa 2, Joel Paulo Russomano Veiga 2 1Bolsista do PIBIC-CNPq/UNB, aluna de graduação em Medicina, Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília UNB; 2 Serviço de nefrologia do Hospital Universitária de Brasília, Universidade de Brasília, DF; 3 Serviço de Radiologia do Hospital Universidade de Brasília, DF; Trabalho realizado com auxílio do CNPq e apresentado como Resumo na Reunião do PIBIC-CNPq/UNB em agosto de RESUMO Introdução: A N-acetilcisteína (NAC) parece prevenir a nefrotoxicidade induzida por contraste radiológico em pacientes com insuficiência renal crônica. O presente estudo tem como objetivo avaliar o efeito nefroprotetor da NAC em pacientes com função renal estável e creatinina sérica menor que 1,5 mg/dl, submetidos a contraste radiológico hiperosmolar. Métodos: Estudo prospectivo, duplo-cego, placebo-controlado, comparando 10 pacientes em uso de contraste iônico e placebo (grupo I) e 8 pacientes em uso de contraste iônico e NAC (grupo II). Os grupos foram submetidos a um regime de hidratação por via oral. A NAC foi administrada na dose de 600 mg via oral de 12 em 12 horas, no dia prévio e no dia de realização do exame, num total de 4 cápsulas (2,4 g). A função renal foi avaliada 48 horas antes e 48 horas após o contraste. Foram calculadas a Depuração de Creatinina Endógena (DCE), a Taxa de Filtração Glomerular (TFG) pelas fórmulas MDRD e Cockcroft-Gault, a Excreção Fracionada de Sódio (EF NA ) e a relação Osmolaridade Urinária sobre Osmolaridade Plasmática (U osm /P osm ). Resultados: No grupo I, após o uso do contraste, as medianas dos valores da DCE, da TFG estimada pelas fórmulas MDRD e Cockcroft-Gault, da razão U osm /P osm foram significativamente menores e a mediana da EF NA maior do que os valores prévios ao uso do contraste. No grupo II não houve diferença significativa nos parâmetros observados antes e após o exame contrastado. Conclusões: A NAC conferiu efeito protetor sobre a função glomerular e tubular renal de pacientes com creatinina plasmática menor que 1,5 mg/ dl submetidos a administração de contraste iônico. (J Bras Nefrol 2006;28(1):15-19) Descritores: Nefropatia induzida por contraste. Filtração glomerular. Função tubular. N-acetilcisteína. Insuficiência renal aguda. ABSTRACT Introduction: Prophylactic administration of N-Acetylcysteine (NAC) has been used for prevention of contrast-induced nephropathy in patients with chronic renal insufficiency. Objective: This study evaluates the protective effect of N-Acetylcysteine in patients with stable renal function and serum creatinine lower than 1.5 mg/dl exposed to ionic radiograph contrast medium. Methods: In a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial, 18 patients exposed to radiocontrast medium and oral hydration were randomized to 2 comparable groups in terms of age, sex distribution and serum creatinine. The subjects randomly received on the preceding and on the day of the exam either placebo (group I, n= 10) or N-Acetylcysteine 2.4 g (group II, n= 8). The renal function was evaluated 48 hours before and 48 hours after contrast use. The creatinine clearance, the estimated glomerular filtration rate (MDRD and Cockcroft-Gault formulas), the fractional sodium excretion (FE NA ) and the urine to plasma osmolarity ratio (U osm /P osm ) were calculated. Recebido em 15/05/05 / Aprovado em 24/01/06 Endereço para correspondência: Flávio José Dutra de Moura Serviço de Nefrologia e Hemodiálise Hospital Universitário de Brasília Universidade de Brasília SGAN 604/605 L2 Norte Brasília, DF Tel.: (61) flmoura2003@yahoo.com.br

