Aplicação da Teoria dos Conjuntos Fuzzy para predizer o risco de malignidade de tumores de ovário

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1 Aplicação da Teoria dos Conjuntos Fuzzy para predizer o risco de malignidade de tumores de ovário Laércio L. Vendite, Ana Camila R. Alonso, Depto de Matemática Aplicada, IME, UNICAMP, , Campinas, SP vendite@ime.unicamp.br, acamila@ime.unicamp.br, Introdução O câncer de ovário pode ocorrer em qualquer faixa etária, mas acomete principalmente as mulheres acima de 40 anos de idade. É a quarta causa de morte por câncer em mulheres, sendo o mais letal dos tumores ginecológicos. Isto deve-se ao fato de que na maioria dos casos o diagnóstico é tardio, já que são tumores de crescimento insidioso com sintomas também tardios. No intuito de melhorar a metologia para distinguir benignidade de malignidade dos tumores de ovário estão sendo estudadas associações de métodos de diagnóstico. Jacobs et al. [7] foram os primeiros autores a idealizar um índice de risco de malignidade (IRM) para tumores do ovário, estudando idade, ultra-sonografia e o marcador CA-125; observaram elevação significante quanto à sensibilidade e à especificidade quando comparado a cada variável isolada. Porém estes estudos não mostraram utilidade entre mulheres com massas pélvicas clinicamente restritas ao ovário e sem evidências claras de malignidade. Torres et al. [13] adaptaram o índice de risco de malignidade incorporando a dosagem de CA 125 sérico, escore ultra-sonográfico e estado menopausal, no diagnóstico pré-operatório de mulheres com massas pélvicas clinicamente restritas ao ovário. Um dos problemas ainda peristentes nesses índices é que pequenas mudanças nos dados clínicos das pacientes causavam mudanças abruptas na classificação de benigno para maligno. Com o objetivo de atenuar essa transição abrupta de benigno para maligno por pequenas mudanças, decidimos trabalhar com a teoria dos conjuntos fuzzy, que tem a capacidade de lidar com incertezas inerentes aos conceitos médicos e também a possibilidade de interferêrencia de um especialista. Com isso constuímos um sistema baseado em regras fuzzy para predizer o risco de malignidade de massas pélvicas clinicamentes restritas aos ovários. Uma das vantagens desse sistema é que permite uma transição gradual entre tumores benignos e malignos e também informações adicionais como o risco de malignidade de tumores classificados como benignos e o risco de benignidade de tumores classificados como malignos. Câncer de Ovário O câncer ovariano mais frequente é o câncer de ovário epitelial, que vem das células que se encontram na superfície do ovário conhecida como células epiteliais. O câncer de ovário epitelial compromete aproximadamente 90% de todos os canceres de ovário e ocorre geralmente em mulheres mais velhas. A única maneira de interferir na história natural do câncer do ovário é o estabelecimento precoce de seu diagnóstico e correta abordagem terapêutica. Um fato de importância é o diagnóstico diferencial de benignidade e malignidade dos tumores de ovário. Caso a suspeita de malignidade seja elevada, a paciente deverá ser encaminhada para centro de atendimento especializado para o tratamento adequado, por equipe capacitada para a abordagem dessa doença. Yancik et al.[14] verificaram uma incidência de carcinoma de ovário de 15,7 por mulheres entre 40 e 44 anos, elevando-se para 35 após os 50 anos, com um pico de 54 entre os 75 e 79 anos. Para Ries [10], a incidência de câncer do ovário em mulheres com menos de 65 anos é de 9,4 por , passando a 54,8 após os 65. Há também maior incidência nos casos de me-

2 nopausa tardia provavelmente devido ao maior número de posturas ovulares [1]. A ultra-sonografia é o método propêudico mais solicitado para o diagnóstico diferencial de tumores pélvicos. É o método com elevada acuidade para a determinação de presença, tamanho localização e caráter dos tumores pélvicos. Vários estudos foram e têm sido conduzidos no sentido de vereficar alterações ultra-sonográficas sugestivas de malignidade. Quanto mais complexo à ultrasonografia mostra-se o tumor ovariano, maior o risco de ser maligno. A literatura especializada contém vários estudos sobre critérios e escores para o diagnóstico diferencial quanto à benignidade e malignidade dos tumores pélvicos. Os trabalhos de Jacobs et al. [7] bem como os de Szejnfeld [12] e os de Merx et al. [9], descreveram vários achados ultra-sonográficos suspeitos