LESÕES ORAIS DO PÊNFIGO VULGAR: A IMPORTÂNCIA DO DIAGNÓSTICO PRECOCE

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1 LESÕES ORAIS DO PÊNFIGO VULGAR: A IMPORTÂNCIA DO DIAGNÓSTICO PRECOCE Andréa B. Moleri 1, Miriam B. Jordão 2, D. M.C. Ribeiro 2, Luiz C. Moreira 2 1 Núcleo Integrado de Estomatologia do Curso de Odontologia da Unigranrio, Duque de Caxias, Rio de Janeiro 2 Faculdade de Odontologia da Universidade Federal Fluminense, Niteroi, Rio de Janeiro, Brasil RESUMO O pênfigo vulgar (PV) é uma doença mucocutânea autoimune crônica que, na maioria dos casos, manifesta-se inicialmente na boca como múltiplas ulcerações precedidas de bolhas que se rompem e, posteriormente, dissemina-se para outras membranas mucosas e pele. A etiologia da doença permanece desconhecida, mas o caráter imunológico está bem-estabelecido. Freqüentemente, o seu reconhecimento é feito somente após o aparecimento das lesões cutâneas vesículo-bolhosas, fato que retarda o tratamento. A biópsia do tecido perilesional para avaliação histológica é fundamental para o diagnóstico. O tratamento é feito com corticosteróides que devem ser administrados nos estágios iniciais determinando um curso favorável para a doença. Quando não reconhecido e tratado inadequadamente, o PV pode ser fatal principalmente pela desidratação e infecções sistêmicas. Este artigo descreve a apresentação clínica de um caso de PV diagnosticado na Clínica do Curso de Especialização de Estomatologia da Unigranrio antes do aparecimento das lesões cutâneas. O diagnóstico precoce foi fundamental para que a doença fosse tratada em fase inicial prescrevendo-se prednisona. O PV é uma doença rara e grave e o seu diagnóstico deve ser considerado nas situações em que múltiplas ulcerações orais crônicas são investigadas. Unitermos: pênfigo vulgar; autoimune; vesículo-bolhosas; ulcerações orais Acta Scientiae Medica: Vol. 1(2): 72-79; 2008 INTRODUÇÃO O Pênfigo vulgar (PV) é uma doença autoimune rara que se caracteriza pela formação de bolhas intra-epiteliais. As bolhas resultam da acantólise, ou seja, o rompimento ou perda da adesão intercelular que provoca a separação das células. A ulceração decorrente do rompimento das bolhas provoca uma dor debilitante, perda de líquidos e desequilíbrio eletrolítico (Scully, el at., 2002). A visualização das bolhas intactas na boca é quase impossível, pois elas se rompem por causa de movimentos e traumatismos durante a fala e alimentação deixando áreas ulceradas. Este fato importante, não levado em consideração pelo clínico durante a anamnese e exame físico, é fator complicador para o diagnóstico da doença com base nas manifestações bucais. Assim, o PV é confundido pelos profissionais com outras lesões ulcerativas mais comuns da boca,

2 dentre elas as úlceras aftosas recorrentes e as lesões associadas com infecções herpéticas (Wilhelmsen, el al., 2008). A susceptibilidade para desenvolver auto-anticorpos que causam o pênfigo é determinada geneticamente, mas os mecanismos desencadeadores que iniciam a resposta imune são desconhecidos (da Silva, et al., 2008). Tal constatação pode ser reforçada pelo fato de uma maior incidência da doença ser observada em determinados grupo étnicos como os judeus asquenazes e grupos familiares de pessoas de origem mediterrânea (Grando, 2006). O PV é uma doença idiopática, porém alguns fatores predisponentes tem sido discutidos como prováveis desencadeadores da doença como determinados medicamentos (captopril, D-penicilamina, rifampicina e diclofenaco) e a descontinuidade do