Imuno-fármaco-nutrição

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1 O que é? Imuno-fármaco-nutrição Resposta imune Resposta imune versus nutrição Como minimizar a imunossupressão? Atitudes favoráveis Nutrientes imunomoduladores Prática clínica Trauma/cirurgia/estresse Câncer: Radioterapia/quimioterapia Perspectivas

2 Imuno-fármaco-nutrição Definição: A partir da terapia nutricional especializada, com acréscimo de nutrientes especiais (e/ou fornecimento de nutrientes em diferentes proporções) é possível exercer algum efeito terapêutico em órgãos e sistemas vitais (sistema imune, intestino, fígado, sistema respiratório) Senkal M, Kemen M, Homann HH, et al. Eur J Surg. 1995;161(2):115-22; Kudsk, 1992; Cerra, 1997

4 SEGURANÇA IMUNOLÓGICA

5 SEGURANÇA IMUNOLÓGICA

7 Desnutrição versus resposta imunológica a habilidade das células imunes em reconhecer o antígeno a ativação e multiplicação das células imunes capacidade fagocítica e citolítica altera composição de membranas e/ou de enzimas prejudica as interações cooperativas entre as várias células imunes

9 Atitudes favoráveis para a imunomodulação USAR O TRATO GASTROINTESTINAL (TGI) O MAIS PRECOCEMENTE POSSÍVEL (NUTRIÇÃO ENTERAL PRECOCE) cicatrização de feridas permeabilidade do trato gastrointestinal complicações tempo de hospitalização Beier-Holgersen R, Boesby S. Gut. 1996;39(96): Hasse JM, Blue LS, Liepa GU, et al. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1995;19(6):

10 Imuno-fármaco-nutrição UTILIZANDO O TGI Entendendo a barreira intestinal Nutrição enteral precoce Nutrientes imunomoduladores GLUTAMINA FIBRAS

11 Barreira gastrointestinal Aspectos físico-químico Ácido gástrico Sais biliares Peristalse Flora anaeróbica gastrointestinal Descamação epitelial Enzimas proteolíticas Martindale R. ASPEN, San Diego; 1999.

12 Barreira gastrointestinal Aspectos imunológicos G.A.L.T (tecido linfóide associado ao intestino) 25% da mucosa intestinal é tecido linfóide Imunoglobulina (Ig) 70-80% de todas as Igs são secretadas através da mucosa intestinal para o lúmen Kudsk. ASPEN, San Diego; 1999.

13 Terapia nutricional enteral precoce pós ressecção intestinal N = 60 complic tot. complic.infec TIH Precoce Placebo Beier-Holgersen R, Boesby S. Gut. 1996;39(96):833-5.

15 Glutamina Fibras Arginina Nucleotídeo Nutrientes imunomodulares: Ácido graxo ômega-3 (relação w6:w3) Vitaminas (vit A, E, C, B6) Elementos traços (Se e Zn) Clin Nutr. 1997;16(Suppl 1):37-46.

16 Glutamina Importante substrato para a gliconeogênese Transporte inter-órgãos de carbono e nitrogênio Precursor dos nucleotídeos Essencial para a síntese protéica Susbtrato para a amoniogênese renal Estimula a síntese de glicogênio Regulador da síntese e hidrólise protéica Importante combustível metabólico para a rápida replicação celular Young & Stoll; 1998.