de malignidade. Apesar do avanço tecnológico, segundo Wikland e Granberg [5] não é possível encontrar critério ultra-sonográfico típico de malignidade. O CA-125 é um antígeno glicoprotéico de alto peso molecular descoberto por Robert Bast em Trata-se de um dos marcadores tumorais mais utilizados em oncologia ginecológica. Não é encontrado em ovário adulto normal, mas está presente na superfície celular do carcinoma ovariano. Bast et al. [2] verificaram que este anticorpo monoclonal murino reage com as seis linhagens celulares das neoplasias malignas epiteliais do ovário, a saber: serosa, endometrióide, mucinosa, de células claras, indiferenciada e de histologia mista. A revisão de Yedema et al. [15] confirma a importância desse marcador. Esses autores verificaram ainda que há maior freqüência de casos com valores superiores aos valores de corte quanto mais avançado o estadiamento do tumor. Neste estudo, em relação à idade, as pacientes foram divididas em dois grupos, estado pósmenopausal, mulheres com mais de um ano de amenorréia ou mulheres com mais de 50 anos de idade que tenham feito histerectomia e estado pré-menopausal todas as outras mulheres, com a seguinte pontuação para o estado menopausal: pré-menopausa = 1 ponto; pós-menopausa = 3 pontos. Para o estudo ultra-sonográfico, foram considerados como critérios de malignidade: tamanho do tumor, conteúdo do tumor (cístico, sólido ou misto) que podem ser heterogêneo ou homogêneno, espessura da parede do cisto (fina ou espessa), superfície do cisto (lisa ou irregular), presença de septações ou traves no seu interior (que podem ser finas ou espessas, homogêneas ou heterogêneas) e formações sólidas que crescem na parede do cisto, chamadas de papilas (podem ser internas e/ou externas). A seguinte pontuação foi utilizada para o índice ultra-sonográfico: cistos unioculares simples com fina camada regular ou lesões sugerindo cisto dermoide = 0 ponto; cistos multioculares com a parede regular e lisa (< 3mm), ou densa (> 3mm) ou tumor homogênio contínuo com a parede hiperecogênica e bem definida = 1 ponto; cistos unioculares ou cistos multioculares com a fina camada irregular ou septa (> 3mm) = 2 pontos; cistos multioculares com a parede densa e irregular (< 3mm) e/ou septo irregular, ou cisto com papilaridade irregular sobre 3mm = 4 pontos; lesão complexa, com predominância de cisto ou área sólida, sem irregularidade na superfície = 5 pontos; lesão complexa com irregularidade na superfície (< 3mm) ou camada mal definida e irregular, ou lesão sólida heterogênea = 10 pontos. Lesões associadas: edemas = 1ponto; envolvimento expansivo da parede maior que 3mm = 2 pontos. A pontuação em relação ao CA 125 foi considerada em seu valor absoluto. O cálculo do IRM foi feito pela multiplicação do estado menopausal (EM), pelo escore ultrasonográfico (US) e esse valor multiplicado pelo valor absoluto do nível de CA 125: IRM = EM x US x CA 125. O índice de risco de malignidade com ponto de corte 150 teve uma sensibilidade e especificidade de 79%. As variáveis utilizadas por Torres et al. [13] são variáveis incertas. Há uma relação entre tipo de tumor ovariano e aumento nos níveis de CA 125. Porém, níveis elevados de CA 125 nem sempre estão associados a presença de tumor maligno e níveis baixos de CA 125 não necessariamente sugerem a presença de tumor benigno. O nível de CA 125 no sangue é considerado normal até 35 U/ml, embora a linha de corte entre normal e alterado não seja completamente clara. Uma paciente com níveis de CA

3 125 iguais a 15 e 20 U/ml, com o mesmo estado menopausal e mesmo escore ultra-sonográfico podem ser classificadas com tumor benigno e maligno respectivamente, enquanto que uma paciente com nível de CA 125 igual a 65 U/ml é classificada com o mesmo tipo de tumor da paciente com nível de CA U/ml. Com o intuito de trabalhar com essas incertezaas e atenuar a transição de benigno para maligno, foi desenvolvido um sistema baseado em regras fuzzy para predizer o tipo de tumor ovariano. Modelagem Fuzzy Desde que Lofti Zadeh publicou seu artigo [16], há 40 anos, a teoria dos conjuntos fuzzy tem sido aplicada em várias áreas científicas. Essa teoria estabelece uma relação entre a precisão da matemática clássica e a imprecisão do mundo real. Para modelar fenômenos do mundo real, tem-se que lidar com incerteza, imprecisão, subjetividade e conceitos vagos, estruturas que não são conjuntos no sentido clássico, mas conjuntos fuzzy, isto