TURMA DE MEDICINA. VESPERTINO - MÓDULO II BIOLOGIA - Parte 02 EDUCANDO PARA SEMPRE

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1 2015 TURMA DE MEDICINA VESPERTINO - MÓDULO II BIOLOGIA - Parte 02 EDUCANDO PARA SEMPRE

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3 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II Prof. James Scandian CAPÍTULO 11 - HEREDOGRAMAS 1. INTRODUÇÃO Os heredogramas, genealogias ou pedigrees são representações gráficas para uma certa característica genética de uma família. Os símbolos a seguir substituem as palavras que tornariam mais trabalhoso o entendimento da transmissão de alguma característica hereditária ao longo de várias gerações. As gerações são numeradas por algarismos romanos (I, II, III...). Os indivíduos de cada geração são numerados por algarismos arábicos. A numeração pode ser feita por geração ou pode ser consecutivas desde o primeiro até o último indivíduo da genealogia. 53

4 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 2. INTERPRETAÇÃO DE HREDOGRAMAS 2.1 ONDE ESTÁ O GENE? Quando formos interpretar um heredograma temos que tentar descobrir em que tipo de cromossomo se encontra o gene responsável pela anomalia no heredograma e se é dominante ou recessivo. Então temos: Se o gene estiver em um dos cromossomos autossômicos, a herança será autossômica podendo ser dominante ou recessiva. Se o gene estiver na parte não homóloga do cromossomo X, a herança será ligada ao sexo podendo ser dominante ou recessiva. Se o gene estiver no cromossomo Y em região que não possui alelos com X, a herança será restrita ao sexo só ocorre no homem. Esta é também chamada de holândrica (holo = todos; ândricos = masculino). Já sabemos que o menino recebe um cromossomo X da mãe e o cromossomo Y do pai, enquanto que a menina recebe um cromossomo X do pai e um cromossomo X da mãe. Assim sendo, teremos que imaginar e descobrir se o gene está sendo transmitido através do cromossomo X, do Y ou de algum dos autossomos. Para interpretar os heredogramas, existem alguns critérios que devem ser seguidos e o resumo abaixo foi feito para que tenhamos condições de começar. Heranças Dominantes: O heredograma que apresenta algum casal afetado com filho normal é de herança dominante, podendo ser autossômico ou ligado ao sexo. Se o heredograma não apresentar casal normal com filho afetado, ou seja, sempre que alguém é afetado pelo menos um dos pais é afetado, pensar em heredograma dominante, podendo ser ligado ao sexo ou autossômica. Para que se trate de um heredograma de herança dominante ligado ao sexo, qualquer pai que seja afetado só pode ter filhas afetadas e qualquer mãe que for normal sempre deve ter pai e filhos homens normais. Se o heredograma apresentar pai afetado com filha normal ou mãe normal com pai ou filho homem afetado, a herança será dominante autossômica. 2.2 RESUMO DO PROFESSOR Primeiro passo: identificar se é um heredograma recessivo ou dominante. Segundo passo: identificar se é uma herança autossômica ou ligada ao sexo. Heranças Recessivas: O heredograma que apresenta algum casal normal com filho afetado é de herança recessiva, podendo ser autossômico ou ligado ao sexo. Herança do Y: Se o heredograma só apresentar homens afetados e todos os filhos homens de pais afetados forem afetados, trata-se de um caso de herança restrita ao sexo, pois o gene está sendo transmitido através do cromossomo Y. Se algum homem da família não for afetado então é herança ligada ao sexo recessiva. LEITURA COMPLEMENTAR Vejam algumas características das heranças que pode te ajudar a interpretar heredogramas: Se as quantidades de homens e de mulheres afetados forem praticamente iguais, a herança recessiva é considerada autossômica. Se estiver afetando principalmente homens, a herança recessiva é ligada ao sexo. Porém, neste caso, não pode haver mulher doente (X a X a ) com pai ou filho normal (X A Y), pois isso faz com que a herança recessiva seja recessiva autossômica, mesmo afetando maioria de homens. A- HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE a) Quando um filho é afetado, obrigatoriamente pelo menos um dos pais é afetado. b) Os indivíduos afetados estão presentes em todas as gerações (não salta gerações). c) A quantidade de homens afetados é semelhante à quantidade de mulheres afetadas. d) Pais normais não transmitem a anomalia para seus filhos. e) Pais afetados (heterozigotos) podem ter filhos normais. 54

5 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II Observe o exemplo a seguir: d) Quando um filho é afetado, obrigatoriamente um dos pais é afetado e os indivíduos afetados estão presentes em todas as gerações (não salta gerações). e) Número de homens e mulheres afetadas é semelhante. Observe o exemplo a seguir: Heredograma padrão de herança autossômica dominante. B- HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA. a) Filhos afetados podem ter ambos os pais não afetados e, em média, 1/4 dos irmãos de um afetado serão afetados. b) Os indivíduos afetados não estão presentes necessariamente em todas as gerações (pode saltar gerações). c) A quantidade de homens afetados é semelhante à quantidade de mulheres afetadas. d) Havendo casamento consanguíneo, geralmente nascem filhos afetados. e) Quando o casal é afetado, eles têm todos os filhos afetados. Observe o exemplo a seguir: Heredograma padrão de herança ligada ao X- dominante. Exemplo: Um tipo de classificação de grupo sanguíneo Xga. D - HERANÇA LIGADA AO SEXO-RECESSIVA (LIGADA AO X) a) Filhos afetados podem ter ambos os pais não afetados. b) O número de homens afetados é maior do que o de mulheres (para o homem ser afetado basta um gene para a anomalia no cromossomo X é hemizigoto. A mulher necessita de um par de genes alelos para ter a anomalia). c) Mulher afetada tem pai afetado e, se tiver filho homem, será afetado. d) Pode saltar gerações. Neste caso, mulheres portadoras estariam transmitindo o gene entre gerações diferentes. e) O gene para a anomalia não passa diretamente de pai para filho, pois o pai sempre passa o Y para o filho e nunca o X. Observe o exemplo a seguir: Heredograma padrão de herança autossômica recessiva. C- HERANÇA LIGADA AO SEXO-DOMINANTE (LIGADA AO X) a) O homem sempre passa o cromossomo X para sua filha, logo, se ele for afetado, todas as suas filhas serão. Este homem afetado não passa o gene da anomalia para os filhos homens. b) A mulher recebe um cromossomo X de seu pai e passa um cromossomo X para o seu filho, logo, se ela for normal, seu pai e seus filhos homens também serão. c) Mulheres heterozigóticas transmitem o gene da anomalia para metade dos filhos de ambos os sexos. Heredograma para herança ligado ao X recessiva. 55

6 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II E HERANÇA RESTRITA AO SEXO (HOLÂNDRICA GENE NO CROMOSSOMO Y) a) Neste caso, é muito fácil a interpretação, pois somente homens têm o cromossomo Y, logo somente homens serão afetados. b) Homens afetados passam o gene para todos os seus filhos, nunca para as filhas. c) Homens afetados possuem pai e filhos homens afetados. d) Não existem mulheres portadoras nem afetadas. Observe o exemplo a seguir: 3. Analise o heredograma seguinte e marque o tipo de herança mais provável. a) Herança autossômica dominante. b) Herança autossômica recessiva. c) Herança ligada ao sexo dominante. d) Herança ligada ao sexo recessiva. e) Herança restrita ao sexo. 4. Analise o heredograma seguinte e marque o tipo de herança mais provável. Heredograma padrão de herança holândrica. EXERCÍCIOS OBJETIVOS 1. Assinale, no quadro a seguir, a alternativa que apresenta a correta correspondência entre o padrão de herança monogênica e seu critério de determinação. HERANÇA a) Autossômica dominante b) Autossômica recessiva c) Ligada ao sexo dominante d) Ligada ao sexo recessiva e) Extra cromossômica (Mitocondrial) CRITÉRIO DE DETERMINAÇÃO Pai e mãe normais podem ter filhos afetados. Pai e mãe afetados podem ter filhos normais. Pai afetado tem todas as filhas afetadas e mãe normal tem filhos homens normais. Pai afetado tem todos os filhos afetados. Pai afetado transmite a doença para todos os filhos. 2. Analise o heredograma a seguir que representa uma família que tem pessoas portadoras de uma anomalia hereditária. O tipo de herança que determina essa anomalia é: a) Herança autossômica dominante. b) Herança autossômica recessiva. c) Herança ligada ao sexo dominante. d) Herança ligada ao sexo recessiva. e) Herança restrita ao sexo. 5. Analise o heredograma seguinte e marque o tipo de herança mais provável. 0 a) Herança autossômica dominante. b) Herança autossômica recessiva. c) Herança ligada ao sexo dominante. d) Herança ligada ao sexo recessiva. e) Herança restrita ao sexo. 6. Analise o heredograma seguinte e marque o tipo de herança mais provável. a) autossômica recessiva. b) autossômica dominante. c) dominante ligada ao cromossomo X. d) recessiva ligada ao cromossomo Y. e) recessiva ligada ao cromossomo X. a) Herança autossômica dominante. b) Herança autossômica recessiva. c) Herança ligada ao sexo dominante. d) Herança ligada ao sexo recessiva. e) Herança restrita ao sexo. 56

7 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II 7. Analise o heredograma seguinte e marque o tipo de herança mais provável. 10. Analise o heredograma seguinte e marque o tipo de herança mais provável. a) Herança autossômica dominante. b) Herança autossômica recessiva. c) Herança ligada ao sexo dominante. d) Herança ligada ao sexo recessiva. e) Herança restrita ao sexo. 8. Analise o heredograma seguinte e marque o tipo de herança mais provável. a) Herança autossômica dominante. b) Herança autossômica recessiva. c) Herança ligada ao sexo dominante. d) Herança ligada ao sexo recessiva. e) Herança restrita ao sexo. EXERCÍCIOS DISCURSIVOS Analise os heredogramas seguintes e defina o tipo de herança mais provável para cada um deles, justificando. 1. Primeiro. a) Herança autossômica dominante. b) Herança autossômica recessiva. c) Herança ligada ao sexo dominante. d) Herança ligada ao sexo recessiva. e) Herança restrita ao sexo.. 2. Segundo 9. Analise o heredograma seguinte e marque o tipo de herança mais provável. 3. Terceiro a) Herança autossômica dominante. b) Herança autossômica recessiva. c) Herança ligada ao sexo dominante. d) Herança ligada ao sexo recessiva. e) Herança restrita ao sexo. 57

8 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 4. Quarto. 8. Oitavo. 5. Quinto 9. Nono. 10. Décimo. 6. Sexto. CAPÍTULO 12 INTERAÇÃO GÊNICA EPISTÁTICA E QUALITATIVA 7. Sétimo. 1. INTRODUÇÃO O conceito de interação gênica é simples, ou seja, ocorre interação gênica quando dois ou mais pares de genes, localizados em pares de cromossomos homólogos diferentes, condicionam a mesma característica. Observe o esquema: 58

9 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II A seguir, detalharemos os tipos de interações gênicas, mas antes veremos o conceito de pleiotropia, que significa o inverso da interação gênica. Pleiotropia (PLEIO = vários, diferentes; TROPIA = volta) ocorre pleiotropia quando um par de genes condiciona mais que uma característica. Observe o esquema: 2.1 EPISTASIA OU CRIPTOMERIA É um tipo de interação gênica em que um gene de um certo locus inibe o efeito dos genes de outro locus. Trata-se de um fenômeno de dominância entre genes não alelos. O gene que inibe o efeito de um ou de dois genes localizados em um outro cromossomo é denominado epistático e o gene ou par de genes cujos efeitos são inibidos são denominados hipostáticos. Um exemplo de efeito pleiotrópico que podemos analisar em todas as consequências é o da doença chamada fenilcetonúria. No nível molecular, o gene fabrica apenas uma enzima. Entretanto, a presença ou ausência dessa enzima chega a ter várias repercussões no organismo. A causa dessa doença é um gene recessivo que fabrica uma enzima defeituosa, incapaz de transformar a fenilalanina em tirosina. A reação faz parte do metabolismo responsável também pela produção de melanina. A fenilalanina se acumula no organismo, transformando-se em ácido fenilpirúvico que começa a aparecer na urina e no líquido encéfaloraquiano, onde, na fase de amadurecimento do sistema nervoso, (até os seis anos de idade), a presença desta substância pode causar deficiência mental. A falta de tirosina, por sua vez, acarreta menor produção de melanina; em consequência, os doentes tem pele clara. Outros exemplos de Pleiotropia: Síndrome de Marfan: defeitos cardíacos, oculares e dedos longos, efeitos causados por um único par de genes. Síndrome de Lawrence-Moon: obesidade, demência, hipodesenvolvimento de gônadas e polidactilia, efeitos causados por um único par de genes. Anemia Falciforme: um gene mutante produz hemoglobina defeituosa e, em função disso, a hemácia fica em forma de foice, surge anemia, diminui o transporte de O 2 e causa cansaço fácil. Genes letais: em camundongos, eles controlam a cor e também podem levar à morte em homozigose. Genes letais: no homem, eles determinam demência e cegueira (idiotia amaurótica) e também morte na adolescência. 2. TIPOS DE INTERAÇÕES GÊNICAS Existem três tipos de interações gênicas: 1) Epistasia ou Criptomeria; 2) Herança Qualitativa ou Herança de genes complementares; 3) Herança Quantitativa ou Polimeria. No esquema anterior, o gene A é dominante sobre seu alelo a e, ao mesmo tempo, é epistático sobre o par Bb, inibindo seu efeito. Dizemos que os genes B e b são hipostáticos. A Epistasia pode ser dominante ou recessiva. Veremos a seguir um exemplo de cada tipo. A) Epistasia Dominante Ocorre quando um gene, estando presente mesmo em dose única, e portanto dominante, atua de modo a inibir o efeito de outros genes não alelos. Veja um exemplo ilustrativo. Os genes aa produzem uma substância precursora que será transformada em pigmentos por ação do gene B, fazendo com que a galinha fique colorida. Na ausência dos genes aa, ou seja, na presença de um gene A, o efeito do gene B não ocorre e a ave fica branca, pois não se formam pigmentos. Veja como é simples a resolução de um exercício de Epistasia Dominante. 59