uso pode levar a remissão da doença. O PV também pode ter como fator predisponente procedimentos cirúrgicos, estresse emocional e consumo de determinados alimentos como alho. Tem sido observado também após queimadura térmica, radiação ultravioleta e radioterapia. Recentemente, muitos estudos investigam a associação do PV com as infecções provocadas pelo herpesvírus, porém são inconclusivos (Cohen, et al., 1998). RELATO DO CASO Paciente do sexo feminino com 46 anos de idade foi encaminhada para a Clínica do Curso de Especialização em Estomatologia da Unigranrio queixando-se de dor na boca e dificuldade para falar, mastigar e engolir. Durante a anamnese relatou que tais desconfortos já estavam presentes há mais de um mês e que procurou profissionais que prescreveram antibióticos, analgésicos e bochechos com colutórios com resultados infrutíferos. A paciente queixava-se que estava debilitada pela dificuldade de se alimentar e interrogada de forma orientada relatou que, em alguns momentos, percebeu que se formavam bolinhas de onde saía um líquido e que cuspia pedaços de pele que se soltavam na sua boca (SIC). Ela não reclamava de outras lesões em áreas mucosas ou na pele. Durante a inspeção física intra-oral, foram observadas extensas áreas erosadas e ulceradas que envolviam a gengiva, mucosa labial, jugal, palato duro, palato mole, dorso e ventre lingual caracterizando um comprometimento universal da boca (Figuras 1 e 2). A presença de pseudo-membrana necrótica de coloração brancacenta predominava em algumas áreas e da boca desprendia um odor fétido semelhante ao proveniente de ninhos de rato. Áreas sangrantes eram observadas ao menor toque. Decidiu-se por realizar a manobra clínica de fricção com uso de gaze (Figura 3) em uma área aparentemente intacta do dorso da língua e o resultado positivou o sinal de Nikolsky pelo desprendimento de tecido. Lesões aparentes não foram notadas no exame ectoscópico da pele e a manobra de Nikolsky foi negativa. A conjuntiva dos olhos também estava com aspecto de normalidade. Diante das evidências clínicas, realizou-se biópsia por incisões retirando um fragmento tecidual em uma área aparentemente preservada. É importante salientar a importância dessa escolha quanto ao local da biópsia, pois caso ao contrário, o exame histopatológico será comprometido por um espécime não revelador das estruturas epiteliais.

3 Figura 1: Visão frontal dos lábios da paciente mostrando áreas ulceradas e erosadas envolvendo a região de vermelhão dos lábios. Nota-se pequenos pontos crostosos no limite com a porção cutânea dos lábios. Figura 2: Imagem que mostra o lábio inferior evertido visualizando-se erosões e ulcerações na mucosa labial, fundo do sulco vestibular e na gengiva da região anterior inferior. Figura 3: Imagem mostrando que a simples apreensão da língua com gaze provocou desprendimento do epitélio deixando área ulcerada sangrante (Nikolsky positivo). Observa-se também o palato mole erosado e ulcerado. O espécime tecidual retirado foi encaminhado para o exame histopatológico e de imunofluorescência direta, confirmando o diagnóstico de pênfigo vulgar. A paciente foi encaminhada para a clínica de dermatologia do Hospital Universitário Antônio Pedro da Universidade Federal Fluminense, sendo internada e submetida a outros exames complementares, iniciando imediatamente o tratamento com o uso de prednisona como principal medicamento. DISCUSSÃO No PV as lesões iniciais são formadas pelo rompimento de bolhas assintomáticas com parede fina que deixam uma área de erosão ou ulceração dolorosa (Chi, et al., 2006). Em aproximadamente 70 a 90 % dos casos, os sinais da doença aparecem inicialmente na mucosa bucal e são mais comumente encontradas nas áreas sujeitas ao trauma friccional (Tan, et al., 2006). Ao longo de 15 anos de funcionamento da Clínica de Estomatologia do Curso de Especialização da Unigranrio, foram reconhecidos 38 casos de pênfigo vulgar