2 16 Ação Renoprotetora da N-acetilcisteína na Nefropatia do Contraste Results: In group I, the medians of creatinine clearance, estimated glomerular filtration rate and U osm /P osm after exposure, were significantly lower than before, while the median FE NA was higher. Conversely, in group II all values remained stable. Conclusion: In patients with stable renal function and serum creatinine lower than 1.5 mg/dl exposed to ionic radiocontrast media, N-Acetylcysteine preserved glomerular and tubular renal functions. (J Bras Nefrol 2006;28(1):15-19) Keywords: Contrast-induced nephropathy. Glomerular filtration. Tubular function. N-acetilcysteine. Acute renal failure. INTRODUÇÃO A utilização de contrastes radiológicos (CR) em exames de imagem constitui uma causa conhecida de disfunção renal que aumenta a morbidade, a mortalidade e o tempo de internação 1,2. A incidência de nefrotoxicidade induzida por contraste varia entre 2% em pacientes com função renal normal a 38% em pacientes com insuficiência renal moderada 3. Entre os fatores de risco para a ocorrência da nefrotoxicidade do contraste, estão a insuficiência renal preexistente, particularmente aquela causada por nefropatia diabética, a hipovolemia, a administração concomitante de drogas que interferem na regulação da perfusão renal e o volume e o tipo de contraste infundido 4,5. A patogênese da nefrotoxicidade induzida pelos CR ainda não é completamente conhecida, mas parece resultar de uma combinação sinérgica de hipóxia medular renal e de toxicidade tubular direta 6. O principal mecanismo apontado como responsável pela hipóxia medular renal é um desequilíbrio entre a demanda e o suprimento de oxigênio. A baixa tensão de oxigênio, normalmente existente na medula renal, reflexo de precária oxigenação e de alta atividade metabólica e requerimento de oxigênio em tal região, é agravada pelos CR 7, sendo que estes últimos parecem promover um desequilíbrio entre os fatores vasodilatadores e vasoconstrictores, resultando em diminuição do fluxo sangüíneo renal 6,8. A ação citotóxica direta dos CR é responsável por alterações histológicas nas células tubulares lesadas e o aparecimento de enzimas na urina após a utilização do contraste 6, existindo evidências de que a produção de espécies de oxigênio reativo tenha relação com os mecanismos da lesão renal Também foi observado em ratos, que os CR aumentam a peroxidação lipídica e a produção da enzima superóxido dismutase, as quais potencialmente acarretam lesões diretas às células renais 10,12. Estudos utilizando a droga antioxidante N-acetilcisteína (NAC) associada à hidratação salina foram sugestivos de uma ação da droga prevenindo a redução da função renal, após exposição aos CR, comparativamente à hidratação salina usada isoladamente, em pacientes com insuficiência renal crônica preexistente Existem evidências de que a NAC possa varrer os radicais livres circulantes reduzindo o dano direto dos CR e, também, exercer o efeito protetor por meio da inibição da enzima conversora da angiotensina, conforme revisado recentemente 18. Ao estudar os efeitos do contraste radiológico e o possível efeito protetor da NAC, a maioria dos trabalhos utilizou como parâmetro de função renal a concentração da creatinina sérica, que não se constitui em um marcador preciso da função glomerular. Também, esses trabalhos não analisaram os efeitos dos CR sobre a função tubular renal. Além disso, não está definido se os efeitos protetores da NAC podem se apresentar em pacientes com função renal preservada, fato esse que, se presente, justificaria o seu uso rotineiro como profilático da disfunção renal induzida pelo contraste. Tendo-se em vista as considerações precedentes, o presente trabalho analisou o efeito da NAC sobre a função glomerular e tubular renal de pacientes com creatinina plasmática prévia menor que 1,5 mg/dl, submetidos à tomografia computadorizada com contraste iônico. PACIENTES E MÉTODOS Estudo prospectivo, duplo-cego, placebo controlado, comparando 10 pacientes que fizeram uso de contraste iônico e placebo (grupo I) e 10 pacientes que utilizaram contraste iônico e NAC (grupo II). Foram incluídos, no trabalho, pacientes com creatinina sérica menor que 1,5 mg/dl internados nas enfermarias de Clínica Médica do Hospital Universitário de Brasília e submetidos a exames de tomografias computadorizadas contrastadas eletivas, cuja indicação foi de responsabilidade do médico assistente. A pesquisa foi aceita pelo Comitê de Ética local e cada paciente passava a participar do protocolo após assinatura de termo de consentimento pós-informado. Foram excluídos do trabalho, pacientes (1) com creatinina sérica > 1,5 mg/dl, (2) diabéticos, (3) instáveis clinicamente, sem condições de cooperar com o estudo ou que tinham dificuldades de ingestão de líquidos por via oral, e (4) submetidos a outro exame contrastado quinze dias antes da data prevista para a realização da tomografia computadorizada. Dois pacientes do grupo II não concluíram o estudo, tendo recebido alta hospitalar após a tomografia. A NAC (600 mg) ou placebo foi administrado via oral, de 12 em 12 horas, no dia que antecedeu a realização do exame e no dia do exame, num total de quatro cápsulas. De cada paciente foi coletado sangue venoso periférico e urina de 24 horas antes do início da administração dos fármacos (NAC ou placebo) e 48 horas após a realização do exame tomográfico. O contraste radiológico utilizado foi o Telebrix (Meglumina) na dosagem de 1 ml/kg, que é padronizado no serviço devido ao seu menor custo, sendo reservado o uso de contrastes não iônicos para pacientes com maior risco de toxicidade ao contraste, como os portadores de disfunção renal prévia significativa.

3 J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 1 - Março de Tendo-se em vista que a função renal prévia dos pacientes incluídos no estudo estava relativamente preservada, não apresentando creatinina basal acima de 1,5 m/dl, optou-se pela não utilização de hidratação com salina endovenosa previamente ao exame. O estado de hidratação foi garantido pela ingestão de 20 ml/kg/dia de líquido via oral, sendo controlado o peso corporal. Nas amostras de urina e sangue (soro) foram determinados os valores de creatinina [Jaffé modificado, automatizado (MEGA 2345, Bayer AGS, Berlim, Alemanha)], sódio [eletrodo sensível (Electrolyte Analyser mod 9180, AVL, Boston, EUA)] e osmolaridade [abaixamento do ponto de congelação (Osmômetro Fiske, Boston, EUA)]. Foram calculados os valores da DCE, da EF Na e da razão U osm /P osm utilizando-se fórmulas de uso corrente na literatura. Com finalidades comparativas, foi também estimada a taxa de filtração glomerular empregando-se as fórmulas matemáticas do MDRD 19 e a de Cockcroft-Gault 20. Devido ao número pequeno de indivíduos incluídos no estudo, optou-se por uma análise não paramétrica, sendo os dados apresentados como mediana (valores extremos). Na análise estatística foram empregados teste de Wilcoxon, para comparar os valores observados antes e após o uso do contraste e o teste de Mann-Whitney na análise dos dados basais dos grupos estudados. A significância estatística foi estabelecida em 5% (p< 0,05). RESULTADOS Na tabela 1 são apresentadas as comparações entre as medianas dos parâmetros observados basais (antes do contraste) dos dois grupos de pacientes estudados, observando-se que não houve diferença significativa entre os mesmos. Os parâmetros funcionais renais, antes e depois do exame contrastado, para os dois grupos de indivíduos estudados encontram-se na tabela 2. Tabela 1. Comparação entre as medianas dos grupos antes do contraste. grupo I grupo II p* Idade (anos) 47,0 52,0 NS Gênero (M/F) 5/5 4/4 NS Peso (kg) 70,0 68,5 NS Dose do contraste (ml) 70,0 68,5 NS Pcr (mg/dl) 1,2 1,1 NS DCE (ml/min/1,73 m 2 sc) 76,0 86,0 NS MDRD (ml/min/1,73 m 2 sc) 75,8 76,2 NS Cockcroft-Gault (ml/min) 72,0 71,3 NS EF Na (%) 0,9 0,9 NS U osm /P osm 1,7 1,7 NS Pcr: creatinina plasmática; DCE: depuração