The Challenges and Concerns Companies Face Pertaining to the US Food and Drug Administration 510(k) Process for Cardiac Biomarkers

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1 The Challenges and Concerns Companies Face Pertaining to the US Food and Drug Administration 510(k) Process for Cardiac Biomarkers Moderators: Fred S. Apple1,2* and David Morrow3,4 Experts: Christian Zaugg,5 David Hickey,6 Michelle Zaharik,7 John J. Blackwood,8 and Kirsten Jakobsen9 Os Desafios e Preocupações que as Companhias Enfrentam com relação ao Processo 510(k) da Food and Drug Administration dos Estados Unidos para Biomarcadores Cardíacos Fred S. Apple, Moderator 1,2, *, David Morrow, Moderator 2,3, Christian Zaugg, Expert 5, David Hickey, Expert 6, Michelle Zaharik, Expert 7, John J. Blackwood, Expert 8 and Kirsten Jakobsen, Expert 9 1 Hennepin County Medical Center, Minneapolis, MN; 2 Department of Laboratory Medicine and Pathology, University of Minnesota, Minneapolis, MN; 3 TIMI Study Group, and 4 Cardiovascular Division, Department of Medicine, Brigham & Women's Hospital, Boston, MA; 5 Medical and Scientific Affairs, Roche Diagnostics, Rotkreuz, Switzerland; 6 Chemistry, Immunoassay and Automation Business Unit, Siemens Healthcare Diagnostics, Tarrytown, NY; 7 Product Development, Response Biomedical, Vancouver, BC, Canada; 8 Product Management, Beckman Coulter, Chaska, MN; 9 Radiometer Medical, Copenhagen, Denmark. * Envie correspondência para esse autor para: Hennepin County Medical Center, Clinical Laboratories P4, 701 Park Ave., S. Minneapolis, MN Fax ; apple004@umn.edu. Troponinas cardíacas I (ctni)8 e T (ctnt) foram internacionalmente reconhecidas como os biomarcadores padrões para a detecção da lesão miocárdica, o diagnóstico do infarto do miocárdio (MI), e a estratificação do risco de pacientes que apresentam sintomas de síndrome coronária aguda (ACS). Medicina laboratorial, cardiologia e organizações de medicina de emergência endossaram o uso do valor da troponina de percentil de 99%, que é derivado de uma população de referência, como o ponto de corte da tomada de decisão médica. A partir do momento da primeira liberação da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos da ctnt em 1995 até 2010, os testes da ctnt e CtnI liberados pela FDA foram baseados no ponto de corte derivado da curva ROC otimizado para sensibilidade e especificidade diagnóstica. O teste PATHFAST da ctni introduzido pela Mitsubishi em 2001 é aparentemente o primeiro teste liberado pela FDA com base no valor de percentil de 99% que ajuda no diagnóstico do MI. Com a crescente literatura que descreve múltiplos testes de pesquisa de alta sensibilidade da ctni (hs-ctni) e um teste da hs-ctnt (comercializado fora dos Estados Unidos, não liberado pela FDA), fabricantes estão enfrentando novos desafios para trazer para o mercado esses novos testes que usam o percentil de 99% como o valor do ponto de corte para decisões médicas. Vários líderes na indústria do diagnóstico in vitro foram convidados a dar seus pontos de vista sobre importantes questões que afetam os cientistas e clínicos laboratoriais. Em 30 de Abril de 2010, a FDA publicou um paper chamado Pontos para serem Considerados fornecendo um panorama tanto das expectativas de desempenho analítico quanto clínico para testes que deverão ser submetidos a liberação 510(k) com base no cutoff de percentil de 99%. Quais os principais desafios analíticos e clínicos apresentados por esse documento?