é, classes com fronteiras indefinidas, nos quais a transição de pertinência para não-pertinência é gradual ao invés de abrupta. Os sistemas baseados em regras fuzzy (SBRF), por sua natureza multi-disciplinar, têm várias denominações, como: sistema de inferência fuzzy, sistema especialista fuzzy, modelo fuzzy, controlador lógico fuzzy ou simplesmente sistema fuzzy [8]. Uma vantagem dos sistemas ifuzzy é que têm habilidade para explicitar lingüisticamente relações que ou são muito complexas ou não são suficientemente bem entendidas para serem descritas por modelos matemáticos precisos [11]. Sua estrutura básica consiste de quatro componentes principais: um processador de entrada, uma base de conhecimento, uma máquina de inferência e um processador de saída. Processador de Entrada: Após identificar as variáveis relevantes de entrada e saída dos sistema e o intervalo dos valores de cada variável, são atribuídos termos lingüísticos que descrevem seu estado. Estes termos são traduzidos por uma função de pertinência a um subconjunto fuzzy, num domínio apropriado. Essa fase é chamada codificação ou fuzzificação. Base de Conhecimento: A base de conhecimento contém um conjunto de regras fuzzy, conhecido como base de regras e um conjunto de funções de pertinência, conhecido como base de dados. Máquina de Inferência: Definir uma regra de inferência num sistema fuzzy é, na verdade, estabelecer o processo de dedução, a essência do raciocínio aproximado. O método mais utilizado é o método de Mammdani. Processador de Saída: Na maioria das aplicações práticas de sistemas fuzzy, a resposta deve ser um valor real ao invés de um conjunto fuzzy. Logo, é necessário um processo de tradução do conjnto fuzzy resultante do método de inferência para um número real. Para tal, é utilizado um método de decodificação. As variéveis utilizadas na modelagem fuzzy para predizer o risco de malignidade de tumores de ovário são as mesmas usadas para calcular o índice de risco de malignidade, isto é, estado menopausal da paciente, níveis de CA 125 e escore ultra-sonográfico. As variáveis quantitativas, contínuas por natureza, são fuzzificadas de maneira direta. Figura 1: Estrutura do sistema baseado em regras fuzzy construído para predizer o tipo de tumor do ovário. Para criar o modelo fuzzy, inicialmente, atribuiu-se termos lingüísticos ao conjunto de dados existentes sobre as variáveis de interesse. As variáveis de entrada - Estado Menopausal, Escore Ultra-sonográfico e Nível de CA e a variável de saída do sistema - Tipo de Tumor - foram consideradas como variáveis lingüísticas e seus valores como conjuntos fuzzy em seus respectivos domínios. Para a variável lingüística Estado Menopausal foram considerados três estados: Prémenopausa, que é quando a mulher ainda esta

4 ovulando normalmente e isso acontece aproximadamente até os 45 anos; Peri-menopausa que é quando a mulher começa a parar de ovular, começando aparecer os primeiros sintomas da menopausa e isso acontece aproximadamente entre 45 e 55 anos e Pós-menopausa que é quando a mulher para de ovular, ocorrendo aproximandamente em mulheres com mais de 55 anos. O termo lingüístico Peri-menopausa foi incluído no modelo por ter um risco de malignidade menor do que uma mulher na pósmenopausa e maior do que uma mulher na prémenopausa. A variável Escore Ultra-sonográfico foi classificada com os termos lingüísticos 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 10 de acordo com a classificação feita por Torres et al. [13]. Como o Nível de CA 125 até 35 U/ml é considerado normal, níveis entre 35 a 65 U/ml são considerados suspeitos e acima de 65 U/ml são considerados elevados, utilizou-se, para a variável Nível de CA 125, os termos lingüísticos Normal, Médio e Alto. As figuras 2, 3 e 4 apresentam a representação gráfica das variáveis de entrada. Figura 3: Funções de pertinência do conjuntos fuzzy assumidos pela variável lingüística Escore Ultra-sonográfico Figura 4: Funções de pertinência do conjuntos fuzzy assumidos pela variável lingüística Nível de CA 125 A figura 5 apresenta a representação gráfica da variável de saída. Figura 2: Funções de pertinência do conjuntos fuzzy assumidos pela variável lingüística Estado Menopausal Para a variável de saída - Tipo de Tumor - foram atribuídos os termos: Benigno e Maligno. Como essa é uma variável quantitativa, foi escolhido uma escala de 0 a 300 para indicar o índice de risco de malignidade: de 0 a 100 é classificado como