de creatinina endógena; MDRD: taxa de filtração glomerular estimada pela fórmula MDRD; Cockcroft-Gault: taxa de filtração glomerular estimada pela fórmula Cockcroft-Gault; EF Na : excreção fracionada de sódio; Uosm/Posm: osmolaridade urinária/osmolaridade plasmática. p*: Teste de Mann-Whitney; NS: não significativo (p > 0,05). No grupo I, observou-se que após a utilização do CR houve aumento significativo da creatinina sérica, redução no valor medido da DCE e no valor estimado da TFG pela fórmula de Cockroft-Gault e MDRD. Comparativamente, no grupo II, após o contraste, não ocorreram alterações significativas na creatinina sérica, na DCE, na Cockroft-Gault e na MDRD. Não houve diferença das medianas de cada parâmetro entre os grupos antes e depois do contraste. Em relação à função tubular, no grupo I observou-se uma diminuição significativa da razão U osm /P osm e um aumento da EF Na após o CR. No grupo que utilizou a NAC não se observaram alterações significativas nesses índices. Nenhum participante do estudo nos dois grupos referiu efeitos colaterais do placebo ou da NAC. DISCUSSÃO Em seu estudo pioneiro com a utilização de NAC, Tepel e cols. 13 demonstraram que a droga associada à hidratação é capaz de prevenir a redução da função renal induzida por contraste não-iônico em pacientes com insuficiência renal crônica. Em trabalho mais recente do mesmo autor, o uso do mesmo medicamento associado à hidratação é citado como o método de escolha para a prevenção de nefrotoxicidade induzida pelo CR 16, dados esses confirmados em pacientes submetidos a angiografia coronariana 17,21. Outros estudos não demonstraram benefício adicional da NAC sobre o uso da hidratação salina em pacientes com insuficiência renal crônica submetidos a exames com contraste não-iônico, independentemente da dose utilizada de contraste Estudos empregando a técnica da metanálise até o momento não foram uniformemente conclusivos a respeito dos benefícios da NAC na prevenção da nefropatia do contraste. Desse modo, Birck e cols 26. concluíram que, comparado com a hidratação, o uso de NAC combinado à hidratação reduziu em 56% o risco de nefropatia por contraste em pacientes com insuficiência renal crônica. Esse estudo mostrou, também, que o risco relativo de nefrotoxicidade não foi relacionado ao volume de contraste administrado ou ao grau de insuficiência renal antes do procedimento. De modo semelhante, Isenbarger e cols 27. verificaram que o uso da NAC em caráter profilático é eficaz na prevenção da nefrotoxicidade. Entretanto, outros estudos publicados em 2004 concluem que, até aquela data, os dados disponíveis sobre a NAC e a nefropatia induzida pelo contraste são inconsistentes, não permitindo afirmar de forma conclusiva sobre a sua eficácia ou recomendar seu uso na rotina 28,29.

4 18 Ação Renoprotetora da N-acetilcisteína na Nefropatia do Contraste Tabela 2. Mediana e valores extremos dos parâmetros funcionais renais antes e depois do uso de contraste radiológico. grupo I (n= 10) grupo II (n= 8) antes depois p* antes depois p* Pcr (mg/dl) 1,20 (0,9 1,4) 1,30 (1,1 1,6) < 0,05 1,10 (0,9 1,3) 1,10 (1,0 1,2) NS DCE (ml/min/1,73 m 2 sc) 76,00 (58 92) 67,50 (48 92) < 0,05 86,00 (70 96) 85,50 (67 92) NS MDRD (ml/min/1,73 m 2 sc) 75,82 (44,5 94,0) 66,04 (42 77,8) < 0,05 76,27 (45,6 80) 72,35 (50 88) NS Cockcroft Gault (ml/min) 72,00 (46,0 110,0) 61,24 (41 100) < 0,05 72,60 (48,7 90) 75,53 (53 99) NS EF Na (%) 0,91 (0,8 1,1) 0,97 (0,88 1,2) < 0,05 0,94 (0,82 1,0) 0,91 (0,86 0,99) NS U osm /P osm 1,78 (1,47 2,19) 1,62 (1,3 1,87) < 0,05 1,76 (1,53 2,15) 1,70 (1,52 2,17) NS Pcr: creatinina plasmática; DCE: depuração de creatinina endógena; MDRD: taxa de filtração glomerular estimada pela fórmula MDRD; Cockcroft-Gault: taxa de filtração glomerular estimada pela fórmula Cockcroft-Gault; EF Na : excreção fracionada de sódio; U