10 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II EXERCÍCIO RESOLVIDO Utilizando as informações do texto acima, responda: qual a descendência obtida em F 2 no cruzamento entre indivíduos duplo homozigotos (AABB x aabb)? EXERCÍCIO RESOLVIDO Utilizando as informações do texto acima, responda: qual a descendência obtida em F 2 no cruzamento entre indivíduos duplo homozigotos (AABB x aabb)? Fazendo o quadro de Punnet, teremos: Fazendo o quadro de Punnet, teremos: B) Epistasia Recessiva Ocorre quando um gene, somente estando presente em dose dupla, e portanto recessivo, atua de modo a inibir o efeito de outros genes não alelos. Veja um exemplo ilustrativo. O gene A produz uma substância precursora que será transformada em pigmentos por ação do gene B, fazendo com que a galinha fique colorida. Na ausência do gene A, ou seja, na presença de aa, o efeito do gene B não ocorre e a ave fica branca, pois não se formam pigmentos. Veja como é simples a resolução de um exercício de Epistasia Recessiva. Proporção Fenotípica: 9 Coloridas: 7 Brancas Perceba que tanto a epistasia dominante quanto a epistasia recessiva modificam a proporção clássica 9 : 3 : 3 : 1 da segunda Lei de Mendel para fenótipos. Um outro exemplo de Epistasia recessiva é o caso do albinismo na espécie humana. O gene a é recessivo e quando em homozigose impede o efeito de outros genes que determinam a produção de pigmento (melanina), determinando o albinismo. Vejamos porque o grupo sanguíneo falso O é um caso de Epistasia recessiva: Relembrando o que já aprendemos sobre o sistema ABO: o gene I A codifica uma enzima A, que participa da reação de formação do antígeno A; o gene I B codifica uma enzima B, que participa da reação de formação do antígeno B. Os indivíduos AB produzem os antígenos A e B; já os indivíduos do grupo sanguíneo O, que não têm nem o gene I A nem o I B, não produzem essas enzimas e, consequentemente, não apresentam antígenos A nem B. Existe um outro gene (gene H), localizado em outro cromossomo, que é responsável por produzir uma substância precursora dos antígenos A e B. Porém, a ausência do gene H, ou seja, se o indivíduo for hh, ele não terá a substância precursora, não formando antígenos A nem B, mesmo que tenha gene I A ou I B. Então envolve a ação conjunta de dois pares de genes para uma característica. Dependendo de as 60

11 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II enzimas produzidas pelos genes serem ativas ou inativas, verificam-se as diferentes relações epistáticas. Falso O ou Fenótipo Bombaim. (Epistasia Recessiva) Veja como é simples a resolução de um exercício de Herança Qualitativa: Utilizando as informações do texto acima, responda: qual a descendência obtida em F 2 no cruzamento entre uma ave de crista Noz homozigota e uma ave de crista simples? EXERCÍCIO RESOLVIDO Utilizando as informações do texto acima, responda: como um casal, em que ambos pensam que são do grupo O, poderia ter um filho do grupo A? Resposta: um deles é falso O e apresenta genes para ser do grupo A. Veja o cruzamento a seguir. Casal: I A I A hh x iihh Falso O x Grupo O Filho: I A ihh (Grupo A) 2.2 HERANÇA QUALITATIVA OU HERANÇA DE GENES COMPLEMENTARES É um tipo de interação gênica em que uma característica depende da qualidade e ação conjunta de dois ou mais pares de genes alelos que complementam seus efeitos. Os pares de alelos estão localizados em pares de cromossomos homólogos diferentes. Nesse tipo de interação gênica, o fenótipo depende da qualidade dos genes que o indivíduo possui. Um exemplo típico desse tipo de herança é a forma da crista em galinhas. Quatro formas são possíveis nas quatro raças, determinando os quatro fenótipos: noz, rosa, ervilha e simples. Observe os fenótipos e genótipos possíveis. Existem outros exemplos de genes complementares como: surdo-mudez na espécie humana; forma de abóboras (esférica, alongada e discoide), etc. EXERCÍCIOS OBJETIVOS 1. Em galinhas, a cor da plumagem é determinada por dois pares de genes. O gene C condiciona plumagem colorida enquanto seu alelo c determina plumagem branca. O gene I impede a expressão do gene C, enquanto seu alelo i não interfere nessa expressão. Com esses dados, conclui-se que se trata de um caso de: a) epistasia recessiva. b) herança quantitativa. c) pleiotropia. d) co-dominância. e) epistasia dominante. 61

12 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 2. Os indivíduos albinos não possuem melanina pigmento responsável pela cor e proteção da pele e, por isso, são muito sensíveis à luz solar. Neste esquema, está representada parte da via biossintética para a produção desse pigmento: Com base nesse esquema e em outros conhecimentos sobre o assunto, é INCORRETO afirmar que: a) a ausência da Enzima 1resulta em um aumento da concentração de tirosina. b) casamentos entre indivíduos albinos podem gerar descendentes com melanina. c) diferentes genótipos podem dar origem ao albinismo. d) indivíduos AABB formam gametas do tipo AA e BB. 3. Epistasia é o fenômeno em que um gene (chamado epistático) inibe a ação de outro que não é seu alelo (chamado hipostático). Em ratos, o alelo dominante B determina cor de pelo acinzentada, enquanto o genótipo homozigoto bb define cor preta. Em outro cromossomo, um segundo locus afeta uma etapa inicial na formação dos pigmentos dos pelos. O alelo dominante A nesse locus possibilita o desenvolvimento normal da cor (como definido pelos genótipos B_ ou bb), mas o genótipo aa bloqueia toda a produção de pigmentos e o rato torna-se albino. Considerando os descendentes do cruzamento de dois ratos, ambos com genótipo AaBb, os filhotes de cor preta poderão apresentar genótipos: a) Aabb e AAbb. b) Aabb e aabb. c) AAbb e aabb. d) AABB e Aabb. e) aabb, AaBB e aabb. 4. Na cebola, a presença de um alelo dominante C determina a produção de bulbo pigmentado; em cebolas cc, a enzima que catalisa a formação de pigmento não é produzida (cebolas brancas). Outro gene, herdado de forma independente, apresenta o alelo B, que impede a manifestação de gene C. Homozigotos bb não têm a manifestação da cor do bulbo impedida. Quais as proporções fenotípicas esperadas do cruzamento de cebolas homozigotas coloridas com BBcc? a) 9/16 de cebolas brancas e 7/16 de cebolas coloridas. b) 12/16 de cebolas brancas e 4/16 de cebolas coloridas. c) 13/16 de cebolas brancas e 3/16 de cebolas coloridas. d) 15/16 de cebolas brancas e 1/16 de cebolas coloridas. e) 16/16 de cebolas brancas. 5. Em galináceos, foram observados quatro tipos de cristas: rosa, ervilha, simples e noz. Quando aves homozigóticas de crista rosa foram cruzadas com aves de crista simples, foram obtidas 75% de aves com crista rosa e apenas 25% com crista simples em F2. Do cruzamento de aves homozigóticas de crista ervilha com aves de crista simples foram obtidas 75% de aves com crista ervilha e apenas 25% com crista simples, também em F2. Quando aves homozigóticas de crista rosa foram cruzadas com aves homozigóticas de crista ervilha, todos os descendentes F1 apresentaram um novo tipo de crista, o tipo noz. Na F2, produzida a partir do cruzamento de indivíduos F1, foi observado que, para cada 16 descendentes, nove apresentavam crista noz, três, crista rosa, três, crista ervilha e apenas um apresentava crista simples. Esses dados indicam que, na herança da forma da crista nessas aves, tem-se um caso de: a) pleiotropia, em que um par de alelos controlam uma mesma característica. b) interação gênica entre alelos de dois locos distintos. c) epistasia dominante e recessiva. d) herança quantitativa. e) alelos múltiplos. 6. Cães labradores podem apresentar pelagem chocolate, dourada e preta. Essas cores de pelagem são condicionadas por dois pares de alelos. O alelo dominante B determina a produção de pigmento preto e o alelo recessivo b determina a produção de pigmento chocolate. Outro gene, I, determina a deposição de pigmento, enquanto o seu alelo recessivo i atua como epistático sobre os genes B e b, determinando a pelagem dourada. Disponível em: < Uma fêmea chocolate foi cruzada com um macho dourado e tiveram três filhotes, um de cada cor, como os da foto. Os genótipos do macho dourado e o do filhote preto são, respectivamente: a) Bbii e BbIi. b) bbii e BBIi. c) Bbii e BbII. d) bbii e bbii. e) bbii e BbIi. 62

13 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II 7. Observe a figura: 9. O quadro abaixo fornece três associações que relacionam: quantidade, ação e o tipo de herança relacionados com certos genes: Todas as alternativas contêm genótipos possíveis para os porquinhos vermelhos de F2, EXCETO: a) AABB b) AaBB c) Aabb d) AaBb e) AABb 8. Nos camundongos, a pelagem pode ser aguti, preta ou albina. A figura a seguir mostra as reações bioquímicas envolvidas na síntese de pigmentos. Considerando as associações apresentadas: genes, ação e tipo de herança, assinale a opção que está correta. a) Estão corretas as associações 1e 2. b) Estão corretas as associações 1e 3. c) Estão corretas as associações 2 e 3. d) Está correta apenas a associação 3. e) Todas as associações estão erradas. 10. Em uma exaustiva análise de genealogias humanas, com relação à surdez congênita na descendência de pais normais para a audição, cujos progenitores eram surdos, foi observado que a distribuição fenotípica para normais e surdos obedecia a uma proporção de 9: 7, respectivamente, como ilustrado no quadro a seguir. Considerando esses dados, analise as proposições como verdadeiro ou falso. Depois assinale a opção correta: Com base na figura foram feitas as seguintes afirmações I. A formação de qualquer pigmento no pelo depende da presença do alelo P. II. Quando animais pretos homozigóticos são cruzados com certos albinos também homozigóticos, os descendentes são todos aguti. III. Trata-se de um caso de interação gênica do tipo Epistasia recessiva. Pode-se considerar correto o que é afirmado em: a) I, somente. b) III, somente. c) I e II, somente. d) II e III, somente. e) I, II e III. ( ) A surdez congênita é determinada por alelos múltiplos em um locus autossômico. ( ) Interação gênica entre dois locus justificam esses dados. ( ) A probabilidade no nascimento de uma criança normal para a audição, a partir de um casal genotipicamente igual ao mostrado na F1, é de aproximadamente de 0,56; ( ) Cinco distintas classes genotípicas são observadas entre os descendentes surdos citados. a) V F F F b) F V V V c) F V F V d) F V V F e) F F V V 63

14 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II EXECÍCIOS DISCURSÍVOS 1. Examinando a progênie do cruzamento entre dois galináceos foram obtidos os dados da tabela abaixo. 4. Na ervilha-de-cheiro existem dois pares de genes que condicionam a cor da flor (Cc e Pp). A presença do gene C ou P ou ausência de ambos produz flor branca. A presença de ambos simultaneamente produz flor púrpura. Cruzando-se duas plantas de flores brancas, obtém-se em F 1 plantas produtoras de flores coloridas, na proporção de 3 brancas: 1 colorida. Diante das informações dadas, obtenha os possíveis genótipos das plantas cruzadas. 5. Conceitue Pleiotropia e dê dois exemplos. O que podemos concluir em relação ao genótipo dos pais? 2. Em cães labradores, dois genes, cada um com dois alelos (B/b e E/e), condicionam as três pelagens típicas da raça: preta, marrom e dourada. A pelagem dourada é condicionada pela presença do alelo recessivo e em homozigose no genótipo. Os cães portadores de pelo menos um alelo dominante E serão pretos, se tiverem pelo menos um alelo dominante B; ou marrons, se forem homozigóticos bb. O cruzamento de um macho dourado com uma fêmea marrom produziu descendentes pretos, marrons e dourados. Determine o genótipo do macho. 3. Em cães da raça Labrador Retriever, a cor da pelagem é determinada por um tipo de interação gênica epistática de acordo com o esquema a seguir. Sabendo que o cruzamento (geração Parental) entre um macho com fenótipo chocolate e uma fêmea de fenótipo amarela gera apenas filhotes com pelagem preta (geração F1), um criador fez as seguintes afirmações: I. Todos os filhotes produzidos nesse cruzamento são heterozigotos, enquanto os pais são homozigotos para os dois pares de genes. II. No cruzamento da fêmea parental com qualquer cão de pelagem preta, não se espera a produção de descendentes com fenótipo chocolate. III. No cruzamento da fêmea amarela com um de seus filhotes de F1, espera-se que 50% dos descendentes apresentem pelagem amarela. IV. No cruzamento entre os filhotes de F1, espera-se que 25% dos descendentes apresentem pelagem chocolate. Lendo as afirmações acima, faça as correções que julgar necessárias. CAPÍTULO 13 INTERAÇÃO GÊNICA QUANTITATIVA 1. INTRODUÇÃO A herança quantitativa (também chamada de herança Multifatorial ou herança Poligênica ou POLIMERIA) ocorre quando dois ou mais pares de genes atuam sobre o mesmo caráter, somando seus efeitos e originando diversas classes fenotípicas. O fenótipo depende da quantidade de genes ativos atuando na característica. Os genes representados por letras maiúsculas são denominados de contribuintes, aditivos, poligenes, ativos ou cumulativos e todos eles possuem efeitos iguais. Não devemos usar os termos dominante e recessivo para herança quantitativa. Os caracteres quantitativos são, geralmente, controlados por vários genes independentes e de ação cumulativa, o que, combinado com a ação do meio, faz com que na segregação se obtenha grande número de classes, das quais poucas são dos tipos extremos e muitas de graduação intermediária. A polimeria é o tipo de herança que ocorre em caracteres que variam quantitativamente, como peso, altura, intensidade de coloração em vegetais e animais (a cor da pele, por exemplo), inteligência, produção de leite nos animais, produção de frutos nos vegetais, tamanho do pelo em carneiros, quantidade de ovos produzida por animal, pendores artísticos etc. 2. A COR DA PELE HUMANA E A COR DOS OLHOS Os genes A e B aumentam igualmente a intensidade da pigmentação na pele e nos olhos. Quanto maior o número de genes contribuintes, mais acentuada será a pigmentação. 64