17 Bioquímica da glutamina músculo glutamina cérebro glutamina Intestino NH 4 fígado Alanina glicose uréia glutamina glutamina rim uréia NH 4

18 Glutamina Glutamina: glutamato + amônia (glutamina sintetase) Glutamina sintetase estimulada pelo cortisol (elevado no estresse) glutamato: participa da formação da alanina falta de glutamina sintetase limita síntese endógena de glutamina Mittendorfer B, Gore DC, Herndon DN, et al. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1999;23(5):243-50; discussion

19 Glutamina Glutamina muscular de paciente grave é depletada 50 a 80% do normal não há preservação da glutamina muscular catabolismo protéico é 3 vezes maior que o normal Baixos níveis de glutamina muscular deve-se ao efluxo acelerado aumento da utilização da glutamina Mittendorfer B, Gore DC, Herndon DN, et al. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1999;23(5):243-50; discussion

20 Fibras versus imunonutrição Insolúvel: massa fecal por reter água auxilia na normalização da função e estrutura intestinal a translocação bacteriana auxilia na regulação do tempo de trânsito intestinal

21 Solúvel: Fibras versus imunonutrição rápida e completamente fermentada pela microflora anaeróbica no ceco importante substrato na manutenção da função e estrutura colônica previne a atrofia da mucosa ileal e colônica estimula a proliferação da mucosa intestinal auxilia na regulação do tempo de trânsito intestinal (diarréia e obstipação) fonte energética para as bactérias colônicas geradas pelos ácidos graxos voláteis

22 Arginina síntese de colágeno (cicatrização) cicatrizaçã ção o de feridas resposta imune (modula funçã ção o do linfócito T) produçã ção o das células c T, NK, citocinas precursora do óxido nítricon Em animais: fl incidência ncia de tumor após s exposiçã ção o ao carcinógeno fl crescimento tumoral e metástases fl intervalo para regressão o da massa tumoral sobrevida Hasse J. ASPEN. San Diego; 1999

23 Arginina- Estudo experimental Estimulação de multiplicação de linfócitos 60 sem arginina suplementação de arginina fitohemaglutinina concavalina A Nirgiotis JG, Hennessey PJ, Andrassy RJ. J Pediatr Surg. 1991;26(8):

24 Substrato l-arginina Vasodilatador Óxido nítrico Previne aderência e agregação plaquetária e de neutrófilos Previne a adesão destas células ao endotélio normal Regula a permeabilidade do endotélio Billiar TR. Ann Surg. 1995;221(4):

25 Óxido nítrico Diminui o risco de oclusão vascular após cirurgias vasculares Aumenta a síntese de óxido nítrico = participar do processo de reparação de vasos lesados. Importante para o sucesso da cirurgia cardíaca ou vascular Billiar TR. Ann Surg. 1995;221(4):

26 Arginina Arginina versus Enterócito luz intestinal Ornitina Poliaminas Controla a: multiplicação celular diferenciação celular sintetiza óxido nítrico modulador da resposta imunológica Líquido intracelular Cynober L. Gut. 1994;35(1 Suppl):S42-5.

27 Óxido nítrico & Enterócitos Modulador da permeabilidade intestinal Administração exógena de óxido nítrico: mantém a estrutura e função intestinal normais nas condições de endotoxemia; ; falência de múltiplos órgãos; isquemia/reperfusão Bloqueio de síntese de óxido nítrico: desarranjo na estrutura da mucosa intestinal e prejuízo nas suas funções Lara TM, Jacobs DO. Clin Nutr. 1998;17(3):

28 Nucleotídeos Unidades estruturais requeridas para a produção de DNA e RNA velocidade de crescimento e de retençã ção nitrogenada Importante para resposta imune celular maturaçã ção o e funçã ção o das células c T suscetibilidade à infecçã ção Battistella. ASPEN. San Diego; Hasse J. ASPEN. San Diego; 1999.

29 Nucleotídeos versus Enterócitos PURINAS NH2- da Glutamina, N2 e CO2, da Glicina e Aspartato PIRIMIDINAS (NH3; CO2, Aspartato, Glutamina) ribose e fosfato = glicose e ATP PRODUÇÃO ENDÓGENA (síntese de novo- via Aa e outras pequenas moléculas) ALIMENTAÇÃO Grimble GK. GUT. 1994;35(1 Suppl):S46-51.