possivelmente um tumor benigno, de 100 a 200 vamos ter graus de pertinência ao conjunto benigno e maligno e de 200 a 300 é classificado como possivelmente um tumor maligno. Sendo as funções de pertinência dos conjuntos fuzzy sido construídas de forma trapezoidal. Figura 5: Funções de pertinência do conjuntos fuzzy assumidos pela variável lingüística Tipo de Tumor Normalmente, a base de regras é construída com o auxílio de especialistas. Mas para esse modelo a base de regras foi elaborada tendo em vista as informações contidas no artido de Torres et al. [13]. Por exemplo, o índice de risco de malignidade de uma paciente com 65 anos (pósmenopausa), nível de CA 125 igual a 20 U/ml e escore ultra-sonográfico 1 teria uma contagem de índice de risco de malignidade de 60 (m=3, CA 125=20, US=0). Com essas informações

5 foi construída a regra número 53: Se Estado Menopausal é Pós-menopausa e Nível de CA 125 é Normal e Escore Ultrasonográfico é 1, então Tipo de Tumor é Benigno.(1) Estado Escore CA125 Tumor Peso Pré 0 Normal Benigno 1 Pré 2 Médio Benigno 0,8 Pré 2 Médio Maligno 0,2 Peri 0 Alto Benigno 1 Peri 4 Alto Maligno 1 Pós 0 Normal Benigno 1 Pós 2 Normal Benigno 0,6 Pós 2 Normal Maligno 0,4 Tabela 1: Algumas das 76 regras da Base de Regras contruída. Podemos ver na segunda linha da Tabela 1 que essa regra tem peso igual a 0,8 e na terceira linha a regra tem peso igual a 0,2 indicando que, com esses dados clínicos, a chance de o tumor ser benigno é maior que a chance de o tumor ser maligno. O conjunto de regras fuzzy desempenha o papel da função matemática para obter a saída do sistema. O método de inferência utilizado foi o Método de Mamdani e a defuzzificação foi feita por meio do Método do Centro de Gravidade. Foram feitas simulações do modelo, onde os dados considerados são reais porém os pacientes não foram submetidos à cirurgia e, portanto, não foi possível conhecer o real diagnóstico pós-operatório. Assim, uma paciente na pós menopausa, com escore ultra-sonográfico igual a 2 e nível de CA 125 igual a 45 U/ml tem pertinência ao conjunto Benigno (0,7) e ao conjunto maligno (0,3), enquanto outra paciente na pré-menopausa, com escore ultra-sonográfico igual a 2 e nível de CA 125 igual a 45 U/ml tem pertinência ao conjunto Benigno (0,79) e ao conjunto maligno (0,21). Com isso podemos ver que pequenas mudanças nos dados clínicos das pacientes causam pequenas mudanças na saída do sistema, sendo portanto esse modelo mais próximo da realidade. Discussão A análise pré-operatória acurada das características de um tumor do ovário é fundamental para decidir o tipo e a via (laparoscópica ou laparotômica) da cirurgia a ser realizada. A primeira laparotomia não é apenas importante para a determinação exata da extenção da doença, mas a melhor oportunidade para a redução máxima do volume do tumor. Tendo em vista esses pressupostos, pode-se aquilitar a importância do diagnóstico diferencial préoperatório entre tumores benignos e malignos. Neste trabalho, uma nova opção para predizer o tipo de tumor do ovário é apresentada. O modelo proposto consiste num sistema baseado em regras fuzzy, que combina os dados clínicos disponíveis ao médico (estado menopausal, nível de CA 125, escore ultrasonográfico) valendo-se de regras de natureza lingüística, que expressam conhecimento constante da literatura. A construção do modelo é baseada na teoria do conjuntos fuzzy, a qual permite incluir a incerteza das informações disponíveis e realizar processos de raciocínio aproximado utilizando essas informações. O sistema baseado em regras fuzzy aqui construído é uma alternativa para estimar o tipo de tumor do ovário de pacientes com massa pélvica clinicamente restritas aos ovários. O modelo construído é mais abrangente que o índice de risco de malignidade proposto por Torres et al. [13], pois a idade da paciente e o escore ultra-sonografico são considerados como uma variável contínua. A saída do sistema, também contínua, propicia uma transição gradual entre tumor benigno e maligno, o que é mais coerente com a realidade, e não uma transição abrupta como a calculada através do índice de risco de malignidade. Assim, pode-se dizer que a utilização da teoria dos conjuntos fuzzy é uma boa opção pois permite incluir a subjetividade existente nas variáveis utilizadas. Referências [1] F.S. Abrão, M.S. Abrão, F. Marziona, Tratado de Oncologia Genital e Mamária, Roca, São Paulo, 1995.

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