4 sem diagnóstico prévio. Os pacientes apresentavam, em todos os casos, comprometimento em várias áreas da cavidade bucal e, em somente 12 casos as lesões cutâneas e/ou da mucosa ocular estavam presentes. Em nossa casuística a faixa etária dos pacientes acometidos por PV variou entre 21 e 67 anos de idade. O número de mulheres foi superior ao dos homens, sendo 26 pacientes do sexo feminino e 12 pacientes do sexo masculino. No caso clínico que relatamos, as lesões iniciais eram restritas à mucosa oral estando mais ulceradas as regiões sujeitas ao trauma friccional funcional. Em todos os casos com suspeita de PV deve-se realizar o procedimento de biópsia e a manobra de Nikolsky, um sinal clínico usado para ajudar a diferenciar algumas desordens autoimunes, dentre elas o PV (Channual, el al., 2008). O dermatologista russo Pyotr Valilyewich Nikolsky o descreveu em 1896 em sua tese sobre alterações provocadas pelo pênfigo. As observações de Nikolsky foram confirmadas em 1956 pelo médico Lyell em suas investigações clínicas (Juneja, 2008). A positividade de descamação tecidual após pressão friccional na manobra de Nikolsky não serve como meio exclusivo para o diagnóstico. Uma pressão é aplicada com o dedo e gaze ou borracha sobre a pele ou mucosa com aspecto de normalidade. Existem outras formas de se proceder para realizar a manobra de Nikolsky, especialmente na boca. Dentre elas citamos o uso do bulbo de conta-gotas que deve ser pressionado sobre uma área tecidual e puxado de uma só vez (Figura-4); o uso de uma borracha acoplada a um lápis, que deve ser encostada na mucosa e girada sob pressão; e ainda o uso de um jato de ar das seringas tríplices dos equipamentos odontológicos direcionados sobre uma área mucosa. Toda vez que a manobra desprender tecido aparentemente sadio concluímos que o resultado é positivo para o sinal de Nikolsky levando o profissional a restringir o seu diagnóstico provável a um grupo variado de doenças que desprendem epitélio. Dentre as condições que se enquadram neste grupo citamos o penfigóide bolhoso e a epidermólise bolhosa (Shamim, et al., 2008). O principal valor deste exame é diferenciar as bolhas provocadas por processos autoimunes de causas locais ou externas com características semelhantes. O envolvimento de extensas e diversas áreas da mucosa de revestimento da boca é outro fator determinante para o diagnóstico diferencial do PV que deve valer-se de uma boa anamnese. Figura 4: Visão da mucosa jugal do lado esquerdo mostrando o uso de um bulbo de conta-gotas para realizar a manobra de Nikolsky. Observa-se também lesões erosadas no palato duro e na comissura labial. Clinicamente, as lesões bucais do pênfigo vulgar devem ser diferenciadas das infecções virais e do eritema multiforme que são condições de natureza aguda. O PV também deve ser distinguido das úlceras aftosas recorrentes que cicatrizam e recorrem e no PV as mesmas lesões tornam-se mais extensas. Em alguns casos as lesões podem se iniciar como uma gengivite descamativa, sendo necessária a biópsia para diferenciar o PV do penfigóide das membranas mucosas e do líquen plano erosivo (Greenberg, 2008).