15 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II EXERCÍCIOS RESOLVIDOS 3. Faça o cruzamento entre um homem Negro e uma mulher Branca até a obtenção de F: Fazendo o quadro de Punnet, teremos para obtermos F 2 : Proporção Fenotípica em F 2 : 1/16 negro 4/16 mulato escuro 6/16 mulato médio 4/16 mulato claro 1/16 branco OBSERVAÇÃO Distribuição dos fenótipos em curva normal ou de GAUSS Normalmente, os fenótipos extremos são aqueles que se encontram em quantidades menores, enquanto os fenótipos intermediários são observados em frequências maiores. A distribuição quantitativa desses fenótipos estabelece uma curva chamada normal (curva de Gauss). O número de fenótipos que podem ser encontrados, em um caso de herança poligênica, depende do número de pares de alelos envolvidos, que chamamos n. LEITURA COMPLEMENTAR A cor dos olhos A cor da íris na espécie humana também é resultado de uma interação gênica semelhante à da cor da pele (poligenia). O mesmo pigmento marrom (melanina) que dá cor à pele é encontrado em duas camadas da íris: uma mais superficial, outra mais profunda. A cor é determinada pela quantidade de melanina na camada mais superficial. Com pouca ou nenhuma melanina, os olhos ficam azuis (resultado da dispersão da luz na íris). Se houver um pouco mais de melanina, o olho aparece esverdeado (mistura da cor azul com a marrom da melanina na camada mais profunda). Com mais melanina, o tom pode variar de marrom até quase preto. A figura a seguir mostra as tonalidades de olhos, supondo dois pares de genes. Na realidade, o número deve ser maior, com maior variedade de fenótipos, como no caso da cor da pele. 3. CONTRIBUIÇÃO DE CADA GENE ATIVO Para determinar o quanto cada gene aditivo acrescenta ao fenótipo, é só dividir a diferença entre os fenótipos extremos pelo número de genes envolvidos. Veja os exemplos a seguir: EXERCÍCIOS RESOLVIDOS 1. Sabendo-se que um indivíduo de genótipo aabbccdd apresenta orelhas de 5 cm e outro de genótipo AABBCCDD possui orelhas de 10 cm, determine: a) Quanto cada alelo ativo acrescenta quanto ao tamanho da orelha? b) Qual é o tamanho médio das orelhas? c) Qual é o número de fenótipos existentes nesta característica? Resolução: a) Contribuição de cada gene aditivo = (10 5) / 8 =0,625 cm b) O tamanho médio corresponde ao indivíduo com 4 alelos maiúsculos (AaBbCcDd, por exemplo). 4 x 0,625 = 2,5; portanto, 5 +2,5 = 7,5 cm. c) O total de fenótipos corresponde ao número de genes + 1= 9, pois cada gene em maiúsculo gera um aumento de 0,625 cm no crescimento da orelha e, assim, surge um novo fenótipo. 2. Um indivíduo possui uma planta de genótipo aabbcc medindo 12 cm e outra de genótipo AABBCC medindo 18 cm, determine: a) Quanto que cada alelo ativo acrescenta quanto ao tamanho da planta? b) Qual é o tamanho médio dessa espécie de plantas? c) Qual é o número de fenótipos existentes nesta característica? Resolução: a) Contribuição de cada gene aditivo = (18 12) / 6 =1cm b) O tamanho médio corresponde à planta com 3 alelos maiúsculos (AaBbCc, por exemplo). 3 x 1 = 3; portanto, = 15 cm. c) O total de fenótipos corresponde ao número de genes + 1 = 7, pois cada gene em maiúsculo gera um aumento de 1cm no crescimento da planta e, assim, surge um novo fenótipo. 65

16 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 3. No cruzamento entre triíbridos, responda: a) Qual a probabilidade de nascer alguém com o maior tamanho? E com o menor? b) Quantos fenótipos existem para esta característica? c) Quantos genótipos existem para esta característica? Resolução: a) A chance de nascer alguém com classes fenotípicas extremas é: Classes extremas = 1/4 n, onde n é o número de pares de genes envolvidos. No triíbrido n vale 3 AABBCC = ¼ x ¼ x ¼ = 1/4 3 aabbcc = ¼ x ¼ x ¼ = 1/4 3 b) Número de fenótipos = número de genes + 1= 6 +1 = 7 fenótipos c) Número de genótipos = 3 n = 3 x3 x 3 = 3 3 = FÓRMULAS USADAS EM HERANÇA QUANTITATIVA PARA CRUZAMENTOS ENTRE HÍBRIDOS NOTA: Para que serve o Triângulo de Pascoal em herança quantitativa? A pergunta que pode ser respondida usando o triângulo de Pascoal é: Qual a proporção fenotípica obtida no cruzamento entre híbridos para uma característica que apresenta cinco fenótipos? E com sete fenótipos? Resposta: Os números da quinta linha serão as quantidades de cada fenótipo. Os números da sétima linha serão as quantidades de cada fenótipo. OBSERVAÇÃO As regras para construir o Triângulo de Pascoal são: I. Lados formados só por números 1. II. Os números interiores do triângulo são obtidos somando os dois elementos imediatamente acima deles. (Exemplo: na quinta linha: 4 = 1+3, 6 = 3+3, 4 = 3+1). III. O número de termos em cada linha corresponde ao número da linha. EXERCÍCIOS OBJETIVOS 1. Determinada característica quantitativa depende da ação de cinco pares de genes. Do cruzamento entre dois indivíduos com genótipo AaBbCcDdEe resultam: a) 5 classes fenotípicas. b) 9 classes fenotípicas. c) 10 classes fenotípicas. d) classes fenotípicas. e) 15 classes fenotípicas. 2. A pigmentação da pele humana é condicionada por pares de genes com ausência da dominância. Suponhamos que apenas dois pares de genes estivessem envolvidos na cor de pele: o negro seria SSTT e o branco, sstt. Um homem mulato, heterozigoto nos dois pares, tem seis filhos com uma mulher mulata de genótipo igual ao seu. Sobre os filhos do casal, pode-se afirmar que: a) todos são mulatos como os pais. b) cada um deles tem uma tonalidade de pele diferente da outra. c) um ou mais deles podem ser brancos. d) a probabilidade de serem negros é maior do que a de serem brancos. e) 50% apresentam pele branca e 50%, pele negra. 3. Suponha que, na espécie humana, a pigmentação da pele seja devida a dois pares de genes autossômicos com efeito aditivo. A tabela abaixo indica os fenótipos existentes. 66 A expressão desses genes pode ser impedida pela presença de um par de genes autossômicos recessivos. Nesse caso, o indivíduo é albino. Um casal de mulatos médios diíbridos tem uma criança albina. A probabilidade de nascer uma criança branca não albina é de: a) 1/16. b) 1/2. c) 1/5. d) 3/16. e) 3/64.

17 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II 4. Um estudante de 23 anos, doador de sangue tipo universal, é moreno, tem estatura mediana e pesa 85 kg. Todas as alternativas apresentam características hereditárias desse estudante que são influenciadas pelo ambiente, EXCETO: a) altura. b) grupo sanguíneo. c) cor da pele. d) peso. 7. Os gráficos I e II representam a frequência de plantas com flores de diferentes cores em uma plantação de cravos (I) e rosas (II). 5. O gráfico a seguir representa um tipo de herança onde os caracteres variam de forma gradativa. As opções a seguir são exemplos deste tipo de herança no homem, EXCETO uma. Assinale-a. a) Estatura. b) Inteligência. c) Obesidade. d) Fator Rh. e) Cor da pele. 6. Políticas de inclusão que consideram cotas para negros ou afrodescendentes nas universidades públicas foram colocadas em prática pela primeira vez na Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ), em Propostas como essas geram polêmicas e dividem opiniões. Há vários argumentos contra e a favor. Os biólogos têm participado desse debate, contribuindo com os conhecimentos biológicos referentes à raça e à herança da cor da pele humana, entre outros. Assinale a afirmação considerada correta do ponto de vista da biologia. IV. Os critérios para se definirem duas populações como raças diferentes são científica e consensualmente determinados. V. Não encontramos, na história da biologia, dúvidas sobre a existência de raças na espécie humana. VI. A cor da pele humana é um exemplo de herança quantitativa ou poligênica, o que significa que vários genes atuam na sua definição. VII. O fato de a cor da pele não ser influenciada por fatores ambientais reforça a hipótese da existência de raças na espécie humana. VIII. A determinação da cor da pele humana segue os padrões do tipo de herança qualitativa e é um exemplo de codominância. Os padrões de distribuição fenotípica são devidos a: a) I: 1 par de gene com dominância; II: 1 gene com dominância incompleta. b) I: 1 par de genes com dominância incompleta; II: vários genes com interação. c) I: 1 gene com dominância incompleta; II: 1 gene com alelos múltiplos. d) I: 3 genes com dominância incompleta; II: vários genes com interação. e) I: 2 genes com interação; II: 2 genes com dominância incompleta. 8. Uma empresa agropecuária desenvolveu duas variedades de milho, A e B, que, quando entrecruzadas, produzem sementes que são vendidas aos agricultores. Essas sementes, quando plantadas, resultam nas plantas C, que são fenotipicamente homogêneas: apresentam as mesmas características quanto à altura da planta e ao tamanho da espiga, ao tamanho e número de grãos por espiga, e a outras características de interesse do agricultor. Porém, quando o agricultor realiza um novo plantio com sementes produzidas pelas plantas C, não obtém os resultados desejados: as novas plantas são fenotipicamente heterogêneas e não apresentam as características da planta C; têm tamanhos variados e as espigas diferem quanto a tamanho, número e qualidade dos grãos. Para as características consideradas, os genótipos das plantas A, B e C são, respectivamente, a) heterozigoto, heterozigoto e homozigoto. b) heterozigoto, homozigoto e heterozigoto. c) homozigoto, heterozigoto e heterozigoto. d) homozigoto, homozigoto e heterozigoto. e) homozigoto, homozigoto e homozigoto. 67

18 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 9. A cor da pele humana é consequência do efeito cumulativo de mais de um gene, de modo que cada gene contribui igualmente para o fenótipo. O gráfico que representa a proporção fenotípica nesse tipo de herança é: 10. Imagine que, em um determinado animal, a retenção de água no corpo seja controlada pela interação quantitativa de dois pares de genes, existindo cinco fenótipos (da retenção baixa até a retenção máxima de água). Animais com genótipo aabb retêm baixa quantidade de água, enquanto animais com genótipo AABB apresentam retenção máxima de água. Os animais que apresentam dois genes maiúsculos e dois genes minúsculos no genótipo retêm uma quantidade intermediária de água. Na genealogia abaixo, são dados os genótipos dos animais indicados pelos números 1, 2, 3 e 6. Considerando que os genes em questão se segregam independentemente, qual a probabilidade de os indivíduos 7 e 8 apresentarem simultaneamente retenção intermediária de água? EXERCÍCIOS DISCURSIVOS 1. A cor dos grãos de trigo é condicionada por dois pares de genes de efeito aditivo. A tabela abaixo mostra o número de genes dominantes e as cores determinadas por eles. Do cruzamento entre um indivíduo AaBb e um Aabb, qual a proporção esperada de indivíduos com grãos vermelhos? 2. Um pesquisador obteve várias sementes de uma mesma planta, sementes essas com diferentes pesos. Na figura, a curva 1representa a distribuição de peso dessas sementes. Dentre essas sementes, as mais leves foram plantadas e originaram novas plantas cujas sementes eram, em média, mais leves que as da geração anterior. A curva 2 representa a distribuição de peso dessas novas sementes. O mesmo ocorreu com as sementes mais pesadas que, plantadas, originaram novas plantas cujas sementes eram, em média, mais pesadas que as da geração anterior, como representado na curva 3. O valor X, peso em g, é o mesmo nas três curvas. Sabendo-se que o plantio das sementes e o desenvolvimento das novas plantas deram-se sob as mesmas condições ambientais (composição do solo, luz, temperatura e umidade), o que podemos concluir em relação à variação no peso das sementes? 3. A altura de uma certa espécie de planta é determinada por dois pares de genes A e B e seus respectivos alelos a e b. Os alelos A e B apresentam efeito aditivo e, quando presentes, cada alelo acrescenta à planta 0,15 m. Verificou-se que plantas desta espécie variam de 1,00 m a 1,60 m de altura. Cruzando-se plantas AaBB com aabb pode-se prever que, entre os descendentes, os percentuais de cada altura obtidos serão: 4. Para uma determinada planta, suponha que a diferença entre um fruto de 10 cm de comprimento e um de 20 cm de comprimento seja devida a dois genes, cada um com dois alelos, que têm efeito aditivo e que se segregam independentemente. Na descendência do cruzamento entre dois indivíduos que produzem frutos com 15 cm, qual a proporção de plantas com frutos de 17,5 cm? 5. Supondo que na aboboreira existam 3 pares de genes que influem no peso do fruto, uma planta aabbcc origina frutos com aproximadamente gramas e uma planta AABBCC, frutos ao redor de gramas. Se essas duas plantas forem cruzadas, qual será o peso aproximado dos frutos produzidos pelas plantas F 1? 68

19 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II CAPÍTULO 14 GENES LIGADOS (Linkage) E PERMUTAÇÃO (Crossing-over) 1. INTRODUÇÃO Antes de começarmos o estudo de linkagee crossing-over, vamos fazer uma breve revisão sobre a lei da segregação independente: os pares de genes, localizados em pares de cromossomos homólogos diferentes, segregam-se independentemente e recombinam-se ao acaso, durante a meiose. Assim o indivíduo diíbrido (AaBb) pode formar quatro tipos de gametas, em iguais proporções. Capítulo Observe o esquema: Fig. 2 - Ligação fatorial ou ligação gênica. Formam-se dois tipos de gametas em iguais proporções: 50% AB e 50% ab. Fig. 1 - Segregação independente. Formam-se quatro gametas em iguais proporções: 25% AB, 25% Ab, 25% ab e 25% ab. 2. GENES LIGADOS OU LINKAGE Fala-se em genes ligados ou ligação fatorial (linkage), quando dois ou mais genes estão em um mesmo Cromossomo. Quando estudamos genes ligados, temos que entender que não vai ocorrer segregação independente entre esses genes, ou seja, os genes de mesmo cromossomo irão juntos para um mesmo gameta. Quando os genes em estudo estão ligados, pode aparecer no genótipo uma barra que separa os genes que estão no mesmo cromossomo. Um diíbrido para genes ligados (AB/ab) forma apenas dois tipos de gametas, em iguais proporções. OBSERVAÇÂO Quando dois genes dominantes, ou dois genes recessivos, estão ligados em um mesmo cromossomo, dizemos que os genes estão ligados na posição CIS, porém quando um gene dominante e um gene recessivo estão presentes em um mesmo cromossomo, dizemos que os genes estão ligados na posição TRANS. 69

20 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 3. PERMUTAÇÃO OU CROSSING-OVER Fala-se em permutação ou Crossing-over (recombinação gênica) quando ocorre troca de segmentos entre as cromátides não-irmãs dos cromossomos homólogos duplicados. O processo envolve somente dois dos quatro fios (cromátides não irmãs, as que aparecem internas no desenho) e pode ocorrer em qualquer ponto dos cromossomos. As células germinativas que apresentaram o crossing-over formam quatro tipos de gametas, assim como ocorre com os genes que apresentam segregação independente. Observe que dois dos gametas (AB e ab) têm os genes ligados da mesma forma em que se encontravam ligados nos cromossomos parentais. Tais gametas são provenientes das cromátides que não se envolveram na permuta e denominados de gametas parentais. Os outros dois gametas (Ab e ab), produzidos através das cromátides em que ocorreu recombinação (crossing-over), apresentam genes ligados em combinações diferentes da dos pais, sendo denominados de gametas recombinantes. Fig. 3 - Permutação OBSERVAÇÂO Genes com ligação completa são genes que não sofrem crossing-over e genes com ligação incompleta são genes que sofrem crossing-over. Analise o esquema (Figura 3), que considera um exemplo em que 20% das células germinativas estão sofrendo permutação e veja quais são os gametas parentais e recombinantes e em que proporções aparecem. Na prática, o percentual de gametas recombinantes é sempre menor que o percentual de gametas parentais. Veja alguns exemplos: A. se ocorrer crossing-over em 70% das células germinativas, teremos 35% de gametas recombinantes, logo os 65% restantes são gametas parentais. B. se ocorrer crossing-over em 50% das células germinativas, teremos 25% de gametas recombinantes, logo os 75% restantes são gametas parentais. C. se ocorrer crossing-over em 20% das células germinativas, teremos 10% de gametas recombinantes, logo os 90% restantes são gametas parentais. D. se ocorrer crossing-over em todas as células germinativas, ou seja, 100%, o percentual de gametas recombinantes será 50. É lógico que essa situação é teórica, pois é praticamente impossível que ocorra crossing-over entre dois determinados genes para todas as células germinativas. 70