2 David Hickey: Nós na Siemens percebemos que a utilidade dos testes da troponina tem evoluído, e nós entendemos que nossos métodos de validar o desempenho de novos testes da troponina também devam evoluir. Alguns dos desafios analíticos e clínicos que precisariam ser abordados com base nesse documento são como se segue: Primeiro, o documento é centrado no uso pretendido da ajuda no diagnóstico do infarto do miocárdio (MI). Existem usos clínicos adicionais reconhecidos para os testes da troponina, tais como estratificação do risco e lesão cardíaca induzida pelo procedimento, que não são abordados por esse paper; o uso do cutoff de percentil de 99% pode ser inapropriado para esses usos clínicos adicionais. Segundo, quando validamos o desempenho do teste para uma reivindicação de ajuda no diagnóstico do MI, nós na Siemens concordamos totalmente que os estudos sendo feitos no departamento de emergência devem incluir uma população de todos que se apresentarem. Entretanto, existem outros meios de validar o desempenho do teste que podem não precisar iniciar um novo estudo prospectivo. Terceiro, como destacado no paper, clínicos e cientistas laboratoriais agora reconhecem que aumentos na troponina indicam lesão no miocárdio que pode ou não ser devido ao MI. Incluir todas as outras condições potenciais não MI nos estudos clínicos com números suficientes para tornar os resultados válidos seria difícil e possivelmente trabalhoso e de custo proibitivo. Quarto, o principal desafio analítico para validar o uso pretendido do diagnóstico de MI é a questão em que o diagnóstico de MI será baseado durante o estudo clínico. Clinicamente, o diagnóstico de MI está grandemente baseado no aumento e queda dos valores da troponina, com pelo menos 1 valor excedendo o ponto de corte do percentil de 99%. Com a elevada sensibilidade analítica dos novos testes da troponina, é possível que o teste experimental resulte em valores que excedam o percentil de 99% e demonstre o aumento e queda das concentrações de troponina ao passo que o teste de rotina não. Adicionalmente, o aumento na concentração pode ocorrer mais rapidamente por causa da alta sensibilidade do teste. Se o diagnóstico de MI deve ser baseado na atual geração de testes da troponina, isso apresentará um dilema. Finalmente, os testes clínicos sugeridos no documento da FDA possuem um nível mais alto de complexidade e requerem mais recursos do que os testes feitos para estabelecer equivalência substancial para um dispositivo predicado que é alcançado através de comparações de métodos. John Blackwood: O desafio é demonstrar um nível adequado de especificidade diagnóstica no limite superior de referência do percentil de 99%. Nesse baixo ponto de corte, a especificidade diagnóstica será dramaticamente mais baixa do que os cientistas laboratoriais esperam. Isso criará um desafio educacional para os fabricantes. Kirsten Jakobsen: O primeiro principal desafio analítico no desenvolvimento do teste é a falta de padronização/harmonização dos testes da troponina I. Adicionalmente, visto que as diretrizes estão pressionando para que os testes de alta sensibilidade sejam capazes de detectar a troponina na maioria dos indivíduos normais, o segundo desafio analítico é fornecer um teste com uma aceitável imprecisão final baixa. De um ponto de vista clínico, o desafio é que estes testes de alta sensibilidade estejam detectando um número crescente de pacientes com aumentos de troponina não ACS. Embora esses aumentos sejam significativos prognosticamente, clínicos frequentemente lutam com o diagnóstico e o tratamento desses pacientes. Nós podemos fazer testes de analitos específicos, mas não testes definitivos de diagnósticos específicos.

3 Finalmente, esse documento requer o uso de um painel central e independente de adjudicação para determinar a verdade clínica, em vez de uma comparação analítica com um dispositivo predicado ou concordância com o diagnóstico hospitalar. É um desafio logístico implementar tal processo. Michelle Zaharik: Os maiores desafios clínicos apresentados pelo documento estão relacionados com o elevado tamanho e âmbito dos estudos clínicos, mudanças nas exigências para o teste predicado, e a nova exigência para o uso de um painel de adjudicação. O documento apropriadamente identifica que o tamanho de um estudo clínico deve ser baseado em cálculos de potência que usem uma prevalência de MI de 10% 20%; entretanto, o exemplo fornecido usa uma prevalência de 20% 25%, que não é provável de ser encontrada em uma população do departamento de emergência de todos que se apresentarem (prevalência, aproximadamente 10% 15%), portanto subestimando o tamanho do estudo clínico necessário. Se as outras novas exigências forem acrescentadas (teste em série, uso de um painel de adjudicação de 5 membros), o verdadeiro âmbito e custo do estudo clínico desejado seria pesado e de custo proibitivo. A FDA também mudou sua abordagem para o uso de dispositivos predicados e portanto a equivalência substancial, de modo que submissões da ctni 510(k) agora estão sendo tratadas mais como submissões de Aprovação Prémercado. O documento declara que nem uma comparação do método com um dispositivo predicado nem o teste de amostras de estudos clínicos em um dispositivo predicado é necessária, e que o único uso de um predicado é para comparação do novo dispositivo com o desempenho clínico liberado do predicado. Questões ainda mais complicadas é que nenhum teste da ctni, com a recente exceção do teste Mitsubishi PATHFAST da ctni, foi liberado com a sensibilidade e especificidade diagnóstica baseadas no uso do valor de percentil de 99% como o ponto de decisão médica. Também digno de nota é o fato de que a eliminação da comparação do método com um dispositivo predicado torna a questão da harmonização do teste da troponina até mesmo mais obscura, já que a rotulagem liberada é frequentemente o único lugar