osm /P osm : osmolaridade urinária/osmolaridade plasmática; p*: Wilcoxon signed rank test; NS: não significativo (p > 0,05). Por outro lado, o valor da NAC na prevenção da nefropatia do contraste foi recentemente questionado 30. Esses autores demonstraram que, em 50 indivíduos voluntários sadios, a NAC pode reduzir diretamente a creatinina sérica, sem afetar de modo significativo a concentração sérica de outros marcadores da função renal, como a cistatina C. Caso esses resultados sejam confirmados por uma ação direta da NAC na secreção tubular da creatinina, os resultados baseados na variação exclusiva da concentração sérica da creatinina devem ser aceitos com cautela. No presente estudo, utilizou-se volume de contraste iônico padronizado e potencialmente nefrotóxico. Entretanto, nenhum caso de insuficiência renal aguda (IRA) foi observado. Tal resultado pode dever-se à casuística reduzida e à menor incidência de IRA em pacientes com função renal preservada, quando expostos ao CR. Apesar de não serem observados aumentos acima de 0,5 mg/dl na creatinina sérica, o estudo mais detalhado da função glomerular por meio da medida da DCE ou do valor estimado da TFG, com o emprego de fórmulas matemáticas conhecidas e referendadas na literatura, demonstrou que nos pacientes que utilizaram o CR ocorreu queda discreta, mas significativa da função glomerular. Esse fato não foi observado no grupo que utilizou o CR e a NAC, sugerindo que a droga foi capaz de impedir diminuições discretas, porém significativas na DCE e na TFG. Em relação ao estudo dos índices de função tubular, deve-se levar em consideração que os mesmos são úteis em condições de baixa perfusão renal e oligúria, condições em que podem ajudar no diagnóstico diferencial de insuficiência renal funcional e de necrose tubular aguda 31. Nas condições observadas no presente estudo, a hidratação oral foi empregada com o objetivo de auxiliar na proteção renal ao radiocontraste, e, portanto, todos os indivíduos encontravam-se em bom estado de hidratação, e a razão U osm /P osm perde a sua eficácia como avaliadora da capacidade de concentrar a urina. Apesar desse fator interferente, a razão U osm /P osm nos pacientes do grupo I foi significativamente menor em relação à situação basal, fato esse não observado no grupo II. Uma das primeiras funções que se altera no rim exposto a drogas nefrotóxicas é a capacidade de concentrar a urina, sendo que a razão U osm /P osm é um índice funcional utilizado no diagnóstico da insuficiência renal aguda 32. Observamos que no grupo I houve aumento significativo da EF Na após exposição ao CR. O mesmo não foi observado nos pacientes que utilizaram a NAC (grupo II). A EF Na é um índice utilizado para avaliar a função tubular, sendo que valores acima de 1% podem refletir uma incapacidade de reabsorção do sódio pelo túbulo renal em decorrência de um processo de isquemia ou de lesão tóxica ao túbulo. Juntos, os dados dos índices EF Na e da razão U osm /P osm sugerem que a NAC administrada conjuntamente com hidratação oral foi eficaz como protetora da função tubular renal. Os resultados obtidos, apesar do número pequeno de indivíduos estudados, sugerem que a NAC tem um efeito nefroprotetor mesmo em indivíduos com função renal normal ou levemente reduzida, quando submetidos aos CR. Os dados mostram também que, nas condições presentes no estudo, a NAC preservou a função glomerular e tubular renal. Outros estudos devem ser realizados com maior número de indivíduos e utilizando outros marcadores de função renal, além da creatinina sérica, para estabelecer a validade de se utilizar a NAC como medida preventiva da nefropatia induzida pelo contraste. AGRADECIMENTOS Ao técnico Fernando Vicente de Pádua pela ajuda nas análises laboratoriais. Ao CNPq pelo auxílio concedido.

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