21 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II Analisando o esquema acima podemos observar que quando a taxa de crossing-over entre as células germinativas for de 20%, teremos: - 10% de Gametas Recombinantes (5% ab e 5% Ab) - 90% de Gametas Parentais (20% + 20% + 5% = 45% AB e 20% + 20% + 5% = 45% ab) Como descobrir se o genitor é cis ou trans? Resposta: A partir dos gametas parentais, que são aqueles produzidos em maiores quantidades. Já que, na prática, o percentual de gametas recombinantes é sempre menor que o percentual de gametas parentais, podemos descobrir se o genótipo das células germinativas de origem é de um genitor CIS ou TRANS a partir dos gametas que foram produzidos. É lógico que o genótipo da célula germinativa de origem será obtido a partir dos gametas parentais. Se eles apresentam genes dominantes ligados (AB) e genes recessivos ligados (ab), a célula de origem era CIS. Caso os gametas parentais apresentem gene dominante ligado a gene recessivo (Ab e ab), a célula de origem era TRANS. 71

22 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 4. FREQUÊNCIA DE PERMUTAÇÃO ENTRE GENES LIGADOS A frequência de permutação (crossing-over) entre dois genes ligados é igual ao número percentual de gametas recombinantes, pois os gametas recombinantes são os que apresentam a permuta gênica que ocorreu. No exemplo da página 03 em que o percentual de gametas recombinantes é igual a 10% (5% Ab e 5% ab), a frequência de permuta entre os genes A e B é 10%. Mas perceba que a frequência de células germinativas sofrendo permuta foi 20%. Portanto, se 20% das células germinativas sofrerem a permuta, a frequência de permuta entre genes será de 10%. Devemos então aprender a calcular o percentual de gametas recombinantes, para então sabermos a frequência de permuta gênica, pois terão o mesmo valor. É importante salientar que nem todas as células germinativas apresentam permuta para os genes considerados na questão. O percentual de gametas recombinantes (originados de permuta) é sempre igual à metade do percentual de células germinativas que sofrem crossing-over, pois apenas duas das quatro cromátides realizam o crossing-over. EXERCÍCIOS RESOLVIDOS: 1. Se um genitor originou os gametas abaixo na quantidade fornecida, determine o genótipo do genitor e a frequência de permutação. Resolução: Os gametas em maiores quantidades (Ab e ab) são os parentais. Logo, o genitor é Ab/aB (trans). Para achar a frequência de permutação devemos somaras quantidades de gametas produzidos, para depois verifica quanto que os dois em menores quantidades (recombinantes) representam do total. Assim, saberemos a frequência de gametas recombinantes e também a frequência de permutação gênica, pois têm o mesmo valor. Total de gametas = = 1001 Frequência de permutação = / 1001 = 20% 2. Dada a tabela a seguir, determine a frequência de permutação entre os genes A e B. FP genes = % GR = ½ FP células Veja alguns exemplos: A. se ocorrer crossing-over em 70% das células germinativas, teremos 35% de gametas recombinantes, logo os 65% restantes são gametas parentais. Diremos que a frequência de permuta gênica é de 35%. B. se ocorrer crossing-over em 50% das células germinativas, teremos 25% de gametas recombinantes, logo os 75% restantes são gametas parentais. Diremos que a frequência de permuta gênica é de 25%. C. se ocorrer crossing-over em 20% das células germinativas, teremos 10% de gametas recombinantes, logo os 90% restantes são gametas parentais. Diremos que a frequência de permuta gênica é de 10%. D. se ocorrer crossing-over em todas as células germinativas, ou seja, 100%, o percentual de gametas recombinantes e a frequência de permutação gênica serão de 50%, percentual que não ocorre na prática. ATENÇÃO: A frequência de permutação entre as células germinativas corresponde ao dobro da frequência de permutação entre os genes. Quando encontrarmos o termo frequência de permutação sem especificar se é permutação entre as células germinativas ou entre os genes, devemos considerar que é a frequência de permutação entre os genes, pois, na prática, é o que conseguimos descobrir primeiro, a partir dos tipos de gametas que foram produzidos (lembrando que os gametas recombinantes são os que apresentam a permuta gênica que ocorreu). Resolução: Podemos determinar a frequência de permutação entre os genes através dos resultados obtidos num cruzamento-teste (AB/ab x ab/ab), como mostrado a seguir. Os indivíduos obtidos em menores quantidades são os que vieram de gametas recombinantes e, neste caso, correspondem a 10% do total. Veja como obter a frequência de permutação: Frequência de permutação = Nº de recombinantes / Nº total 100, ou seja: Frequência de permutação = / x 100 = 10% Logo, a frequência de permuta entre os genes A e B ou entre a e b é igual a 10%, pois corresponde ao percentual de gametas recombinantes. 5. DISTÂNCIA ENTRE GENES LIGADOS Para sabermos a distância entre dois ou mais genes em um cromossomo, temos que considerar que os genes se dispõem linearmente nos cromossomos. Por convenção, ficou estabelecido que a distância entre dois genes ligados corresponde à frequência de permuta entre eles, que equivale ao percentual de gametas recombinantes. A frequência de permuta entre dois genes ligados será tanto maior quanto maior for a distância que os separa, pois com espaço (distância) pequeno fica difícil ocorrer crossing-over. 72

23 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II As unidades utilizadas para distância são várias, porém todas se equivalem. Unidades convencionadas: Morganídeos, unidades Morgan ou unidades de mapa, unidades de distância, unidades de recombinação ou, simplesmente, unidades. Se a frequência de permuta ou recombinação entre dois genes for 1%, eles estão a 1morganídio de distância. Se a frequência de permuta entre dois genes for 20%, eles estão a 20 morganídeos de distância. EXERCÍCIO RESOLVIDO: 1. Os genes X e Y encontram-se a 12μm de distância em um cromossomo e, entre eles, a frequência de permuta é 3,6%. Um gene Z, localizado entre X e Y, recombina-se com X numa frequência de 2,7%. Quantos morganídeos de distância existem entre Y e Z? E quantos micrômetros existem entre eles? Resolução: A distância em micrômetros (μm) entre genes pode ser calculada a partir da frequência de permuta dada, utilizando regra de três. A partir da tabela anterior, podemos construir o seguinte mapa cromossômico: NOTA: UM BREVE RESUMO A segunda Lei de Mendel não se aplica a genes ligados, somente a genes com segregação independente. Genes com ligação completa são os que não sofrem crossing-over, logo, um diíbrido só forma dois tipos de gametas. Genes com ligação incompleta sofrem crossingover, logo, um diíbrido forma quatro tipos de gametas. A frequência de permuta entre dois genes é igual à distância entre eles, que é igual ao percentual de gametas recombinantes, que corresponde à metade do percentual de células germinativas que sofrem crossing-over. Quanto maior a distância entre dois genes, maior é a frequência de crossing-over entre eles. Quando dois genes estão bem distantes, pode ocorrer um duplo crossing-over (superior e inferior), formando somente gametas parentais, como se não tivesse ocorrido crossing-over. EXERCÍCIOS OBJETIVOS 1. (CESGRANRIO) No órgão reprodutor de um animal há 1000 (mil) células, em cujos núcleos estão os cromossomos, como mostra o desenho a seguir: Resposta: A distância entre Y e Z é 3μm que corresponde a 0,9 morganídeo. 6. MAPEAMENTO DE CROMOSSOMOS Como os genes assumem posições lineares nos cromossomos e a distância entre eles é igual à frequência de permuta que sofrem, fica fácil mapeá-los sequencialmente nos cromossomos. Se tivermos as frequências de permutas. Uma boa dica é iniciar pela maior distância e depois analisar se os números conferem. Exemplo prático: Os genes A, B, C e D estão situados no mesmo cromossomo e permutam, entre si, com as seguintes frequências: Se em todas as células ocorrer crossing-over entre os genes A e B e se cada uma originar quatro gametas, podemos afirmar que: a) todos os gametas formados conterão as combinações resultantes do crossing-over. b) a proporção de gametas com as formas não crossing--over seria maior do que a de gametas com as formas crossing-over. c) a ocorrência do crossing-over não altera a sequência dos genes nos cromossomos, porque só as cromátides irmãs são envolvidas. d) as proporções entre os tipos de gametas seriam iguais às que ocorrem quando os genes estão em cromossomos diferentes. e) não é possível calcular essas proporções, porque os gametas recebem cromossomos ao acaso. 73

24 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 2. (UNICAMP 2013) Considere um indivíduo heterozigoto para dois locus gênicos que estão em linkage, ou seja, não apresentam segregação independente. A representação esquemática dos cromossomos presentes em uma de suas células somáticas em divisão mitótica é: 5. Qual das opções a seguir contém os tipos de gametas produzidos pelas células germinativas A e B (respectivamente), abaixo esquematizadas, considerando ausência de crossing-over? a) RS, Rs, rs e rs RS e rs b) Rs e rs RS e rs c) RS e rs RS, Rs, rs e rs d) RS e rs Rs e rs e) RS, Rs, rs e rs RS, Rs, rs e rs 6. (UFPE) A frequência de recombinação entre os locus A e B é de 10%. Em que percentual serão esperados descendentes de genótipo AB // ab, a partir de progenitores com os genótipos mostrados na figura? a) 5% b) 90% c) 45% d) 10% e) 20% 7. (UNIOESTE) Crossing-over ou permuta é um importante fenômeno que ocorre na prófase I meiótica, responsável pela recombinação entre os diferentes pares de genes de cromossomos homólogos. O desenho abaixo representa um par de cromossomos homólogos com três genes: gene A, gene B e gene C, cada um destes possuindo dois alelos (alelo dominante e alelo recessivo). 3. (Upe 2012) Um dado indivíduo heterozigoto para os genes A e B (configuração cis) é submetido a um cruzamento--teste. Se os dois genes forem (I) não ligados (segregação independente) (II) separados por 40 centimorgam (cm) que porcentagem da prole desse cruzamento será aabb? a) I- 50%; II- 40%. d) I- 40%; II- 20%. b) I- 20%; II- 50%. e) I- 30%; II- 25%. c) I- 25%; II- 30%. 4. (Unicamp 2011) As mutações gênicas e recombinações gênicas são os principais acontecimentos biológicos responsáveis pela variabilidade genética nas populações da maioria das espécies de seres vivos. As recombinações gênicas ocorrem a) a partir da segregação independente dos cromossomos e da permutação (ou crossing-over). b) em divisões celulares, apenas em tecidos que tenham uma neoplasia ou um tumor se desenvolvendo. c) em animais que tenham reprodução sexuada, em gametófitos, mas não em esporófitos. d) na divisão II da meiose e são responsáveis pela diversidade de tipos de óvulos e espermatozoides. A partir deste desenho, assinale a alternativa correta. a) Se houver crossing-over apenas na região 1 serão produzidos gametas com as combinações ABC, abc, ABc e abc. b) Se houver crossing-over apenas na região 2 serão produzidos gametas com as combinações ABC, abc, Abc e abc. c) Se houver crossing-over nas regiões 1 e 2 serão produzidos gametas com as combinações ABC, abc, AbC e abc. d) Se houver crossing-over apenas na região 1 serão produzidos somente gametas com as combinações Abc e abc. e) Se houver crossing-over apenas na região 2 serão produzidos somente gametas com as combinações ABc e abc. 74

25 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II 8. (UNICAMP 2011) Considere um indivíduo heterozigoto para três genes. Os alelos dominantes A e B estão no mesmo cromossomo. O gene C tem segregação independente dos outros dois genes. Se não houver crossing-over durante a meiose, a frequência esperada de gametas com genótipo abc produzidos por esse indivíduo é de a) 1/2. b) 1/4. c) 1/6. d) 1/8. 9. (MACKENZIE) Analisando-se dois pares de genes em ligamento fatorial (linkage) representados pelo híbrido BR/br, uma certa espécie apresentou a seguinte proporção de gametas: BR - 48,5% Br - 48,5% Br - 1,5% BR - 1,5% Pela análise dos resultados, pode-se concluir que a distância entre os genes B e R é de: a) 48,5 morganídeos. b) 97 morganídeos. c) 1,5 morganídeo. d) 3 morganídeos. e) 50 morganídeos. 10. (UFPR 2011) Admita que dois genes, A e B, estão localizados num mesmo cromossomo. Um macho AB/ab foi cruzado com uma fêmea ab/ab. Sabendo que entre esses dois genes há uma frequência de recombinação igual a 10%, qual será a frequência de indivíduos com genótipo Ab/ab encontrada na descendência desse cruzamento? a) 50%. b) 25%. c) 30%. d) 100%. e) 5%. grãos brancos e rugosos. No cruzamento entre um indivíduo colorido liso com um branco rugoso, surgiu uma F1, com os seguintes descendentes: 150 indivíduos que produziam sementes coloridas e lisas, 150 indivíduos que produziam sementes brancas e rugosas, 250 indivíduos que produziam sementes coloridas e rugosas e 250 indivíduos que produziam sementes brancas e lisas. A partir desses resultados, determine o genótipo do indivíduo parental colorido liso e a distância entre os genes B e R. 3. (UNIRIO) Suponha que 100 células germinativas entram em meiose e que essas células tenham o seguinte genótipo: Quantos gametas recombinantes serão formados se 20 das 100 células apresentarem permutação na meiose? 4. (UESC) A taxa ou frequência de permutação entre pares de genes que estão ligados é constante e depende da distância que esses genes se encontram uns dos outros. O geneticista Alfred Sturtevant imaginou que seria possível construir mapas gênicos, que mostrariam a distribuição dos genes ao longo do cromossomo e as distâncias relativas entre eles. O quadro a seguir mostra um exemplo desse tipo de mapa gênico. EXERCÍCIOS DISCURSIVOS 1. (PUC MG) Na espécie humana os genes que determinam a distrofia muscular Duchnne e a hemofilia, heranças recessivas ligadas ao sexo, distam entre só 20 U.R. (unidades de recombinação). Considere o seguinte cruzamento: Com base nas informações contidas no quadro, determine as taxas de permutação em X e Y, respectivamente. Nesse cruzamento, determine a frequência esperada de machos afetados pelos dois caracteres. 2. (UFRRJ) Numa certa espécie de milho, o grão colorido é condicionado por um gene dominante B e o grão liso por um gene dominante R. Os alelos recessivos b e r condicionam, respectivamente, 5. (UP) Os genes, A, B, C e D estão localizados no mesmo cromossomo e ocorre permutação entre eles com as seguintes frequências: A-B = 32% ; A-C = 45% ; A-D = 12% ; B-C = 13% ; B-D = 20% ; C-D = 33% ; Determine, partindo do gene A, a sequência mais provável desses genes no cromossomo. 75