onde uma comparação de inclinação entre testes pode ser encontrada. Não mais necessitando dessa informação como parte de um novo dispositivo de rotulagem, essa falta de exigência do teste predicado servirá apenas para obscurecer ainda mais as diferenças entre os testes da ctni até que os fabricantes façam um esforço combinado para publicar dados de comparação de métodos em revistas científicas aceitas. A importância dos estudos de correlação para os testes da ctni pode ser subestimada em termos de educar os usuários finais sobre as diferenças entre os testes da ctni não harmonizados que podem impactar a segurança e eficácia do teste, se incorretos intervalos de referência/valores de ponto de corte forem usados. Finalmente, a exigência para o uso de um painel de adjudicação de 5 membros é pesada e onerosa, e para nosso conhecimento na Response Biomedical, o benefício em termos de elevada segurança e eficácia contra comparação com o desempenho clínico de um dispositivo predicado ainda não foi claramente demonstrado. Christian Zaugg: Em geral, o documento da FDA fornece muitos aspectos úteis, mas termina onde o consenso científico termina e onde o debate sobre testes de alta sensibilidade da troponina começa. Como consequência, fabricantes de testes de alta sensibilidade da troponina enfrentam grandes incertezas e risco de desenvolvimento quando abordam desafios analíticos e clínicos. Para a indústria de diagnóstico, entretanto, o maior desafio não surge dos específicos desafios analíticos e clínicos, mas predominantemente da

4 falta de consenso hábil e, consequentemente, da falta de orientação da FDA sobre alguns pontos chave controversos. Como consequência, fabricantes têm que tomar decisões (potencialmente prematuras) sobre a seleção de assuntos e design de estudo para estudos de valores de referência assim como para onerosos estudos de acurácia e validação no diagnóstico do MI agudo. Além disso, a falta de orientação para os testes da troponina em termos tanto de estratificação do risco quanto da orientação da terapia em pacientes com ACS pode colocar esses importantes usos pretendidos fora do alcance dos testes de alta sensibilidade da troponina nos Estados Unidos por algum tempo. Isso colocará esses testes em substancial desvantagem com os testes menos sensíveis, contudo previamente liberados. Desse modo, a falta de consenso hábil e consequente orientação da FDA podem atrasar tanto a aprovação quanto o acesso aos testes de alta sensibilidade da troponina. Como você vê a orientação com relação à inscrição de indivíduos para determinação do valor de referência normal do percentil de 99%? David Hickey: Nosso entendimento na Siemens é de que o documento é para ser usado pelos fabricantes na preparação das discussões da pré-investigação da Isenção dos Dispositivos com a FDA. Embora existam várias sugestões no documento que sejam apropriadas, o acordo final sobre os planos dos testes clínicos para cada novo ou revisado teste da troponina virá das discussões da pré-investigação da Isenção dos Dispositivos com a FDA. A indústria, os clínicos, e a FDA devem fornecer dados quanto aos indivíduos inclusos na determinação do ponto de corte do percentil de 99%. John Blackwood: Visto que existem atualmente escolas de pensamento concorrentes sobre o tópico, seria útil esclarecer exatamente como definir um cardíaco normal. Diretrizes específicas sobre critérios de inclusão e exclusão de indivíduos a serem incluídos nas determinações do ponto de corte do percentil de 99% são necessárias. Kirsten Jakobsen: A orientação estipula que o método para pré-qualificar indivíduos normais seja descrito, mas não fornece orientação sobre como fazê-lo. Sem tal orientação, os fabricantes provavelmente não definirão o mesmo método (por exemplo, inclusão de imagem e testes de peptídeos natriuréticos além de um questionário e um exame físico), o que pode levar a valores do percentil de 99% que não sejam comparáveis e que sejam confusos para os usuários finais. Michelle Zaharik: A escolha da população de referência normal está se tornando mais crucial à luz do movimento em direção aos testes da hs-ctni, e a falta de clareza fornecida nesse documento é preocupante. Não há orientação firme sobre um número mínimo de indivíduos de estudo normais, e o fabricante meramente precisa especificar como eles definiram aparentemente saudáveis. A complexidade da harmonização do teste da ctni será agora agravada pela confusão sobre o que os diferentes fabricantes considerem ser normal. Para consistência, uma clara definição é necessária para a população usada num estudo normal, com identificação dos critérios obrigatórios de exclusão, co variáveis necessárias, e o número de indivíduos necessários em cada população de co variáveis. Christian Zaugg: A recomendação da FDA forneceu aspectos úteis sobre a determinação do valor de referência normal do ponto de corte do percentil de 99%. Esses aspectos incluem conceitos básicos sobre intervalos de referência e, até certo ponto, tamanho da amostra. Além disso, especificações sobre o sexo e idade da população de referência são solicitadas, visto que esses fatores potencialmente influenciam o valor do percentil de 99%. Ainda não está claro como considerar e equilibrar esses fatores que influenciam entre os indivíduos inscritos para os estudos de referência. Adicionalmente, não está claro quais esforços são necessários para verificar a saúde dos indivíduos inscritos e particularmente a ausência de doença cardíaca estrutural identificável. A falta de consenso hábil e consequente orientação da FDA sobre esses