30 Nucleotídeos & Recuperação intestinal integridade da barreira intestinal concentraçã ção o de RNA e DNA + proteína intestinal atividade enzimática das bordas em escova NPT suplementada com nucleotídeo combinada ou não n o com glutamina:» altura; peso e massa, proteína e RNA da vilosidade jejunal» maltase e sacarase da borda em escova Grimble GK. GUT. 1994;35(1 Suppl):S46-51.

31 FONTE CALÓRICA LÍPIDES AÇÃO IMUNO MODULADORA

32 AGE Produção de Energia Ácido graxo MEMBRANA CELULAR Síntese de Eicosanóides

33 COMPOSIÇÃO DA MEMBRANA CELULAR W-6 W-6 W-6 W-6 W-6 CONVERSA CÉLULA-CÉLULA W-6 W-6 W-6 W-6 W-6

34 alfa 6 desaturase Ácido graxo w-6 cicloxigenase ácido aracdônico imunosupressão inflamação vasoconstrição

35 COMPOSIÇÃO DA MEMBRANA CELULAR W-6 W-3 W-6 W-3 W-6 CONVERSA CÉLULA-CÉLULA W-6 W-3 W-6 W-3 W-6

36 Ácido graxo w-3 Ácido alfa linolênico alfa 6 desaturase óleo de peixe cicloxigenase EPA DHA anti-plaquetário vasodilatador anti-inflamatório inflamatório

37 Composição de diferentes gorduras AG O. Soja O. Açafrão TCM O. Peixe O. Oliva 6:0 - - <2-8: : :0 - - <2-14:0 0,1 0,1-7,0 16:0 10,5 6,7-17,3 18:0 3,2 2,7-2,7 18:1 w-9 22,3 12,9-12,9 80,0 18:2 w-6 54,5 77,5-2,1 20,0 18:3 w-3 8, ,9 20:5 w ,8 22:6 w ,7 Bell SJ, Mascioli EA, Bistrian BR, et al. J Am Diet Assoc. 1991;91(1)74-8.

38 Relação w3/w6 de diferentes fontes Alimento/fórmula W-3/W-6 Leite humano 1:8,1 Óleo de soja 1:6,7 Óleo de oliva 1:8,0 Óleo de peixe (10%) + soja (10%) 1:3 à 1:4 Óleo de peixe (10%) + TCM + TCL (10%) 1:2 à 1:3 Óleo de oliva (80%) + soja (20%) 1: 8,8 Pacientes críticos (recomendações) 1:2 à 1:4 Boudreau MD, Chanmugam PS, Hart SB, et al. Am J Clin Nutr. 1991;54(1):111-7.

39 Recomendações de lípides para a prática clínica Fornecer < 30% do VCT como emulsão o lipídica intravenosa Fornecer < 20% do VCT na sepse ou no paciente grave ou evitar oferta de lípides l quando TG > 400 mg/dl (na administraçã ção o contínua) nua) ou evitar oferta de lípides l quando TG > 250 mg/dl (4 horas após s a administraçã ção) Considerar lípides l advindos de medicamentos no total lipídico diário ASPEN Board Directors, November; 1998.

40 Recomendações gerais Óleo de Peixe pós-trauma suporte imunológico fase inicial da sepse doenças inflamatórias (colite, crohn) Efeito imunomodulador depende da quantidade e natureza do lípide da relação w-3/w-6w na emulsão lipídica AG monoinsaturados (w-9) são menos reativos para o sistema imune (neutro) Waitzberg DL. Congresso SBNPE, Fóz do Iguaçú; out

42 Prática clínica Evitando a sobrecarga de calorias e nutrientes

43 Sugestão de cálculo calórico Paciente adulto em situação de estresse Kcal/Kg/dia Situação clínica Obesidade mórbida* Marasmo Cirurgia não complicada; doença crônica Sepse, trauma Trauma ortopédico Queimaduras (< 30%), anabolismo * (peso atual - ideal) x 0,25 + peso ideal = peso ideal ajustado Ogawa. ASPEN, San Diego; 1999.