26 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II CAPÍTULO 15 MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS 1. INTRODUÇÃO As mutações são modificações repentinas e ao acaso de genes ou cromossomos que determinam o aparecimento de novas características hereditárias. As mutações desempenham importante papel na evolução, pois determinam o aparecimento de novas manifestações que podem ser favoráveis ou não ao indivíduo, facilitando ou não a adaptação ao meio ambiente. As mutações são divididas em dois tipos: a) Gênicas - são alterações nos nucleotídeos. Na estrutura interna, na sequência ou número de nucleotídeos que constituem o gene. A mutação gênica é considerada a única fonte nova de gene; é rara e surge quando os processos de replicação e reparo do DNA falham. Um exemplo pode ser a alteração no DNA que leva a substituição do aminoácido da posição 6 (GLU) da hemoglobina normal pela VAL da hemoglobina anormal que causa a anemia falciforme. b) Cromossômicas são as que vamos abordar neste capítulo. As mutações cromossômicas são as que promovem maiores alterações nas características dos indivíduos. Elas são divididas em mutações cromossômicas numéricas e estruturais, conforme causem alterações no número ou na estrutura dos cromossomos. Resumindo, podemos classificar as mutações de acordo com o diagrama abaixo. As Mutações Cromossômicas são aberrações dizem respeito a alterações no número ou na estrutura dos cromossomos das células. Elas podem ser classificadas em numéricas e estruturais, como mostra o esquema abaixo. 2. MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS 2.1 Mutações cromossômicas numéricas Sabemos que cada espécie possui um número característico de cromossomos. Exemplos: Homem (2n = 46), Cão (2n = 78), Drosófila (2n = 8) e Caranguejo (2n = 200). Geralmente os organismos são formados por células diploides (2n). Quando o número de cromossomos de uma espécie encontra-se alterado, para mais ou para menos, teremos, então, uma mutação numérica. Existem dois tipos de mutações numéricas, que são: euploidia e aneuploidia. A) Euploidias Dizemos que ocorreu euploidia quando células diploides (2n) aparecem com número de cromossomos, sendo sempre múltiplo de n. Acrescenta-se um genoma, ocasionando uma triploidia, dois genomas geram uma tetraploidia, três genomas, uma pentaploidia etc. Havendo perda de um genoma em células diploides (2n), diz-se que ocorreu uma haploidia. Essas aberrações são ocasionadas por meioses anômalas durante a gametogênese ou quando, na primeira mitose do zigoto, ocorre a duplicação do DNA e a divisão não se completa, originando indivíduos tetraploides. 76

27 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II Observe as demonstrações esquemáticas a seguir: Nos dois casos representados acima, nota-se que o acréscimo de genomas ocorreu entre organismos da mesma espécie. Dizemos, portanto, que ocorreu uma euploidia do tipo autopoliploidia. Entretando, havendo fecundação entre indivíduos de espécies diferentes, forma-se um híbrido geralmente estéril. Nesse caso, a euploidia é denominada alopoliploidia. Os organismos autopoliploides com número par de genomas (4n, 6n etc) são normalmente férteis, o que não acontece com os indivíduos que apresentam genomas ímpares (3n, 5n, 7n etc). Esses, como apresentam problemas de pareamento dos cromossomos durante a meiose, são estéreis ou inviáveis. B) Aneuploidias São mutações cromossômicas numéricas em que a célula ganha ou perde um ou alguns poucos cromossomos. Essas aberrações têm como causa principal a não disjunção dos cromossomos durante a meiose. São exemplos de aneuploidias: Nulissomia (2n 2) Monossomia (2n 1) Trissomia (2n + 1) Tetrassomia (2n + 2) Vamos observar a tabela a seguir que resume as mutações numéricas. 77

28 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 2.2 Principais Síndromes Alossômicas e Autossômicas (aneuploidias) da espécie humana Na espécie humana, são conhecidas muitas aneuploidias relativas a variação no número de cromossomos sexuais (aneuploidias sexuais) ou do número de autossomos (aneuploidias autossômicas). Como decorrência dessas alterações, o indivíduo aneuploide apresenta um conjunto de sinais e sintomas, caracterizando uma Síndrome. A) Síndrome do Triplo X Superfêmeas Cariótipo = 44 XXX ou 47, XXX Número de cromatinas sexuais = 2 Características: São fêmeas férteis, embora com alguns distúrbios sexuais e às vezes retardamento mental. B) Síndrome de Klinefelter Cariótipo = 44 XXY ou 47, XXY Número de cromatinas sexuais = 1 Características: São homens em geral de estatura maior que a média da população. Têm pequeno desenvolvimento dos órgãos genitais, ausência de espermatozoides (azoospermia), desenvolvimento dos seios (ginecomastia) e outras alterações das características sexuais secundárias. Há distúrbios de comportamento e QI menor do que a média. Idiograma de um indivíduo com síndrome de Klinefelter. 78 Fonte: Genética Médica (Thompson)

29 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II C) Síndrome do duplo Y ou Supermachos Cariótipo = 44 XYY ou 47, XYY Número de cromatinas sexuais = 0 Características: São homens aparentemente normais e férteis, não detectáveis apenas pela observação do fenótipo. São frequentemente um pouco mais altos do que a média. Muitos deles apresentam retardamento mental e agressividade acentuada. Há trabalhos mostrando que a incidência desses indivíduos em grupos de presidiários é maior do que na população comum, embora existam dúvidas sobre a metodologia que foi empregada nessas pesquisas. D) Síndrome de Turner Cariótipo = 44 XO ou 45, XO Número de cromatinas sexuais = 0 Características: São mulheres estéreis, de baixa estatura, pescoço alargado, sem desenvolvimento mamário, ovários rudimentares, fibrosos, e defeitos vasculares. A síndrome parece não causar retardamento mental. Estatísticas mostram que, em 75% dos casos, as mulheres com esta síndrome carregam o cromossomo X da mãe. Isso demonstra que o gameta defeituoso (sem cromossomo sexual) é frequentemente o espermatozoide. Idiograma de um indivíduo com síndrome de Turner Fonte: Genética Médica (Thompson) 79

30 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II E) Síndrome de Down (trissomia do 21) Cariótipo = 47, XY + 21 = 45 XY + 21 ou 47, XX + 21 ou 45 XX + 21 Número de cromatinas sexuais = 1 para mulher e 0 para homem. Características: Quociente intelectual (QI) muito baixo; prega palpebral; língua fissurada; implantação baixa de couro cabeludo; uma única prega no dedo mínimo e uma prega transversal contínua na palma da mão, prega plantar ou simiesca, baixa estatura, baixo metabolismo, infecções, problemas cardíacos etc. O cromossomo 21 está presente em dose tripla. Portanto é uma trissomia do 21. Trata-se de uma síndrome relativamente comum, que se manifesta por um grande número de sinais e sintomas. Os indivíduos com esta síndrome têm 47 cromossomos. O cromossomo suplementar é um autossomo, o de número 21. Fala-se em trissomia do 21. Os portadores podem ser de sexo masculino (XY) ou feminino (XX). Aproximadamente uma criança entre 700 a 800 nascidas apresenta o problema. A síndrome de Down resulta de um erro ocorrido na meiose de um dos pais, que produziu um gameta anormal portador de dois cromossomos 21 em vez de um. Esse gameta, ao se fundir com um gameta normal, portador de um cromossomo 21, dá origem a um zigoto com três cromossomos 21. O erro na distribuição dos cromossomos resulta da não separação, ou não disjunção, de cromossomos durante a anáfase, e pode ocorrer tanto na primeira como na segunda divisão meióticas. Existem ainda casos de mongolismo causados por translocação cromossômica, em que cromossomos não homólogos trocam pedaços. Características: Microcefalia (cabeça ou o encéfalo muito pequenos), Micrognatia (desenvolvimento pequeno da mandíbula), lábio leporino (lábio com fenda), palato fendido, defeitos cardíacos, renais e do tubo digestivo. As crianças morrem em alguns meses. Fonte: Genética Médica (Thompson) G) Síndrome de Edwards (trissomia de 18) Cariótipo = 47, XY + 18 = 45 XY + 18 ou 47, XX + 18 ou 45 XX + 18 Número de cromatinas sexuais = 1 para mulher e 0 para homem. Características: Microftalmia (globo ocular pequeno), defeitos de flexão dos dedos, defeitos cardíacos, renais e hérnia umbilical. O cromossomo 18 está presente em dose tripla. Portanto é uma trissomia do 18. Fonte: Genética Médica (Thompson) Diversas aberrações cromossômicas já foram constatadas em crianças que nascem mortas (natimortos) e uma grande porcentagem dos casos de abortos espontâneos deve-se a aneuploidias diversas. Por exemplo, embriões triploides, isto é, com 3n = 69, inviáveis. Fonte: Google F) Síndrome de Patau (trissomia do 13) Cariótipo = 47, XY + 13 = 45 XY + 13 ou 47, XX + 13 ou 45 XX + 13 O cromossomo 13 está presente em dose tripla. Portanto é uma trissomia do 13. Número de cromatinas sexuais = 1 para mulher e 0 para homem. 2.3 Origem das principais Síndromes Alossômicas e Síndromes Autossômicas Podem ser devido a não separação de cromossomos homólogos durante a meiose I ou não disjunção de cromátides durante a meiose II. Seja na ovogênese ou espermatogênese, resultarão em gametas com número de cromossomos a mais ou a menos que, se fecundarem, formam indivíduos que vão apresentar aneuploidias em todas as células do corpo. 80

31 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II No entanto, podem ocorrer erros nas mitoses após a fecundação originando embriões mosaicos, cujas células apresentam duas constituições cromossômicas diferentes. Observe o esquema a seguir: Na ovogênese, devido à meiose anormal, podem surgir óvulos com 2X e óvulos sem nenhum cromossomo X, que, quando fecundados por espermatozoides normais (X ou Y) produzem zigotos aneuploides. Os erros de gametogênese são mais frequentes na ovulogênese do que na espermatogênese, pois na mulher a formação de gametas sofre duas paralizações. A primeira ocorre ao nascimento, onde cerca de 200 mil ovócitos I interrompem a sua divisão na prófase I, fenômeno denominado de Dicteóteno. A partir de puberdade, em cada mês um ovócito I recomeça a divisão e origina o ovócito II que é ovulado, ocorrendo aí a segunda paralização, na metáfase II. Somente se houver fecundação que o ovócito II irá se transformar em óvulo e logo após em zigoto. Quanto maior a idade em que a mulher tiver filho, maior será a chance de surgir uma criança com síndrome, pois o ovócito II liberado em idade mais avançada é proveniente de um ovócito I que estava em Dicteóteno há mais tempo, sendo maior a chance de recomeçar a divisão não separando corretamente os cromossomos. A seguir, representação esquemática de não disjunções cromossômicas envolvendo o cromossomo 21(A) na primeira divisão e (B) na segunda divisão da meiose. Ga 81

32 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 2.4 MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS São aquelas onde ocorrem alterações na estrutura dos cromossomos. Existem quatro tipos importantes: Deficiência ou Deleção, Duplicação, Inversão e Translocação. segmento é responsável pela forma normal do olho. Quando tal segmento é duplicado forma-se um olho reduzido, conhecido por bar. A) Deficiência ou Deleção Trata-se da perda de um segmento do cromossomo por quebra. Deficiências muito acentuadas podem ser letais, pois implicam na perda de muitos genes. Durante a prófase I da meiose, uma deficiência pode ser percebida através do pareamento anômalo dos cromossomos. Na figura a seguir, um cromossomo com os genes ABCDEFG perdeu um segmento com os genes CDE; o segmento FG se solda novamente. O exemplo clássico da deleção na espécie humana é a síndrome do miado de gato (cri du chat) na qual se perde uma parte do cromossomo número 5. A síndrome é assim chamada em virtude do choro dos afetados lembrar um gato miando. O afetado apresenta retardo mental e neuromotor grave, bem como hipotrofia muscular. Ainda na espécie humana, existe a leucemia mieloide crônica, provocada por uma deficiência no cromossomo 22, também chamado de cromossomo Philadelphia. C) Inversões Nas inversões, um segmento de cromossomo quebra-se, sofre uma rotação de 180º e se solda novamente. É claro que a ordem dos genes agora se altera e, na prófase I da meiose, o pareamento ocorre formando uma figura característica, como vemos a seguir. Existem dois tipos de deficiência de acordo com o segmento do cromossomo que foi perdido: terminal e intercalar. B) Duplicação É a presença de um segmento extra no cromossomo, de maneira que uma sequência gênica aparece duplicada. Resulta de um crossing-over, com uma troca de pedaços desiguais entre cromossomos homólogos. Um exemplo clássico de duplicação acontece no cromossomo X de Drosófila, onde um Inversões pericêntricas envolvem o centrômero; nas inversões paracêntricas, o centrômero não está no segmento invertido. Geralmente a inversão não leva a um fenótipo anormal. Interferindo com o pareamento de homólogos a inversão pode suprimir o crossing-over, devido ao que as inversões têm um significado evolutivo. 82

33 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II RESUMO GERAL D) Translocações Ocasionalmente, os cromossomos podem sofrer quebras, soldando-se os pedaços quebrados em cromossomos não homólogos. Na translocação recíproca, há uma troca de pedaços entre cromossomos não homólogos, fenômeno distinto do crossing--over, em que a permuta ocorre entre cromátides homólogas. Um indivíduo com uma translocação recíproca, ou seja, no qual a translocação envolveu apenas um de cada cromossomo homólogo, formará na meiose (prófase I) uma figura semelhante a uma cruz, na qual estão pareados os cromossomos com a translocação e os homólogos normais. 83 LEITURA COMPLEMENTAR O Diagnóstico Pré-natal O diagnóstico pré-natal permite que se saiba com antecedência se a criança que vai nascer é do sexo feminino ou masculino e se ela vai apresentar alguma das anomalias cromossômicas ou genéticas, detectáveis através de várias técnicas laboratoriais. Apesar de muito valioso, esse diagnóstico, quando aponta anomalias graves no feto, gera problemas