5 pontos se traduz em um substancial e caro risco de desenvolvimento por parte dos fabricantes de testes de troponina, porque para qualquer estudo de referência, o percentil de 99% resultante e os subsequentes estudos de validação e da acurácia diagnóstica central podem ser questionados. Como uma segunda consequência, diferenças nos estudos de referência e nas definições variantes de testes de alta sensibilidade da troponina produzirão comparabilidade através desses testes até mesmo mais difíceis do que já tem sido para os testes convencionais da troponina (predominantemente devido à falta de padronização). Um consenso hábil sobre o termo teste de alta sensibilidade da troponina e caracterização da população de referência é grandemente necessário como base para recomendações adicionais da FDA e desenvolvimento clínico de sucesso. Como você vê a orientação com relação à inscrição dos indivíduos para estudos de acurácia diagnóstica e estudos de validação das reivindicações de sensibilidade e especificidade diagnóstica? David Hickey: Para o uso pretendido da ajuda no diagnóstico do MI, os indivíduos inclusos no estudo devem ser os indivíduos dos intervalos de referência e todos os que se apresentarem com dor no peito na população do departamento de emergência. John Blackwood: Os indivíduos apropriados para serem inscritos num teste clínico da troponina são todos os pacientes que teriam uma medição da troponina pedida para ajudar a incluir ou excluir MI agudo sob o atual padrão de tratamento. A exigência de amostras sanguíneas em série limita a capacidade dos investigadores de abordar toda essa população, já que um grande número de pacientes que apresentam dor no peito são atualmente descartados depois de uma única retirada de sangue, contanto que o MI agudo tenha sido eliminado. Essa exigência resulta em uma alta proporção dos pacientes com dor no peito, que são de fato tratados com troponina, sendo excluídos do estudo. Consequentemente existe potencialmente uma sub-estimativa da verdadeira especificidade clínica da troponina. Kirsten Jakobsen: A orientação define a população de pacientes como todos os que se apresentarem à sala de emergência. A recomendação para usar instalações de primeiros cuidados e para incluir 3 ou mais lugares para garantir que a população total sendo testada reflita as diferenças demográficas e geográficas permite a oportunidade de alcançar especificações de desempenho significativas para o usuário final. Nós na Radiometer achamos que os valores preditivos positivos e negativos devem ser relatados além da sensibilidade e especificidade diagnóstica. O desafio aqui é que comparado com gerações mais velhas de testes, os testes de alta sensibilidade detectarão mais aumentos da troponina cardíaca não ACS, levando a um reduzido valor preditivo positivo para MI. Isso resultará num desafio para educar os clínicos quanto ao motivo pelo qual os testes de alta sensibilidade da troponina cardíaca, com suas características analíticas melhoradas, não melhoram o valor preditivo positivo para MI. Michelle Zaharik: O documento requer um estudo prospectivo de todos que se apresentarem e lista certas co-variáveis e co-morbidades que devem ser avaliadas. Infelizmente, não há orientação dada quanto ao que seria considerado um número mínimo de indivíduos de estudo para serem avaliados em cada categoria (por exemplo, sexo, idade, fumante, uso de drogas cardiotóxicas, insuficiência renal, etc.) para gerar suficiente significância estatística, ou se a associação com as co-variáveis e comorbididades destina-se a ser apenas de observação. Christian Zaugg: Semelhantemente aos estudos dos valores de referência, a FDA tem fornecido recomendações úteis sobre os indivíduos que se inscrevem para estudos de validação e acurácia diagnóstica. De acordo com a população de uso pretendido, esses indivíduos devem ser todos os que se apresentarem à sala de emergência e que tenham suspeita de apresentar isquemia miocárdica, isto é, os pacientes para os quais o

6 teste da troponina é de fato pedido. Permanece obscuro, entretanto, se pacientes com elevações de ST devem ser incluídos no estudo e na análise estatística da sensibilidade e especificidade diagnóstica. A maioria, mas nem todos, os pacientes que apresentam elevações de ST serão imediatamente separados para terapia de reperfusão. Pacientes com MI com elevação precisa de ST não fornecerão uma segunda amostra sanguínea e consequentemente não aparecerão na análise. Contudo, pacientes com elevações obscuras de ST que não levem à imediata terapia de reperfusão podem ser incluídos no estudo e na análise estatística. A decisão quanto a se incluímos ou não esses pacientes afetará a sensibilidade e especificidade diagnóstica do teste da troponina. Semelhantemente à população de referência acima, orientação sobre inclusão e análise dos pacientes com ACS com elevações obscuras de ST seria muito útil. Como você vê a orientação quanto às recomendações sobre como a análise dos resultados da estratificação dos riscos deve ser abordada tanto para os efeitos adversos de curto prazo quanto para os de longo prazo? David Hickey: O documento se concentra no diagnóstico de MI; ele não cobre a estratificação dos riscos. John Blackwood: As diretrizes não abordam especificamente a estratificação dos riscos da ACS com a troponina. Parece que a FDA pretende publicar diretrizes adicionais com relação às suas expectativas para os estudos da estratificação dos riscos. Um problema que complica os estudos da estratificação dos riscos é que as incidências de 30 dias e 1 ano dos eventos cardíacos adversos são tão baixas em pacientes com ACS que o número de pacientes necessários para produzir resultados estatisticamente significativos provavelmente precisaria ser muito grande. Se testes da ACS se tornarem difíceis demais para gerir, muitas, se não todas, as reivindicações da estratificação dos riscos podem desaparecer. Kirsten Jakobsen: Há uma falta de orientação sobre essa questão que está impedindo que os fabricantes forneçam a informação da estratificação dos riscos para os clínicos. Embora pareça ser um acordo geral na literatura que acompanhamento de curto prazo seja de 30 dias, orientação