44 Sugestão de cálculo protéico Paciente adulto g/kg/dia Situação clínica 0,8-1,0 Adulto saudável, sem estresse 1,0-1,1 Idoso, sem estresse 1,2-1,5 Recuperação do estresse metabólico 0,8-1,5 Falência renal aguda; aumentar segundo tolerância 1,5-1,8 Trauma, sepse, estresse metabólico, pósoperatório 1,7-2,0 Queimaduras < 50%, estresse severo 2,0-2,5 Queimaduras > 50%, perdas protéicas exógenas Ogawa. ASPEN, San Diego; 1999.

45 Resultados - complicações infecciosas Imunomodulação após trauma grave 60 imunomoduladora padrão controle p < 0,05 p < 0, Kudsk KA, Minard G, Croce MA, et al. Ann Surg. 1996(4):531-43; discussion

46 Resultados - complicações infecciosas Imunomodulação após trauma grave imunomoduladora Padrão Controle p = 0,1 NS gastos hospitalares Kudsk KA, Minard G, Croce MA, et al. Ann Surg. 1996(4):531-43; discussion

47 Análise de custo em UTI Dieta imunomoduladora em pacientes graves N= tempo UTI p = 0,02 p = 0,03 p = 0,007 p = 0,02 Tempo hosp. Vent.mec Impact Controle Custo direto/pac (%) Atkinson S, Sieffert E, Bihari D. Crit Care Med. 1998;26(7):

48 Imunonutrição em pacientes graves: uma revisão dos resultados clínicos Metanálises de 15 estudos randomizados,, controlados, comparando pacientes recebendo dieta enteral padrão versus dieta imunomoduladora (Impact( Impact) Amostra = 1557 doentes graves Resultados: taxa de infecçã ção (p < 0,006) Conclusões: dias de ventilaçã ção o mecânica (p = 0,04) tempo de internaçã ção o = -2,9 dias (p = 0,0002) Os benefícios da dieta imunomoduladora são o mais pronunciados nos pacientes cirúrgicos, rgicos, embora positivo em todos os grupos. A diminuiçã ção o do tempo de internaçã ção o hospitalar e infecçã ção tem importantes significados no custo do tratamento. Beale RJ, Bryg DJ, Bihari DJ. Crit Care Med. 1999;27(12):

49 Dieta enteral imunomoduladora reduz mortalidade e episódios de bacteremia em pacientes sépticos em UTI Impact Controle N = bacteremia infecção hospitlar mortalidade Galban C, Montejo JC, Mesejo A, et al. Crit Care Med. 2000;28(3):643-8.

50 Resultados Imunomodulação precoce pré + pós operatória em pacientes cirúrgicos (dias 1, 1, 5 e 10) P < 0,05 P < 0,05 ns ns IgA (dia10) linf.t ativados (dia1) Linfócitos T (dia 1) Impact padrão Linfócitos T (dia 5) ns - não significativo Senkal et al. Clinical Nutrition 16(supp2):41,1997

51 Imunomodulação pré-operatória: estudo randomizado, duplo-cego, pacientes c/ c/ câncer TGI fase III III p = 0,02 N = 206 Impact Controle p = 0, Complic. Inf. T.I. Hosp. Braga M, Gianotti L, Radaelli G, et al. Arch Surg. 1999;134(4):

53 TN no paciente gravemente enfermo Comentários finais Identificar precocemente o risco nutricional Preferir a TNE à TNP Considerar a indicação de nutrientes específicos Evitar o excesso de calorias e nutrientes Emulsão lipídica via parenteral < 30% VCT (TCL) Lípides via enteral 40% (TCL) Controlar glicemia < 200 mg/dl Martindale R. ASPEN, Orlando, 1998

54 Consenso sobre Imunonutrição em Terapia Enteral JPEN J Parenter Enteral Nutr ;25: (2Suppl):S61-3.

55 Recomendações gerais Seleção de Pacientes Pacientes que devem receber nutrição enteral precoce com fórmula imunomoduladora pacientes submetidos a cirurgia eletiva Gastrointestinal moderada ou gravemente desnutridos Pós-trauma (escore de gravidade 18) ou pós-p trauma abdominal (índice( do trauma 20) JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2001;25: (2Suppl):S61-3.