5 Além da biópsia, a confirmação do pênfigo vulgar pode ser realizada através da imunofluorescência direta (IFD). A IFD utiliza um espécime de biópsia para demonstrar os autoanticorpos fixados no tecido. Essa técnica é preferível à técnica de imunofluorescência indireta, que é menos sensível e utiliza o soro do paciente para identificar os anticorpos circulantes. No pênfigo vulgar, a IFD do tecido perilesional quase sempre demonstra anticorpos intercelulares do tipo IgG. O C3 e, menos comumente, a IgA podem ser detectados no mesmo padrão de fluorescência intercelular (Scully, et al., 2002). No caso clínico ora relatado, o material biopsiado foi processado pela técnica de rotina e corado com hematoxilina-eosina. Os cortes histológicos mostraram a formação de fendas intra-epiteliais e acantólise (Figura-5). A perda da ligação desmossômica e a retração dos tonofilamentos resultaram em células livres flutuantes ou acantolíticas, as células de Tzanck. A avaliação com imunofluorescência direta também foi realizada. Figura 5: O corte histológico do material biopsiado revela o desprendimento suprabasal do tecido epitelial deixando ceratinócitos livres sobre a camada basal (células de Tzank). A seta aponta para a camada basal que permanece ligada ao tecido conjuntivo subjacente. Observa-se ainda a acantólise na camada de células espinhosas (aumento em 10 X) caracterizando os achados compatíveis com o pênfigo vulgar. Os índices elevados de morbidade e mortalidade previamente associados ao pênfigo vulgar foram radicalmente reduzidos desde a introdução de corticosteróides. Antes do uso dos corticosteróides, o óbito não era uma conseqüência incomum para pacientes com pênfigo vulgar. O tratamento inicial com corticosteróides sistêmicos, como prednisona, deve induzir a remissão do PV e um período de manutenção, usando doses mínimas de medicamento para minimizar os efeitos adversos, é necessário para o controle da doença (Chrysomallis, et al., 1994). Como a supra-renal normalmente secreta, diariamente, a maioria da prednisona, o equivalente a 5 ou 7 mg pela manhã, toda a prednisona deve ser administrada no início da manhã a fim de simular o processo fisiológico, minimizando, então, a interferência no eixo pituitária supra-renal e os efeitos colaterais. A associação entre a prednisona com uma droga imunossupressora, em geral a azatioprina, é usada em muitos casos para se obter a completa remissão da doença (da Silva, et al., 2008). As lesões brandas do PV localizadas na mucosa oral podem ser temporariamente controladas com cremes ou bochechos de corticosteróides tópicos incluindo agentes como o propionato de clobetasol. A triancinolona intralesional pode ser usada para as lesões locais resistentes. Como os esteróides tópicos podem facilitar a candidose, uma terapia antifúngica também pode ser necessária, especialmente com o uso de corticosteróides de alta potência como o clobetasol (Gonzales, 2003). Muitos estudos indicam autoanticorpos IgG plasmáticos contra antígenos localizados na superfície dos ceratinócitos, danificando a adesão entre as células epiteliais e produzindo bolhas. No pênfigo vulgar o alvo

6 antigênico é o componente desmossomal transmembrana desmogleína 3 (tipo predominante nas mucosas) e as desmogleínas 3 e 1 (tipo mucocutâneo) (Kurzen, et al., 2006). O epitélio oral expressa a Dsg 3 (uma das várias proteínas da família das caderinas desmossômicas) e a pele expressa tanto a Dsg 3 quanto a Dsg 1. Assim sendo, os danos provocados a Dsg 3 resultam em lesões orais nos estágios iniciais, mantendo a integridade da pele. Quando os danos se estendem a Dsg 1 surgem as lesões cutâneas e a doença torna-se mais grave. A presença de anticorpos circulantes contra a desmogleína 1 indica o envolvimento da pele e outras mucosas além da boca (Greenberg, 2008). Esses achados explicam porque, na maioria dos casos, a doença ocorre somente na mucosa oral em sua fase inicial, estando outras superfícies mucosas e cutâneas preservadas. No caso que apresentamos, como o diagnóstico e o tratamento foram realizados nos estágios iniciais, obtevese a completa remissão da doença sem graves conseqüências para a paciente (Figuras 6 e 7). Os exames, durante algum tempo, detectaram autoanticorpos circulantes e a paciente fez uso de baixas doses de manutenção em dias alternados para evitar a reincidência da doença. Figura 7: Visão intra-oral da paciente após o tratamento e a remoção de