sobre a definição e prevalência dos eventos adversos durante o acompanhamento (portanto o tamanho da amostra) é necessário. Michelle Zaharik: Não houve orientação fornecida nesse documento sobre exigências específicas para os estudos da estratificação dos riscos. Christian Zaugg: Até agora, as recomendações da FDA têm sido limitadas ao uso pretendido, ajuda no diagnóstico do MI. Consequentemente, a FDA não forneceu qualquer recomendação sobre o uso dos testes da troponina para a estratificação dos riscos. Na prática clínica, entretanto, valores de admissão da troponina contribuem para a avaliação integrada dos riscos dos pacientes com ACS com elevação não ST, particularmente para avaliação preliminar dos riscos que se traduz em orientação para terapia. Especificamente, pacientes com ACS com elevação não ST com elevados valores da troponina têm demonstrado se beneficiar da estratégia do tratamento invasivo precoce e dos inibidores de glicoproteínas plaquetárias IIb/IIIa. Por causa da falta de orientação, testes de alta sensibilidade da troponina provavelmente não serão liberados para estratificação dos riscos nos Estados Unidos por algum tempo. Consequentemente, a declaração do uso pretendido do teste PATHFAST da ctni-ii recentemente liberado pela FDA explicitamente exclui a estratificação dos riscos. Essa exclusão minará a utilidade clínica de qualquer teste de alta sensibilidade da troponina liberado por causa da situação estranha que um teste de alta sensibilidade da troponina pode ser usado apenas para ajudar no diagnóstico do MI. Entretanto, um segundo, convencional, e menos sensível teste da troponina (previamente liberado para estratificação dos riscos) terá que ser usado em paralelo para avaliar o risco e guiar a terapia. Essa situação pode minar o verdadeiro valor médico dos testes de alta sensibilidade da troponina e o tratamento clínico dos pacientes. Isso é porque

7 o benefício dos testes de alta sensibilidade da troponina no rápido diagnóstico do MI agudo pode ser parcialmente compensado aplicandose testes menos sensíveis da troponina para estratificação dos riscos. Ao mesmo tempo, aspectos de segurança dos testes de alta sensibilidade da troponina com relação aos pacientes que se submetem às estratégias de tratamento invasivas (injustificadas) devem ser considerados e pesados contra os potenciais benefícios clínicos do teste. Portanto, orientação e dados sobre como estabelecer ponto de cortes para testes de alta sensibilidade da troponina para guiar a terapia em pacientes com ACS com elevação não ST são urgentemente necessários para destravar o valor médico total desse testes. Nesse ínterim, esses pontos de corte podem ser derivados de bancos de dados de amostras tiradas dos estudos de intervenção dos pacientes com ACS. Como você vê a orientação com relação à diferença nos tipos de estudos que precisam ser realizados para submissão para a liberação de um teste no local de tratamento (POC), comparado com um teste no laboratório central? David Hickey: Todos os testes quantitativos da troponina devem ser desenvolvidos, verificados, e validados tão robustamente quanto possível. A FDA geralmente requer que testes destinados ao uso no POC sejam testados naquele cenário. Pode ser um substancial desafio achar cenários para o POC nos quais os estudos contemplados por esse documento possam ser realizados. Kirsten Jakobsen: Não existem recomendações específicas do POC com relação ao desempenho além do consenso geral de que esses dispositivos devem lutar para ter um desempenho analítico e clínico tão próximo quanto possível dos instrumentos do laboratório central. A grande diferença entre os estudos dos instrumentos do POC e do laboratório central é que no primeiro o teste deve ser realizado pelos usuários finais alvo, incluindo os enfermeiros das salas de emergência. Michelle Zaharik: Historicamente, as únicas exigências específicas para uma submissão para o POC foram incluir os locais do POC no teste clínico para validar o ambiente do uso e os diferentes usuários finais, e realizar estudos de imprecisão tanto com o sangue total quanto com uma matriz relevante de controles/padrões. Entretanto, a FDA não abordou os desafios de uma submissão para testes de sangue total do POC e especificamente aqueles com nenhuma reivindicação aprovada da matriz da amostra alternativa. Isso se tornou relevante durante as discussões com a FDA sobre a exigência de se ter que fazer um estudo clínico preliminar para determinar um valor do percentil de 99% do teste do POC do sangue total, em vez de testar amostras caracterizadas congeladas e armazenadas, como pode ser feito com outras plataformas que usam soro ou plasma como seu tipo primário de amostra. De relevância adicional para os fabricantes do POC, embora não formalmente documentado, é o fato de que tem sido uma realidade aceita de que os testes do POC podem não ter o mesmo desempenho em termos de sensibilidade e especificidade analítica e diagnóstica como os testes do laboratório central. Com base nas comunicações coma FDA e a falta de discussão das exigências do POC nesse documento, está implícito que o POC e os analisadores do laboratório central devem agora demonstrar o mesmo nível de desempenho. Embora isso seja um objetivo desejável, ele pode não ser imediatamente alcançável, especialmente com a transição em direção aos testes da hs-ctni e à evolução associada das expectativas do desempenho. Se a intenção da FDA é melhorar a qualidade dos testes liberados do POC para melhorar a segurança e eficácia, a orientação fornecida, em seu documento gerou substanciais desafios que podem parar ou inibir as submissões para que testes melhorados do POC venham para o mercado. No fim, isso significa que os atuais testes do POC permanecerão no mercado, fazendo com que não haja o favorecimento de uma inovação e nem a melhora da segurança e eficácia dos testes do POC.