34 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II éticos muito sérios, pois fica nas mãos dos pais a decisão sobre manter ou interromper a gravidez. Em muitos países, como o Brasil, o aborto, mesmo nesses casos em que se fala em aborto terapêutico, ainda é proibido por lei. Tentativas têm sido feitas no sentido de se discutir mais amplamente esse assunto. Vejamos, agora, algumas técnicas utilizadas para o Diagnóstico Pré-Natal. 1 - Exame das vilosidades coriônicas Através desse exame é possível determinar o sexo do feto, anomalias cromossômicas e estudar o DNA a fim de detectar anomalias genéticas. Esse exame só pode ser feito entre a 8a e a 10a semana de gravidez e é o que fornece diagnóstico mais precoce. Ele é feito com o auxílio de ultrassonografia, que orienta o médico na passagem de uma cânula flexível, introduzida através da vagina, pelo colo do útero até atingir as vilosidades coriônicas, que são formadas pelos anexos embrionários do feto e que contribuem para a formação da placenta. Esse exame só deve ser feito nos casos indicados por aconselhamento genético, pois há risco de aborto em decorrência do exame. Células das vilosidades coriônicas são aspiradas, e seus cromossomos são analisados. 2 - Amniocentese É útil para avaliar problemas genéticos; detectar defeitos na formação do embrião; analisar infecções no líquido amniótico; verificar o funcionamento dos pulmões; detectar a presença de Síndrome de Down. Como desvantagem tem-se perda de muito sangue; processo doloroso; infecções; ferir o bebê, a placenta ou o cordão umbilical com a agulha; rompimento da cavidade amniótica; dores de parto e contrações precoces; aborto. Deve ser realizado entre 15 e 18 semanas. 5 - Fetoscopia É um método utilizado para visualizar o feto no interior da cavidade amniótica. Isso é possível com a utilização da ultrassonografia associada à videolaparoscopia. Feito em situações muito especiais. Pode-se observar, assim, anomalias morfológicos, como fendas faciais e defeitos nos membros. Através dessa técnica também é possível introduzir uma agulha e obter amostra do sangue e da pele do embrião para fazer diagnósticos de doenças relacionadas com esse tecido e esse órgão. EXERCÍCIOS OBJETIVOS 1. Identifique as mutações cromossômicas a seguir esquematizadas e preencha o quadro anexo. Assinale a opção INCORRETA. 3 - Cordocentese É útil para diagnosticar infecções do feto e anomalias cromossômicas, embora doloroso para a mãe e possa causar aborto. Pode ser feito a partir de 20 semanas. 4 - Ultrassonografia É o exame mais comum, sendo indicado para todas as gestações, pois não apresenta riscos para o feto nem para a mãe. É feito com o uso de ondas sonoras de alta frequência, que são convertidas em imagens transmitidas por uma tela de computador. Esse exame não proporciona análise dos cromossomos do feto, pois não se coletam células do embrião. Ele permite, no entanto, diagnosticar anomalias do sistema nervoso central, como espinha bífida, anencefalia (ausência de encéfalo), hidrocefalia (encéfalo alterado pela presença de líquido), anomalias renais, anomalias no trato digestivo, anomalias cardíacas, defeito nos ossos. Em alguns casos, é possível definir o sexo do embrião através da genitália externa. 2. O número diploide de um organismo é 8. Diga quantos cromossomos podemos encontrar em: a) um monoploide. b) um monossômico. c) um triploide. d) um trissômico. e) um nulissômico. 3. Poliploides são indivíduos que: a) podem modificar o fenótipo. b) resultam de reprodução assexuada. c) têm muitos alelos diferentes para um mesmo caráter. d) têm mais de dois conjuntos de n cromossomos. e) sofrem várias mutações seguidas, alterando o genótipo.. 84

35 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II 4. O número de cromossomos de uma espécie é 2n = 20. O sistema de determinação do sexo é do tipo ZW. O cariótipo que representa uma euploidia é: a) 20, ZW b) 20, ZZ c) 30, ZWW d) 19, ZO e) 21, ZZW 8. Suponha que o seguinte processo ocorre em uma comunidade onde convivem diferentes espécies de gramínea: Qual das alternativas a seguir indica corretamente o valor de 2N dos híbridos III e IV do processo esquematizado? 5. Em uma certa espécie de animal selvagem, os machos normais apresentam complemento cromossômico igual a 2n = 6, XY. Entretanto, um indivíduo anormal foi identificado na população e seu cariótipo foi representado pela seguinte forma: a) 65, 65. d) 130, 65. b) 65, 130. e) 130, 130. c) 70, (UFSM 2010) Durante a evolução humana, muitas mutações ocorreram. Na figura, os cromossomos apresentam mutações ou alterações do tipo cromossômicas estruturais. Identifique cada uma delas e complete a coluna correspondente Considerando-se os dados anteriores, pode-se afirmar que o indivíduo é: a) trissômico. d) haploide. b) poliploide. e) monossômico. c) triploide. 6. Relacione a coluna I com a coluna II e assinale a alternativa que tem a sequência correta dos números da coluna II, de cima para baixo. COLUNA I COLUNA II 1. Síndrome de Klienefelter ( ) 46,XY 2. Síndrome de Down ( ) 45,X 3. Síndrome de Turner ( ) 47,XY Homem normal ( ) 46, XX 5. Mulher normal ( ) 47, XXY 6. Monossomia ( ) N 7. Trissomia ( ) 4N 8. Haploidia ( ) 2N 2 9. Poliploidia ( ) 2N Nulissomia ( ) 2 N 1 a) 10,9,8,7,6,5,4,3,2,1 d) 6,7,10,9,8,1,5,2,3,4 b) 4,2,3,5,1,8,9,6,7,10 e) 4,3,2,5,1,8,9,10,7,6 c) 4,3,2,5,7,8,9,6,1,10 7. Assinale a alternativa cuja representação dos cariótipos está correta. ( ) Deleção ( ) Inversão ( ) Translocação ( ) Duplicação A sequência correspondente é: a) A B D C. d) D D C A. b) B A D C. e) A C D C. c) C B A D. 10. (Ufal) Considere o cromossomo a seguir esquematizado. Assinale a alternativa que representa esse cromossomo após um rearranjo do tipo inversão. 85

36 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II EXERCÍCIOS DISCURSIVOS 1. A ilustração representa o idiograma humano que permite determinar o número e a forma dos cromossomos. 7. Pela análise dos cromossomos, é possível detectar a anomalia que caracteriza a síndrome de Down. O esquema a seguir apresenta quatro eventos da divisão celular. Os eventos possíveis da meiose que levam à síndrome de Down são os de número: Fonte: LOPES, Sônia. Bio. São Paulo: Saraiva, p Analisando-se a figura, é correto concluir que se refere a um indivíduo portador de uma síndrome. Como é conhecida e qual exame pode detectá-la antes do nascimento. 2. Por razões pouco conhecidas, durante a meiose pode ocorrer a não disjunção de um determinado par de cromossomas, acarretando anomalias cromossomiais. Em relação às aneuploidias humanas, responda: a) Escreva o cariótipo de três anomalias cromossomias autossômicas e denomine-as. b) Mulheres com Síndrome de Turner caracterizam-se por apresentar baixa estatura, esterilidade e pescoço alado. Como esta Síndrome pode ser classificada quanto ao número de cromossomos? c) A síndrome de Down ou mongolismo é uma anomalia causada por qual tipo de aneuploidia? Especifique. 3. O médico confirmou que se tratava de gêmeos monozigóticos, contudo um deles era menino e o outro menina. A análise cromossômica dos gêmeos indicou que o menino era normal, porém a menina era portadora da síndrome de Turner. Como você explica que tal fato? 8. (UFSM) Uma senhora está grávida e deseja adquirir conhecimento a respeito da saúde do seu futuro bebê. Após um exame, ela fica sabendo que seu filho terá uma mutação cromossômica. As mutações cromossômicas que correspondem ao resultado da divisão celular em 1 e 2 são, respectivamente: 9. (PUC RS) 4. Um homem com cariótipo 47, XXY pode originar-se da união de dois gametas, um com 24 cromossomos e outro com 23. O gameta anormal foi o masculino ou o feminino? Justifique. 5. Uma espermatogônia primária humana apresenta a constituição cromossômica 2AXYY. Quais os espermatozoides que podem ser derivados dessa célula? 6. Infelizmente casos de estupro ocorrem em todas as sociedades e, muitas vezes, estão envolvidos nessas situações indivíduos com alterações comportamentais e até de ordem genética. Uma mulher com trissomia do cromossomo 21(síndrome de Down) que tenha sido violentada pode gerar filhos normais. Qual o motivo? Acima, representa-se esquematicamente uma alteração estrutural de um cromossomo. Denomine-a. 86

37 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II 10. (UFV) Identifique, nas figuras a seguir, os tipos de mutações que representam: 2. FERRAMENTAS DE USO EM NOVAS BIOTECNOLOGIAS (ENGENHARIA GENÉTICA) A) Enzima Endonuclease de Restrição Este tipo de enzima atua como uma espécie de tesoura biológica que, após reconhecer determinada sequência nucleotídica, faz corte bifilamentar na ligação açúcar-fosfato da molécula de DNA, produzindo fragmentos. Elas são produzidas naturalmente por bactérias como forma de defesa contra infecção viral, onde clivam em diversos fragmentos o material genético dos vírus, impedindo sua reprodução na célula bacteriana. Em contrapartida, a bactéria protege seu próprio DNA dessa degradação, modificando sua sequência de reconhecimento pela adição de grupos metila, fenômeno conhecido como metilação. As nucleases de restrição foram descobertas por pesquisadores ao estudar bactérias que eram experimentalmente introduzidas em outras bactérias e tinham o seu DNA degradado. Em busca da causa desta degradação, descobriu-se uma nova classe de nucleases presentes dentro da bactéria hospedeira. É interessante notar que cada bactéria tem suas próprias enzimas de restrição e cada enzima reconhece apenas um tipo de sequência, independente da fonte do DNA. As enzimas de restrição são de vários tipos, dependendo da sua estrutura, da sua atividade e de seus sítios de reconhecimento e clivagem. A sua aplicabilidade na engenharia genética é cortar moléculas de DNA em pontos específicos. Os pontos específicos ou sequência específica em que a enzima de restrição faz o corte do DNA chama-se palíndromos. ENGENHARIA GENÉTICA - PARTE I - CAPÍTULO 16 BIOTECNOLOGIAS ENVOLVENDO DNA B) INTRODUÇÃO Engenharia Genética é a modificação de seres vivos pela manipulação direta do DNA, através da inserção ou deleção de fragmentos específicos. Portanto, representa um conjunto de técnicas para localizar, isolar, alterar e estudar segmentos de DNA. Nos primórdios da década do ano de 1970, começaram a surgir as primeiras técnicas de isolamento e purificação de genes específicos, através do processo de clonagem gênica. Estas descobertas foram de relevante valor e de fundamental importância para o surgimento de uma nova área de pesquisa dentro do campo da Biologia: a Tecnologia do DNA Recombinante. Engenharia genética é conhecida também como Tecnologia do DNA Recombinante ou simplesmente novas Biotecnologias. Usa-se a expressão DNA recombinante para designar a combinação de material genético proveniente de fontes diferentes, por exemplo, DNA de células humanas combinado com DNA de bactérias. Biotecnologia é um conjunto de processos tecnológicos que permitem a utilização de material biológico de plantas e animais para fins industriais. Vamos conheçer algumas enzimas usadas como ferramentas importantes para o desenvolvimento da biotecnologia e engenharia genética. Uma vez que estas enzimas restringem a transferência de DNA entre determinadas bactérias, o nome nuclease de restrição foi dado a elas. Cada espécie de bactérias contêm distintas nucleases de restrição, cada uma cortando em uma sequência diferente e específica de nucleotídeos, independente da fonte do DNA. As nucleases de restrição usadas na tecnologia de DNA vêm principalmente de bactérias, e uma vez que as sequências- alvo são curtas geralmente 4 8 pares de nucleotídeos elas ocorrerão, puramente por acaso, em qualquer molécula longa de DNA, de qualquer espécie. Assim, elas podem ser usadas para analisar DNA de qualquer origem, sendo cada uma capaz de cortar uma sequência distinta de DNA. Atualmente, elas representam grande fonte de lucros para os fornecedores de insumos na biotecnologia. Atualmente, mais de 1000 enzimas de restrição diferentes já foram identificadas e isoladas de bactérias. A nomenclatura é baseada na abreviação do nome do micro-organismo, de onde a enzima foi isolada. A primeira letra refere-se ao gênero e as outras duas à espécie, seguido de um algarismo romano (ou outra letra) que indica a ordem da descoberta ou a linhagem da qual foi isolada. Por exemplo, a enzima de restrição EcoRI é purificada de uma Escherichia coli que carrega um fator de resistência RI. Alguns exemplos de enzimas de restrição atuando são mostrados no esquema a seguir. 87

38 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II Sequências de Nucleotídeos Reconhecidas e Cortadas por Cinco Nucleases de Restrição Amplamente Usadas OBSERVAÇÃO: Conforme mostrado no esquema acima, os sítios-alvo nos quais estas enzimas cortam possuem uma sequência e um comprimento que dependem da enzima. Sequências-alvo são frequentemente palindrômicas (isto é, a sequência nucleotídica é simétrica em volta de um ponto central). Nestes exemplos, ambas as fitas de DNA são cortadas em pontos específicos dentro da sequência-alvo. Algumas enzimas, tais como Hae III e Alu I, cortam reto pela hélice dupla do DNA e deixam duas moléculas de DNA com extremidades lisas, enquanto que em outras, como Eco RI, Not I e Hind III, os cortes em cada fita são deslocados. Endonucleases de restrição são normalmente obtidas de bactérias, e seus nomes refletem suas origens: por exemplo, a enzima Eco RI vem de Escherichia coli. B) DNA-Ligase A função da DNA-ligase, como o próprio nome está indicando, é juntar fragmentos de DNA através da formação de ligações fosfodiéster, ou seja, ligação entre uma hidroxila da ribose e um fosfato do nucleotídeo subsequente. A moderna tecnologia do DNA depende da habilidade de quebrar cadeias longas de moléculas de DNA em fragmentos de tamanho conveniente e da habilidade de ligar esses fragmentos de volta em novas combinações. A enzima DNA-ligase liga novamente os cortes na estrutura do DNA que surgem durante a replicação. Esta enzima tem se tornado uma das ferramentas mais importantes da tecnologia do DNArecombinante, uma vez que ela permite aos cientistas ligar quaisquer fragmentos de DNA. Uma vez que duas moléculas de DNA tenham sido unidas pela ligase, a célula não pode detectar que os dois DNAs eram originalmente separados e tratarão o DNA resultante como uma única molécula. Caso este fragmento de DNA estranho seja apropriadamente introduzido no DNA da célula hospedeira, ele será replicado e transcrito como se fosse uma parte normal do DNA da célula. Veja figura: DNA ligado pela ação da enzima DNA-ligase 88

39 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II C) Enzima Transcriptase Reversa Estas enzimas são capazes de ler uma sequência de RNA e, a partir dela, sintetizarem um DNA complementar. Em outras palavras, seria dizer que a enzima transcriptase reversa produz um DNA a partir de um RNA, isto é, processam a transcrição ao contrário. As transcriptases reversas são produzidas por vírus de RNA e são ferramentas de grande utilidade em técnicas de engenharia genética. Por exemplo: na clonagem de DNA complementar (cdna), produção de transgênicos, na formação de biblioteca de genes e na produção de sondas de DNA que irão identificar a sequência de bases nitrogenadas de um determinado gene. D) DNA Polimerase As DNA polimerase são enzimas que realizam a síntese de uma fita complementar de DNA durante a replicação, indicando que a célula vai entrar em processo de divisão. Veja a figura a seguir: E) RNA Polimerase As enzimas RNA polimerase fazem a leitura do filamento molde do DNA ou filamento ativo e sintetizam uma molécula de RNA complementar. Veja a figura: 89