56 Quem mais pode se beneficiar Cirurgia eletiva reconstrução de aorta + DPOC (previsão de dependência de ventilação mecânica) cirurgia de cabeça e pescoço + desnutrição neurológica (escala de coma Glasgow < 8) queimaduras ( ( 30%; 3º 3 grau) com dependência ncia (ou risco) de ventilaçã ção o mecânica paciente com alto risco de morbidade infecciosa JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2001;25: (2Suppl):S61-3.

57 Não são candidatos à TN imunomoduladora Todos os que estão com possibilidades de TN oral ad libitum dentro de 5 dias do pós- operatório/evento Está em UTI por razões de monitoramento apenas Obstrução Intestinal distal Ressuscitação incompleta ou hipoperfusão esplênica Hemorragia digestiva superior JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2001;25: (2Suppl):S61-3.

58 Função imune pós-operatória Ativação das células T Pré-op Op Dia 1 Dia 4 Dia 7 Adapted From: Daly JM, Reynolds J, Thom A, et al. Ann Surg. 1988;208(4):

59 Função imune pós-trauma/estresse TNE precoce fl Redução infecção nosocomial Adapted from: Moore FA. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2001;25(2 Suppl):S36-42; discussion S42-3.

60 Quando começar a TN com fórmula imunomoduladora? Sempre que possível, iniciar antes do evento desencadeante da resposta imunossupressora Cirurgia eletiva de grande porte: preparo nutricional imunomodulador 5 a 7 dias antes da cirurgia eletiva Jejunostomia intra-operatória para TNE precoce imunomoduladora no pós-operatório JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2001;25: (2Suppl):S61-3.

61 Quanto e por quanto tempo ofertar fórmula imunomoduladora? Quanto? 1200 a 1500 Kcal ou 50 a 60% das necessidades nutricionais Por quanto tempo? Mínimo: 5 dias Máximo:» 10 dias» até a saída da UTI» até redução significativa do risco ou da complicação infecciosa Indicador laboratorial: proteína C-reativa; fibronectina; ; pré-albumina JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2001;25: (2Suppl):S61-3.

62 Tolerância de formulação imunomoduladora Cuidados: evitar o excesso (hiperalimentação( hiperalimentação) acompanhar a capacidade absortiva e metabólica do paciente posicionamento da sonda (gástrica, preferencialmente) decúbito elevado (30 a 45 ) avaliação do residual gástrico (< 200ml) JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2001;25: (2Suppl):S61-3.

63 Tolerância de formulação imunomoduladora Intolerâncias : Significativa distensão; refluxo gástrico ou outros sinais de obstrução: interromper Diarréia: observar antibióticos; osmolalidade de medicamentos; anti-ácidos à base de magnésio Suplementação de fibras é apropriada em muitos casos JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2001;25: (2Suppl):S61-3.

64 Caminhos difíceis

65 Recomendações Nutricionais do Paciente Grave

66 Eventos que levam ao estresse metabólico: Trauma Inflamação Infecção Necrose Desnutrição

67 Resposta metabólica em pacientes críticos: consumo de O 2 taquicardia temperatura corpórea hiperventilação SIRS/sepse/FMO morbidade e mortalidade

68 Intervenção nutricional TNE precoce Nutrientes farmacológicos

69 Recomendações: Pacientes graves beneficiam-se da TNE precoce Evitar sobrecarga de calorias e nutrientes Observar tipos, quantidades de nutrientes imunomoduladores para garantir os benefícios de redução das complicações, tempo de internação e custo do tratamento