8 Christian Zaugg: Nenhuma recomendação específica da FDA foi fornecida para testes da troponina do POC. Os critérios da troponina da Definição Universal do MI são independentes dos testes e das plataformas, e não há razão óbvia do porquê testes quantitativos da troponina do POC devam ter diferentes exigências de desempenho daquelas dos testes do laboratório central. Com o desenvolvimento contínuo dos testes de alta sensibilidade da troponina, que novos desafios analíticos surgem da implementação desses testes em seus atuais instrumentos/plataformas? David Hickey: Nós na Siemens não antecipamos quaisquer desafios incomuns no desenvolvimento da próxima geração dos testes da troponina. John Blackwood: Um teste que exibe um intervalo dinâmico que abrange muitas ordens de magnitude e que mantem a imprecisão e acurácia em baixas concentrações é um desafio analítico. À medida que novas informações com relação às isoformas e complexos de troponina surjam, baixas concentrações de troponina podem ser difíceis de medir precisamente. Kirsten Jakobsen: É sempre um desafio melhorar a imprecisão e desse modo reduzir o limite de quantificação para um teste. Michelle Zaharik: A capacidade de confiavelmente detectar ctni em baixas concentrações de nanograma por litro em uma população normal com 10% CV no percentil de 99% é um substancial desafio, não apenas para a atual plataforma de fluxo lateral da Response Biomedical RAMP mas para todos os prospectivos fabricantes de um tipo de fluxo lateral do teste da ctni. Desse modo, nós na Response Biomedical acreditamos que o sucesso dos testes de fluxo lateral da ctni no departamento de emergência poderiam ser seriamente comprometidos. Christian Zaugg: Em contraste com muitos outros biomarcadores, o intervalo de decisão clínica para as troponinas está próximo dos limites analíticos mais baixos dos testes. Além do coeficiente sinal-ruído e das potenciais interferências, um grande desafio tem sido, portanto alcançar uma alta sensibilidade e uma baixa imprecisão no intervalo mais baixo da concentração através de todas as versões e plataformas dos testes. Desse modo, fabricantes de testes precisam fornecer valores consistentes do percentil de 99% e imprecisão através das versões e plataformas dos testes. Além disso, os testes precisam fornecer uma baixa imprecisão no intervalo mais baixo da concentração, isto é, abaixo do ponto de corte do percentil de 99% até o limite de detecção (<10% CV no percentil de 99% como requerido e um CV clinicamente aceitável de <20% no limite de detecção). De acordo com a Definição Universal do MI, o intervalo da concentração abaixo do percentil de 99% é relevante para o diagnóstico do MI agudo, também. Especificamente, um valor acima do percentil de 99% é necessário, juntamente com um aumento e/ou queda da troponina. Como uma consequência lógica, um dos 2 valores em série da troponina pode estar abaixo do percentil de 99%. Contudo, o valor abaixo dos ponto de cortes fornece informação útil com relação ao importante critério de aumento e/ou queda e portanto precisa ser tão preciso quanto possível. Valores mínimos de mudança para o critério de aumento e/ou queda da troponina ainda são uma questão de debate. Qualquer critério como esse dependerá criticamente da imprecisão do teste ao redor do valor do ponto de corte e portanto será dependente do teste. Algoritmos validados específicos dos testes, portanto serão provavelmente uma necessidade para ajudar os clínicos no uso rotineiro dos testes de alta sensibilidade da troponina. Qual você considera a maior barreira potencial que os fabricantes de diagnósticos enfrentam quando visam introduzir novos testes da troponina? David Hickey: Para a bem-sucedida introdução e adoção de novos testes da troponina ou testes para outros marcadores cardíacos com maior sensibilidade, é da mais alta importância que a comunidade global do tratamento da saúde

9 (médicos e cientistas laboratoriais) sejam bem educados sobre a melhor maneira de usar, interpretar, e agir usando a informação que os testes fornecem. Sem esse nível de rigor, a utilização apropriada do teste não será realizada. John Blackwood: A próxima geração dos testes da troponina necessitará de um nível melhorado de reprodutibilidade e sensibilidade na extremidade final do intervalo analítico de medição. Recente orientação requer testes analíticos e clínicos mais rigorosos e complexos para apoiar as submissões dos testes da troponina. Kirsten Jakobsen: A maior barreira é que os líderes de opinião estão pressionando pelos testes de alta sensibilidade mas a maioria dos clínicos têm dificuldades em lidar com os resultados fornecidos por esses novos métodos. Haverá uma necessidade de valores úteis δ otimamente capazes de diferenciar entre nenhuma elevação, elevação aguda, e elevação aguda devido ao MI. Isso necessitará de mais dados sobre a variação biológica, tanto nos indivíduos saudáveis quanto nos pacientes que apresentam dor no peito. Michelle Zaharik: O custo necessário para estudos clínicos maiores com testes em série e as exigências de revisão do painel de adjudicação é uma importante barreira, especialmente para companhias menores que não possuem os bolsos fundos dos líderes da indústria. Adicione a isso as incertezas que permanecem ao definir várias exigências do estudo, e isso resulta na submissão de um 510(k) que se torna uma situação de alto risco, resultando em um sentimento de grande inquietação que pode impactar o número de fabricantes dispostos ou capazes de perseguir uma nova submissão da troponina. Christian Zaugg: As 3 principais barreiras para introduzir novos testes da troponina estão relacionadas em grande parte com as novas expectativas reguladoras e uma falta de orientação. A primeira barreira potencial consiste de cronogramas, custos e riscos de desenvolvimento acentuadamente crescentes. Essa barreira é predominantemente devido às novas expectativas reguladoras (declaradas no documento da FDA acima