40 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II OBSERVAÇÃO: Primer ou sequência iniciadora é uma sequência de bases pareadas ao filamento molde de DNA, que servirá de ponto de partida para a DNA Polimerase iniciar a síntese do filamento de DNA complementar. Promotor é uma sequência especial de bases da fita ativa do DNA, que indicará o ponto em que deverá iniciar o processo de transcrição. 3. OBTENÇÃO E IMPORTÂNCIA DO DNA RECOMBINANTE O desenvolvimento desta nova tecnologia só foi possível pela descoberta, no final dos anos 1960, das enzimas ou endonucleases de restrição. A Tecnologia do DNA Recombinante consiste na técnica de reunião de DNAs derivados de fontes biologicamente diferentes. Tal processo pode ser descrito em três momentos: 1. Utilização da mesma enzima de restrição para cortar os diferentes DNAs que se deseja recombinar (sequências gênicas de interesse), produzindo fragmentos de DNA de fontes diferentes que contenham extremidades complementares. 2. Utilização da DNA Ligase para união desses segmentos em uma molécula de DNA capaz de se replicar, normalmente um plasmídeo bacteriano, chamado vetor; 3. Transformação de células bacterianas com a molécula recombinante de modo que elas se repliquem e então expressem o gene de interesse. 90

41 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II 4. VETORES E SUAS UTILIDADES EM ENGENHARIA GENÉTICA Os responsáveis por transportar material genético de interesse (geralmente genes) são chamados de vetores. Eles são também importantes para manter o material transportado na célula receptora (geralmente bactérias). Os mais utilizados em Engenharia Genética são o Plasmídeo Bacteriano e os Vírus. 4.1 Plasmídeo Bacteriano em particular o da Escherichia coli, é muito usado. O DNA circular (Plasmídeo) mantém uma existência independente do cromossomo; no entanto, sua duplicação é sincronizada com a da bactéria, garantindo assim sua transmissão para as bactérias-filhas. Na Engenharia Genética, genes estranhos à bactéria podem ser incorporados aos seus plasmídeos, e assim, tais bactérias passam a produzir as proteínas que esses genes codificam, como por exemplo: hormônio de crescimento e insulina, anticoagulantes, etc. Para muitas aplicações da tecnologia de DNA, é necessário clonar (produzir cópias idênticas) de um 91

42 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II fragmento de DNA, que pode ser um gene. Isto pode ser realizado de diversos modos. O mais simples é introduzir o DNA a ser copiado em uma bactéria em processo de divisão rápida; cada vez que a bactéria replica seu próprio DNA, ela também copia o DNA introduzido. Um típico vetor de clonagem plasmidial é uma molécula relativamente pequena de DNA circular da bactéria. Um vetor plasmidial deve conter uma origem de replicação, a qual permite que ele se replique na célula bacteriana independentemente do cromossomo bacteriano. Também é necessário um sítio de corte para uma nuclease de restrição, a fim de que o plasmídeo possa ser aberto e o fragmento de DNA estranho inserido. O plasmídeo contém normalmente um gene para alguma propriedade selecionável, tal como resistência a antibiótico, que possibilita que a bactéria que adquiriu o plasmídeo recombinante seja identificada. Para inserir o DNA a ser clonado, o plasmídeo purificado é submetido a uma nuclease de restrição que o cliva em apenas um local, e o fragmento de DNA a ser clonado é covalentemente inserido nele usando a DNA-ligase. Esta molécula de DNA-recombinante é então introduzida em uma bactéria (normalmente E. coli). A bactéria cresce em solução nutritiva, onde ela se duplicará a cada 20 minutos mais ou menos. Cada vez que a bactéria se duplica, o número de cópias da molécula de DNArecombinante também se duplicará, e em pouco tempo, centenas de milhões de cópias do plasmídeo terão sido produzidas e logicamente do DNA-recombinado. Veja esquema a seguir: atuam na duplicação do DNA viral e os genes não essenciais estão relacionados aos processos de recombinação entre moléculas de DNA, sem interferir na reprodução do vírus, sendo, portanto, dispensáveis, podendo ser retirada e substituída por um pedaço de DNA de outro organismo. Sendo assim, quando o cromossomo viral se multiplica, o DNA estranho incorporado a ele também será multiplicado, a fim de obter grande número de cópias o que é necessário ao estudo de Genes. NOTA: Um vírus modificado (sem genes que nos prejudique) pode receber um gene terapêutico e ser usado para transportar gene normal para o indivíduo afetado (terapia gênica). Clonagem dos Genes 1, 2 e 3 Clones de bactérias e Clones de Fagos (Biblioteca de genes) Exemplos de aplicações de vetores: Dentre outras utilidades, vamos destacar a aplicação do plasmídeo para CLONAGEM DO DNA e dos vírus para TERAPIA GÊNICA. 4.2 Vírus O vírus fago lambda é de grande utilidade na Tecnologia do DNA Recombinante. Ele possui genes nas extremidades do cromossomos que são essenciais e indispensáveis à reprodução, e também genes não essenciais, na região mediana, cuja presença é dispensável a multiplicação viral. Os genes essenciais produzem as proteínas da cápsula e as enzimas que 4.3 Clonagem de DNA Vimos que as moléculas de DNA podem ser clivadas em fragmentos menores usando nucleases de restrição, esses fragmentos podem ser separados e combinados no sentido de clonar um determinado fragmento de DNA. Em biologia celular, o termo clonagem de DNA refere-se ao ato de produzir diversas cópias idênticas de uma molécula de DNA. Podemos criar a chamada biblioteca de genes, onde cada fragmento, contendo apenas um gene é inserido em um vetor, que pode ser um plasmídeo bacteriano ou um fago, que se multiplica originando clones e formando uma coleção de um grande número de fragmentos de DNA (clonagem do gene para melhor estudar). A clonagem molecular por meio de bactérias é um processo eficiente e permite o funcionamento do gene na célula onde está, porém é trabalhoso, delicado e relativamente demorado. 92

43 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II OBSERVAÇÃO: Existe uma técnica mais eficiente para clonar DNA, é a técnica do PCR (Polymerase Chain Reaction = Reação em Cadeia da Polimerase) serve para fazer clones (cópias) de DNA. É uma técnica sofisticada que utiliza a DNA polimerase de bactérias termófilas, desenvolvida na década de A partir de um DNA molde a ser copiado, são utilizadas pequenas sequências iniciadoras; nucleotídeos e a enzima DNA polimerase são empregados em um mecanismo cíclico e automático, pois por várias vezes a amostra será aquecida e resfriada e, por atuação da enzima, ocorre a produção de múltiplas cópias do segmento inicial. O processo trabalha com amostras mínimas de DNA e produz rapidamente grande quantidade de cópias de determinado DNA, tornando-as disponíveis para estudo. Não permite o funcionamento do gene onde é produzido (tubo de ensaio, por exemplo). 4.4 Terapia gênica A Terapia Gênica consiste em um método para transferir para um indivíduo um determinado gene normal para atuar de modo a corrigir algum defeito genético que ele apresente. Um vírus modificado (sem genes que nos prejudique) pode receber um gene terapêutico e ser usado para infectar células-tronco (medula óssea vermelha) retiradas de um indivíduo afetado por uma doença genética, fazendo com que elas recebam o gene normal e, após serem devolvidas para o indivíduo, passem a produzir o que a célula com o gene defeituoso não produzia. Então, um método de transferência gênica é remover células do corpo de um paciente, adicionar vírus contendo genes recombinantes e então reintroduzir as células de volta ao corpo do paciente. Em outros casos, os vetores são injetados diretamente no corpo. Estes procedimentos são chamados de terapia gênica. A Terapia gênica é uma das aplicações mais recentes da técnica do DNA recombinante. Ela se tornou uma realidade em 1990, quando alguns pesquisadores transferiram um gene funcional para uma jovem com doença de imunodeficiência combinada grave, uma condição recessiva que produz prejuízo da função imunológica. Pacientes que sofrem dessa doença são obrigados a viver em ambientes completamente isolados (como no filme O rapaz da bolha de plástico), pois o sistema imunológico não defende o corpo de infecções, em função de um gene defeituoso. Ao receber o gene normal, ocorre a produção de uma proteína responsável por estimular a produção de glóbulos brancos pela medula óssea. Ciclos para amplificação (cópias) de DNA em PCR. Disponível em: < Atualmente, milhares de pacientes já receberam terapia gênica, enquanto muitas tentativas clínicas estão em curso. A terapia gênica está sendo usada para tratar doenças genéticas, câncer, doença cardíaca e mesmo algumas doenças infecciosas, tais como a AIDS. Todas essas tentativas dependem da habilidade de um gene introduzido produzir uma proteína terapêutica. Diferentes métodos para transferir 93

44 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II genes para células humanas estão atualmente em desenvolvimento. Os vetores geralmente usados são os retrovírus geneticamente modificados, os adenovírus e os vírus adenoassociados, todos eles com suas vantagens e desvantagens. A terapia gênica feita hoje em dia trabalha apenas com as células somáticas e não com as células reprodutivas. A correção de defeitos genéticas nessas células (terapia gênica somática) proporciona resultados positivos aos pacientes, porém não afeta os genes das gerações futuras. A terapia gênica que altera células reprodutivas (terapia gênica reprodutiva da linhagem germinativa) é tecnicamente possível, mas levanta várias questões éticas significativas, uma vez que tem a propriedade de alterar o conjunto gênico das gerações futuras. 5- OBTENÇÃO DE DNA E APLICAÇÕES DO TESTE DE DNA (TIPAGEM DO DNA) 5.1 Mecanismo de eletroforese Esta técnica envolve a identificação de regiões do genoma humano que, quando cortadas com enzimas de restrição específicas, geram pedaços de DNA de vários tamanhos, os quais são diferentes de indivíduo para indivíduo. Estes pedaços de DNA, na realidade, são sequências de bases nitrogenadas que não codificam proteínas, simplesmente estão intercaladas entre os genes e se repetem sequencialmente, formando grupos com número variável de unidades. Estes grupos são chamados VNTRs (variable number of tandem repeats = Número variável de repetições em sequência). Na tipagem do DNA, o que se mapeia são estes grupos, ou seja, as VNTRs. Através desta técnica, podemos identificar com altíssima precisão as pessoas e, consequentemente, resolver problemas de paternidade e identificar criminosos ou inocentar acusados. O teste de DNA está sendo muito utilizado na medicina forense, que é uma área da medicina voltada para atuar em criminologia. A probabilidade de erro, segundo alguns cientistas, é de cerca de um caso em cinco bilhões. Na prática, portanto, o exame pode ser considerado 100% seguro. As fontes de DNA mais usadas para teste são: glóbulos brancos do sangue (leucócitos), o esperma, a raiz dos fios de cabelo, a polpa dentária e a medula óssea são, entre outros, materiais que podem ser utilizados. O DNA é extraído e depois purificado quimicamente. Vamos acompanhar os seguintes procedimentos para desenvolver esta técnica: 1. Pega-se amostra de DNA e realiza-se a sua marcação com fósforo radioativo P32. A importância deste procedimento está na capacidade da amostra marcada sensibilizar um filme fotográfico quando for feita a autofotografia. 2. A amostra de DNA marcada é tratada com endonucleases de restrição. As endonucleases de restrição irão cortar o DNA em vários segmentos. 3. A mistura de fragmentos de DNA é colocada na extremidade de um bloco de gel e uma voltagem é aplicada, processo chamado de eletroforese. A aplicação da voltagem é importante para separar os fragmentos de DNA (bandas ou traços). Uma vez que o DNA tem carga negativa, as bandas menores são atraídas mais rapidamente para o polo positivo do sistema. A eletricidade faz com que os fragmentos se movimentem em linha reta. Os menores, mais velozes, ficam na frente da fila e os maiores, atrás. 4. Uma folha de filme (o náilon) é colocada sobre o bloco de gel para autofotografia. As bandas (ou marcadores genéticos) são segmentos de DNA com marcação radioativa, que irão também marcar a folha de filme fotográfico. Ao ser revelada, a folha de filme mostrará a posição de todas as bandas de DNA. 94

45 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II Após o término de todos estes procedimentos, teremos em mãos o perfil de bandas do DNA que irá identificar a pessoa com extrema fidelidade e precisão. Quando termina todo o procedimento, o filme revelado mostra um padrão de bandas que é específico para cada indivíduo. O filho apresenta metade de seu material genético proveniente do pai e a outra metade proveniente da mãe. Qualquer segmento de DNA encontrado no filho que não existe igualmente na mãe, deve estar no verdadeiro pai. Esta análise é repetida para vários locus gênicos, permitindo uma conclusão com total segurança. Quando em vários locus genéticos os alelos do filho, que não foram os herdados da mãe, estão ausentes no suposto pai, exclui-se a paternidade. Quando, em todos os locus estudados, os alelos presentes no filho, que não foram herdados da mãe, estão presentes no suposto pai, a conclusão é que este é o pai biológico da criança em questão. A presença de banda única indica sobreposição. Veja um exemplo: no esquema anterior, 2 x 5 podem ter filhos iguais a 1,2,3,4,5 e 6. Elvis César Bonassa. Folha de S. Paulo, 05/05/1989. (Adaptado). Veja o exemplo a seguir que mostra o padrão de bandas na eletroforese do pai, da mãe e dos filhos. O pai apresenta segmentos de DNA de 4 e 6 Kb (1 Kb= 1000 pares de bases) e a mãe apresenta segmentos de 3 e 5, logo, os filhos devem apresentar uma banda igual a do pai e uma igual a da mãe. Extração de DNA e Cuba de Eletroforese. 5.2 Teste de DNA para verificação de vínculo genético por meio da comparação entre alelos Serão analisadas regiões alélicas dos cromossomos homólogos da mãe, da criança e dos supostos pais. A comprovação da paternidade é feita comparando as impressões genéticas (ou padrões de bandas) dos pais e do filho. Caso as faixas de DNA do filho, que não equivalem às faixas da mãe, sejam idênticas às do suposto pai, comprova-se a paternidade. 95