alguns dentes por problemas periodontais, que não tinham relação com o quadro de pênfigo vulgar. A mucosa encontra-se cicatrizada e com aspecto de normalidade em todas as áreas da cavidade bucal. O aspecto mais importante do PV é o seu reconhecimento, diagnóstico e tratamento ainda em fase inicial. O dentista tem uma responsabilidade muito grande, pois o paciente o reconhece como o profissional capacitado para detectar doenças bucais que, em muitos casos, são sistêmicas com manifestações orais. Nestes casos, a participação do dentista é tão importante quanto a do profissional médico com quem deve estabelecer um trabalho de parceria realizando os procedimentos iniciais e encaminhando estes pacientes para serem tratados em hospitais por médicos com experiência no tratamento da doença. Nota: D.M.C. Ribeiro é aluno do Curso de Especialização em Estomatologia na Faculdade de Odontologia da Universidade Federal Fluminense REFERÊNCIAS Figura 6: A paciente mostrando os lábios completamente cicatrizados após o término do tratamento. 1. Scully C, Challacombe SJ: Pemphigus vulgaris: update on etiopathogenesis, oral manifestations, and management. Crit Rev Oral Biol Med. 2002; 13:

7 2. Wilhelmsen NS, Weber R, Miziara ID: The role of immunoflorescence in physiopathology and differential diagnosis of recurrent aphthous stomatitis. Braz J Otorhinolaryngol. 2008;74: Da Silva AV, Valones MA, Guimarães RP, de Castro JF, Carvalho AA: a therapeutic option for disease control. Gen Dent. 2008;56: Grando SA: Pemphigus im the XXI century: new life to an old story. Autoimmunity. 2006;39: Cohen SS, Weinstein MD, Herndier BG, anhalt GJ, Blauvelt A: No evidence of human herpesvirus 8 infection in patients with paraneoplastic pemphigus, pemphigus vulgaris, or pemphigus foliaceus. J Invest Dermatol. 1998;111: Chi AC, Ravenel MC, Neville BW: A patient with painful oral ulcers. J Am Dent Assoc. 2006;137: Tan SR, Mc Dermott MR, Castillo CJ, Sauder DN: Pemphigus vulgaris induced by electrical injury. Cutis. 2006;77: Channual J, Wu JJ.: The Nikolsky sign. Arch Dermatol. 2008;144: Juneja M: Nikolsky s sign revisited. J Oral Sci. 2008;50: Shamim, Varghese VI, Shameena PM, Sudha S: Pemphigus vulgaris in oral cavity: clinical analysis of 71 cases. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008;13:E Greenberg MS: Ulcerative, Vesicular, and Bullous Lesions. In: BC Decker Inc, Burket s Oral Medicine. Hamilton. 2008; pp Chrysomallis F, Ioannides D, Teknetzis A, Panagiotidou D, Minas A: Treatment of oral pemphigus vulgaris. Int J Dermatol. 1994;33: Gonzales M A, Ruiz A I, Rodriguez A A: Treatment of severe erosive gingival lesions by topical application of clobetasol propionate in custom trays. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2003;95: Kurzen H, Brenner S: Significance of autoimmunity to non-desmoglein targets in pemphigus. Autoimmunity. 2006; 39: Aceito após revisão: Agosto de 2008 Autor Correspondente Andréa Braga Moleri Rua Vilhena de Moraes, 100, BL 2 /403 Barra da Tijuca, , Rio de Janeiro, RJ, Brasil Telefone: andrea.moleri@terra.com.br

8 ABSTRACT Pemphigus vulgaris (PV) is a chronic autoimmune mucocutaneous disease, in which, most of the cases occur initially in the mouth as multiple ulcerations, preceded by bullae that rupture, and posteriorly spread to other mucous membranes and skin. The etiology of the disorder remains unknown, but the immunological character of the disease is well established. Frequently, its recognition is done only after the cutaneous vesiculobullous lesions are present, and this delays the treatment. The biopsy of the perilesional tissue to histological assessment is essential to the diagnosis. The treatment includes cortcosteroids which must be administrated at early stages in order to provide a favorable course to the disease. When not recognized and treated inappropriately the PV may be fatal mainly due to dehydratation and systemic infections. The present paper describes the clinical presentation of a PV case diagnosed at the Clinic of Unigranrio Stomatology Post-graduation Course before the occurrence of the cutaneous lesions. The early diagnosis was essential for the disease s treatment in initial stage with prednisone. PV is a rare and severe disorder and its diagnosis must be considered on situations where multiple chronic oral ulcerations are being investigated. Keywords: pemphigus vulgaris; autoimmune; vesiculobullous; oral ulceration