mencionado), assim como uma falta de consenso hábil e orientação da FDA sobre os aspectos críticos, que foram discutidos anteriormente. Custos e riscos crescentes, assim como pressão contínua para reduzir os preços dos testes diagnósticos, eventualmente minarão os retornos no investimento e farão com que os fabricantes repensem o desenvolvimento de novos testes da troponina. Uma segunda barreira potencial para os novos testes da troponina é a posição da FDA de limitar as exibições dos testes ao intervalo de concentração acima do percentil de 99% quando o teste for usado para ajudar no diagnóstico (e não para a estratificação dos riscos). Essa posição enfraquece as propriedades de alta sensibilidade dos testes de alta sensibilidade da troponina. Além disso, ela pode minar a capacidade desses testes serem usados de acordo com a Definição Universal do MI que permite 1 de 2 valores abaixo do percentil de 99% (veja acima). Uma terceira barreira é a falta de orientação sobre o uso pretendido da troponina para estratificação dos riscos e orientação da terapia em pacientes com ACS. Isso presumivelmente causará grandes atrasos ou até mesmo impedirá a liberação de testes de alta sensibilidade da troponina para esses importantes usos pretendidos. Isso é exemplificado pelo recentemente liberado teste PATHFAST da Mitsubishi, que não deve ser usado para estratificação dos riscos. Consequentemente, até mesmo quando liberado para ajudar no diagnóstico do MI agudo nos Estados Unidos, esses testes estarão em substancial desvantagem comercial com os testes menos sensíveis que foram anteriormente liberados para estratificação dos riscos. Isso pode minar as decisões dos fabricantes de desenvolver testes de alta sensibilidade da troponina nos Estados Unidos. Qual é a principal questão que você ouve os seus clientes levantando com relação aos atuais testes comerciais para troponina? David Hickey: Os clientes estão felizes com o desempenho dos testes comerciais da Siemens.

10 As primeiras questões que os clientes levantam giram em torno da sensibilidade diagnóstica desses testes e da interpretação apropriada dos resultados. Se os clientes não estiverem cientes de que eles podem observar elevados resultados da troponina em ACS não MI, eles podem incorretamente perceber alguns elevados resultados da troponina como falso-positivos. A maioria dessas preocupações é resolvida com educação e consulta adicional. John Blackwood: Resultados falso-positivos de testes comerciais atualmente disponíveis são a maior questão. Além disso, existe considerável frustração no mercado de que um padrão internacional satisfatório para troponina não exista, que pode fazer com que os testes comerciais não sejam todos alinhados analiticamente. Kirsten Jakobsen: Como mencionado anteriormente, a principal queixa é o crescente número dos aumentos da troponina devido à causas não ACS. A segunda é a incapacidade de eliminar o MI em <2 hs. Michelle Zaharik: A maioria das preocupações dos clientes da Response Biomedical se relaciona com a falta de harmonização do teste, onde eles são incapazes de usar os mesmos pontos de corte e intervalos de referência para múltiplas plataformas. Essa questão se torna crítica quando um local decidiu que a adição de um método do POC é necessária para satisfazer o tempo de execução recomendado pelos atuais Colégio Americano de Cardiologia/diretrizes da Associação Cardíaca Americana para MI agudo. Christian Zaugg: Os clientes não têm relatado grandes preocupações relacionadas com o teste contemporâneo (de quarta geração) da ctnt. O teste da hs-ctnt (de quinta geração) foi desenvolvido para satisfazer as exigências da Definição Universal do MI. Como resultado da melhorada sensibilidade analítica, a especificidade diagnóstica clínica de todos os testes de alta sensibilidade da troponina é reduzida. Por consequência, reduzida especificidade diagnóstica e elevados números de resultados de testes positivos da troponina têm sido a principal preocupação com os clientes, particularmente na fase logo após a conversão do teste convencional para o teste da hs-ctnt. Entretanto, essa preocupação pode ser adequadamente abordada pela preparação e educação dos clínicos e dos médicos laboratoriais sobre as etiologias não ACS dos aumentos da troponina, a importância de um aumento e/ou queda nos valores em série da troponina, e de que o teste da troponina (como outros biomarcadores) não devem ser usados sem o contexto clínico. O que você vê como o futuro do desenvolvimento adicional para a troponina ou outros biomarcadores? David Hickey: À medida que a sensibilidade analítica dos testes da troponina continue a melhorar, o potencial para expandir a utilidade clínica dos testes da troponina existe. Está dentro do reino da possibilidade que a utilidade da troponina possa se expandir de tal modo que o teste não mais seja usado primeiramente no cenário to tratamento agudo para pacientes com suspeita de MI. O futuro dos novos biomarcadores cardíacos ainda está se materializando. Com o fardo da doença cardiovascular se expandindo à medida que a população global continua a envelhecer, pesquisadores e fabricantes precisarão se concentrar em identificar novos marcadores e novos usos para os biomarcadores existentes o que permitirá que os clínicos façam mudanças distintas na prática clínica, desse modo melhorando os resultados e reduzindo o custo do tratamento para os pacientes que eles tratam. John Blackwood: Laboratórios estão sempre sendo pressionados a obter seus resultados da troponina mais rapidamente. Novas tecnologias podem permitir tempos mais rápidos de testes combinados à melhorada sensibilidade analítica final baixa. Eu vejo a necessidade de que o cientista laboratorial e o médico recebam educação e orientação dos fabricantes de diagnósticos in vitro sobre como usar da melhor maneira os testes da troponina. Adicionalmente, novos marcadores podem preencher ainda mais lacunas ao longo da evolução da doença cardiovascular.

11 Kirsten Jakobsen: Nós na Radiometer certamente precisamos ver os esforços do Grupo de Trabalho da IFCC para que a padronização/harmonização da ctni tenha sucesso. Com as discrepâncias observadas entre os testes de quarta e quinta geração da troponina T, podemos considerar também trabalho semelhante sobre ctnt. Em ambos os casos, uma padronização clínica também pode provar ser útil. Michelle Zaharik: O futuro próximo parece incerto para o desenvolvimento e liberação de novos testes da troponina até que várias questões discutidas nesse artigo sejam abordadas, ou pela FDA através de divulgação pública ou de documentos de acompanhamento da orientação, ou através de evidência indireta adquirida a partir dos subsequentes testes liberados da troponina. Fabricantes podem escolher interromper a submissão de novos documentos da ctni 510(k) para a FDA e em vez disso focar os mercados fora dos Estados Unidos que aceitam mais facilmente as inovações e o avanço. Espera-se que isso ocorra apenas no curto prazo e que as discussões entre a FDA e os fabricantes logo resultem em clareza e consenso. Christian Zaugg: Uma futura ferramenta útil na rotina clínica diária provavelmente serão os algoritmos para desempenho diagnóstico diferencial rápido e otimizado para incluir ou excluir o MI agudo em pacientes com dor no peito no departamento de emergência. Esses algoritmos podem considerar vários ponto de cortes, critérios de aumento/queda, e o contexto clínico para fornecer rápida inclusão/exclusão e melhorar a especificidade diagnóstica. Tais algoritmos provavelmente serão específicos do teste e cada um deve ser apoiado por sólida evidência clínica. Um algoritmo para rápida inclusão/exclusão do MI agudo dentro de 1 2 hs após admissão ao departamento de emergência foi mostrado para o teste da hs-ctnt. Além disso, a introdução dos testes de alta sensibilidade da troponina deixou espaço muito limitado para outros biomarcadores no diagnóstico do MI agudo ou no infarto recorrente. Existe claramente mais espaço para biomarcadores prognósticos adicionais, já que eles fornecem informação incremental que é útil para guiar a terapia em pacientes com ACS de elevação não ST de médio e alto risco. Notas de Rodapé 8 Abreviações não padronizadas: ctni, troponina cardíaca I; ctnt, troponina cardíaca T; MI, infarto do miocárdio; ACS, síndrome coronária aguda; FDA, Administração de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos; hsctni, ctni de alta sensibilidade; POC, local de tratamento. Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado. Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Na submissão do manuscrito, todos os autores completarm o formulário de Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse. Potenciais conflitos de interesse: Emprego ou Liderança: C. Zaugg, Roche Diagnostics; D. Hickey, Siemens Healthcare Diagnostics; M. Zaharik, Response Biomedical Corporation; J.J. Blackwood, Beckman Coulter; F.S. Apple, Clinical Chemistry, AACC; D.A. Morrow, Clinical Chemistry, AACC. Consultor ou Papel Consultivo: F.S. Apple, Instrumentation Laboratories, Abbott Diagnostics, and Ortho Clinical Diagnostics; D. Morrow, Beckman Coulter, Roche, Siemens, Instrumentation Laboratories, and Ortho Clinical Diagnostics. Posse dos Valores: Nada a declarar. Honorários: F.S. Apple, Abbott Diagnostics, Instrumentation Laboratories, and Alere; D. Morrow, Roche. Fundo de Pesquisas: F.S. Apple, Abbott Diagnostics, Roche Diagnostics, Radiometer, Sie-

12 mens, Response Biomedical, Instrumentation Laboratories, Bio-Rad, Ortho Clinical Diagnostics, BRAHMS, and Genetech. Testemunho Hábil: Nada a declarar. Nota: Numa tentativa de apresentar todos os pontos de vista sobre esse tópico a FDA foi convidada a participar dessa mas recusou. Recebido para publicação em 19 de Setembro de Aceito para publicação em 22 de Setembro de The American Association for Clinical Chemistry This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2012; 58 no , by permission of AACC. Original copyright 2011 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry. Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2012; 58 no , por permissão da AACC. Cópia original 2011 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à fonte de publicação original em inglês na revista,clinical Chemistry.