46 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 5.3 Teste de DNA para verificação de igualdade entre DNAs (DNA fingerprinting) Observe a seguir o filme revelado que mostra o padrão de bandas de 3 igual ao de 4. A figura ao lado representa um resultado típico de investigação de vínculo genético, utilizando a análise de sequências que se repetem. Como se pode notar, o número de bandas é muito grande, podendo-se habitualmente identificar entre 8 e 30 bandas, por pessoa, fazendo com que a combinação genotípica seja enorme. Portanto, o poder de resolução desta técnica é muito alta, sendo o poder de exclusão, igualmente, muito alto. Em determinados casos, a probabilidade de se encontrar um outro indivíduo com o mesmo genótipo chega a 1: , sendo, portanto, quase impossível encontrar uma outra pessoa com o mesmo padrão de bandas. Por isso esse exame também é conhecido como DNA Fingerprinting (impressão digital do DNA). 6 - TRANSGÊNICOS 6.1. Organismos geneticamente modificados (OGM s) Os seres, de qualquer grupo de classificação, que tiveram seu genoma modificado no sentido de acrescentar-se ou suprimir genes objetivando o aparecimento ou desaparecimento de alguma característica são OGM s. Os transgênicos são seres que receberam genes de outra espécie. Na produção de um transgênico ou OGM s, um plasmídeo com gene desejado (recombinante) deve ser inserido em um zigoto, que vai se multiplicar por mitose, levando o gene para todas as células do novo ser. Um exemplo que ficou bem conhecido: um gene responsável pela bioluminescência em vagalume foi inserido em um plasmídeo e depois levado para uma célula de tabaco, originando uma planta transgênica que se tornou bioluminescente, assim que foi regada com a substância que o vagalume se alimentava. Planta de tabaco com gene do vagalume (Fonte: Google) A transgenia e a clonagem de DNA são processos semelhantes, pois ambos utilizam a técnica da manipulação do DNA recombinante. A diferença básica entre estes processos está na razão pela qual eles são realizados. Para quê se faz a transgenia? Para produzir organismos geneticamente modificados e utilizálos na produção de substâncias de interesse na saúde humana, na melhoria genética de animais e vegetais etc. Para quê se faz clonagem de DNA (genes)? Para produzir organismos que se reproduzam assexuadamente e repliquem os genes que nos interessam, conservando-os para que possamos usá-los posteriormente em diversas técnicas de engenharia genética. Estes organismos geneticamente modificados, que replicam e conservam os genes para posterior utilização, formam as chamadas bibliotecas gênicas. 96

47 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II 6.2. Riscos e benefícios relacionados aos transgênicos A) Riscos Não sabemos ao certo quais são os riscos relacionados aos transgênicos, sendo esse um dos principais problemas. O fato de não conhecermos todas as características dos organismos que estamos produzindo e, portanto o seu possível efeito sobre a saúde humana e/ou o ambiente, faz com que alguns se posicionem de forma desfavorável à sua disseminação. É claro que o emprego das técnicas modernas para a manipulação genética de plantas e animais, na busca de melhores condições de vida para a população, seria do agrado de todos se os cientistas responsáveis tivessem a certeza da ausência de riscos. Pensando na possibilidade da transferência horizontal de genes, ou seja, a espécie transgênica transferir genes para outras espécies nativas e, no caso de o produto destinar-se à alimentação, em possíveis efeitos tóxicos, alergênicos e outros, estas situações devem ser monitoradas, por órgãos ou empresas imparciais. B) Benefícios Os objetivos para transgenia ou modificação genética dos seres incluem o desenvolvimento de espécies com características desejáveis (melhora do valor nutritivo da planta com maior teor proteico ou vitamínico, melhor adaptação a determinadas condições ambientais, maior tempo de amadurecimento levando a um período maior de conservação dos vegetais, aumento da resistência das lavouras a insetos e a inseticidas, etc), criação de bactérias e animais produtores de biofármacos, produtos que, além de mais baratos, podem ser mais seguro. Um bom exemplo é a produção do fator VIII de coagulação sanguínea produzido por bactérias, que evita a sua obtenção a partir de sangue humano, evitando a contaminação de hemofílicos pelo vírus da AIDS. Também a produção de hormônios Insulina e Hormônios do Crescimento - e de outras proteínas humanas por bactérias ou no leite de animais. Disponível em: < -alimentostransgenicos/> (Adaptado). ENGENHARIA GENÉTICA - PARTE II - CAPÍTULO 17 BIOTECNOLOGIAS ENVOLVENDO DNA 1 - CÉLULAS-TRONCO E ATUALIDADES Pesquisas sobre células-tronco nos últimos anos e, por certo, durante muitos anos que ainda virão, trarão inovações e descobertas que solucionarão problemas de saúde que outrora jamais poderíamos imaginar. Como o mal de Parkinson, doenças degenerativas, doenças neurais, transplantes dos mais variados tipos terão soluções ao alcance de todas as especialidades médicas. Será uma nova medicina, que virá amenizar o sofrimento humano e com certeza prolongar o tempo de vida útil do homem. Embora já tenhamos bons resultados na prática, muito ainda terá que ser feito em pesquisas, estudos e experiências animais, para que essa nova medicina possa realmente alcançar esse tão sonhado grau de evolução. Em países como Inglaterra, Canadá, Japão e outros, já se faz uso de células-tronco em pesquisas com seres humanos. No Brasil, os tratamentos com células-tronco são feitos apenas em grandes centros de pesquisa, como os grandes hospitais, e somente para pacientes que assinam um termo de consentimento e concordam em participar desses estudos clínicos. Estão sendo feitos investimentos públicos e privados em pesquisas de células-tronco, das quais participam alguns grandes hospitais brasileiros. Serão estudadas formas de tratamentos para diversas doenças cardíacas, neurológicas etc. 1.1 Tipos de Células-tronco Células-tronco são células indiferenciadas, produzidas durante o desenvolvimento do organismo e que dão origem a outros tipos de células. Essas células originadas das mitoses do zigoto são as célulastronco, que também são chamadas de células--mãe ou células estaminais. Elas são células muito simples que têm a capacidade de se diferenciarem em qualquer tipo de célula, formando qualquer tipo de tecido e podem ser classificadas em células-tronco embrionárias (Totipotentes e Pluripotentes) e células-tronco adultas multipotentes. A) Células-tronco totipotentes Podem produzir todos os tecidos embrionários e extraembrionários (placenta e anexos). São capazes de se diferenciar em qualquer de células embrionárias e também placenta e anexos embrionários. As células totipotentes são encontradas desde o zigoto até as primeiras divisões do embrião, por volta do terceiro ou quarto dia depois da fecundação, quando se forma a mórula e o embrião está com aproximadamente 32 células. Se estas células se separarem, a continuidade de desenvolvimento de cada uma independentemente dará origem a gêmeos idênticos ou univitelinos, provando sua totipotencialidade. C) Células-tronco pluripotentes Também são capazes de se diferenciarem em qualquer tecido do organismo, com exceção da placenta e dos anexos embrionários. Elas são retiradas do embrião por volta do quinto dia depois da fecundação, quando se forma o blastocisto e o embrião está com aproximadamente 64 células. No decorrer da embriogênese, o grupamento celular central do Blastocisto apresenta células com capacidade de gerar qualquer outra célula, e por isto são consideradas pluripotenciais. A diferença essencial entre uma célula totipotente e outra pluripotente é o fato de que a primeira poderia até originar um novo indivíduo, enquanto que a segunda não teria essa capacidade. Ambas têm a capacidade de gerar qualquer outra célula. As células totipotenciais e as pluripotenciais são células-tronco embrionárias. Veja o esquema a seguir: 97

48 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II D) Multipotentes Podem produzir células de várias linhagens. São multipotentes as células-tronco adultas. As chamadas células-tronco adultas são retiradas do organismo já formado, por exemplo, medula óssea, fígado, sangue, cordão umbilical, placenta etc. Elas são chamadas de células-tronco adultas por não terem mais alta capacidade de diferenciação dentro do corpo. Em laboratório, no entanto, vêm mostrando capacidades de diferenciação com diversos resultados práticos na medicina. embrionárias. Muitos cientistas, independente de questões éticas ou religiosas, acreditam mais no sucesso a partir de células tronco adultas, visto que apresentam a mesma carga genética que o paciente necessitado; se apoiando também no fato de já terem sido criados indivíduos (clones) a partir de células adultas que foram reprogramadas. Vários são os argumentos dos estudiosos no sentido de viabilizar o uso das células-tronco embrionárias, vejamos: 1. Células-tronco embrionárias possuem o atributo da pluripotência, o que quer dizer que são capazes de originar qualquer tipo de célula do organismo, exceto a célula da placenta. 2. Sabe-se que 90% dos embriões gerados em clínicas de fertilização e que são inseridos em um útero, nas melhores condições, não geram vida. 3. Embriões de má qualidade, que não têm potencial de gerar uma vida, mantêm a capacidade de gerar linhagens de células-tronco embrionárias e, portanto, de gerar tecidos. 4. A certeza de que células-tronco embrionárias humanas podem produzir células e órgãos que são geneticamente idênticos ao paciente ampliaria a lista de pacientes elegíveis para tal terapia. O uso de células-tronco adultas (multipotentes) consiste na retirada de um grupo de células-tronco de determinada região do organismo de um paciente e seu aproveitamento no próprio indivíduo. A medula óssea do indivíduo adulto é uma zona extremamente rica nessas células e, por isso, frequentemente usada como fonte de células-tronco transplantadas para o mesmo indivíduo. É fato que, embora as células-tronco embrionárias tenham maior potencialidade para formar outros tipos, os grandes avanços nas terapias vêm se fazendo com as células tronco adultas Questões Éticas Quanto ao Uso das Células- Tronco No tocante ao uso de células-tronco embrionárias, muitas discussões ainda fazem parte da pauta de vários segmentos da sociedade. Posto que tal uso requer a retirada das células de embriões com poucos dias de desenvolvimento. Esta retirada é feita, na maioria das vezes, com o sacrifício do embrião, o que estabelece um dilema ético. Grupos religiosos, de especialistas em ética, e de cientistas estão há bastante tempo discutindo, de maneira mais ou menos veemente, este problema. O sacrifício do embrião doador destas células totipotenciais, ou mesmo pluripotenciais, cria uma situação extremamente delicada e de difícil consenso. O fato é que a legislação brasileira sobre pesquisas com células-tronco de embriões humanos, já aprovada no Congresso Nacional e analisada no STF (Supremo Tribunal Federal), permite o uso dessas células para qualquer fim. Mas a lei de Biossegurança aguarda aprovação na Câmara dos Deputados. E como já foi dito, muita polêmica ainda pode surgir, já que a Igreja e outros grupos são contra a utilização de células-tronco ALGUNS QUESTIONAMENTOS... Tudo que é cientificamente possível é eticamente correto? Com avanço da ciência, foram descobertos gases letais, depois usados contra Judeus. É ético fazer embriões que não terão grande chance de sobreviver? É ético jogar embriões no lixo? O zigoto é capaz de se dividir. Ser morto se divide? Então o embrião é ser vivo. É ético matar embrião retirando células para tentar melhorar a vida de outra pessoa? É ético deixar um paciente afetado por uma doença letal morrer para preservar um embrião, para talvez, jogá-lo no lixo? Ao utilizar células-tronco embrionárias para regenerar tecidos não estaríamos salvando uma vida? A Igreja, principalmente a Católica, apoia o desenvolvimento da ciência, inclusive as pesquisas com células tronco adultas, mas não apoia qualquer pesquisa com célula tronco embrionária, pois sempre que se cria um embrião fora do corpo, ele apresenta menor chance de sobrevivência do que os que surgem nos planos naturais de Deus para a vida. 98

49 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II que aguardavam o transplante cardíaco. Do total de transplantados, 16 pacientes foram estudados por um longo prazo, demonstrando que a terapia celular trouxe consideráveis melhoras clínicas. Células-tronco adultas sendo retirada dos ossos da bacia Como dito acima, as células-tronco adultas mantêm a capacidade de produzir células de várias linhagens durante toda a vida do indivíduo e, a qualquer momento, poderiam tornar-se utilizáveis em relação à necessidade de seu aproveitamento em um determinado processo regenerativo. Na medula dos ossos longos existe um nicho de células-tronco com constância e em quantidade suficiente para aproveitamento. Por outro lado, a retirada destas células pode ser realizada com relativa facilidade por uma punção de osso ilíaco (da bacia). Em laboratório, estas células multipotenciais podem ser separadas e injetadas de novo no organismo, se fixando e atuando nas localidades onde exista necessidade de reparação. Assim, tem-se o início do processo regenerativo cujo sucesso terapêutico está em plena observação e estudo. Em laboratório, as células tronco adultas tendem a formar diversos outros tipos celulares, dependendo das condições de cultivo a que são submetidas. A medicina já se aproveita deste conhecimento para vários tratamentos. Veja a seguir. 1.3 Células-tronco e a Medicina Várias áreas médicas estão em fase de experimentação para o aproveitamento de células-tronco: A) Neoangiogênese A formação de novos vasos sanguíneos a partir do uso de células-tronco está sendo cada vez mais evidenciada. Em revascularização de retalhos de pele para enxerto existem vários trabalhos de cirurgia plástica. B) Cardiologia A equipe da UFRJ desenvolve, também, trabalhos na linha de tratamento de cardiopatias, em parceria com o Hospital Pró--cardíaco, no Rio de Janeiro. Nesses estudos, foram realizados os transplantes de células-tronco adultas em 20 pacientes C) Neurologia Em 2002, foram apresentados resultados de experimentos em ratos adultos, com células-tronco isoladas do sistema nervoso central transplantadas, que apontaram a possibilidade de tratamentos futuros para doenças neurodegenerativas. Outras linhas de pesquisa com células-tronco também apresentam resultados promissores, entre elas a do tratamento de lesões traumáticas em que se utiliza uma injeção local de células-tronco medulares. Um estudo feito pela equipe do Departamento de Ortopedia e Traumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) conseguiu recriar impulsos elétricos entre a região lesada e o cérebro pela aplicação de células-tronco medulares. D) Ortopedia As aplicações das células-tronco estendem-se, também, à engenharia biotecidual, que utiliza o rápido potencial de crescimento apresentado pelas célulastronco para a obtenção de tecidos, tais como ossos, pele e cartilagem, que são cultivados e reimplantados nos pacientes em casos de lesões. Este procedimento já é realizado no Hospital das Clínicas da UFRJ, pela equipe do pesquisador Radovan Borojevic. A equipe trabalha também em estudos envolvendo o tratamento de grandes lesões ósseas, as quais não têm possibilidade de regeneração espontânea. Nesses casos, são utilizadas células-tronco medulares injetadas em matrizes ósseas humanas, que permitem que as células-tronco se diferenciem em células ósseas, promovendo a regeneração do tecido lesado. E) Endocrinologia Estudos têm sido realizados em pacientes com diabete tipo 1. Essa doença é causada pela redução de disponibilidade ou perda de sensibilidade à insulina, hormônio que regula os níveis de açúcar no sangue e é secretado pelo pâncreas. A partir de células pancreáticas de órgãos doados, os pesquisadores conseguiram a maturação in vitro de células-tronco de ilhotas. Dos 38 pacientes que se submeteram ao transplante, após um ano, 33 estavam livres da terapia com insulina. São relatos isolados, entretanto de extraordinária importância se for analisada a possibilidade de cura dessa doença. Fica clara a necessidade de cautela no entendimento destas extraordinárias possibilidades de uso. LEITURA COMPLEMENTAR Considerações gerais sobre a diferenciação celular Quando olhamos para o interior das células eucariontes encontramos uma perfeita divisão de trabalho existente entre as organelas celulares. As diversas relações de mútua cooperação entre as estruturas internas das células eucariontes foram adquiridas graças a processos de especialização ou diferenciação das organelas. Quando observamos o trabalho realizado pelas células que formam o próprio 99

50 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II corpo dos organismos pluricelulares nos deparamos também com uma perfeita distribuição de funções agora estamos tratando da diferenciação ou especialização celular. Cada célula especializa-se para desempenhar uma função específica e os tipos celulares com funções afins terminam se agrupando para constituir os tecidos. De modo geral os organismos pluricelulares são constituídos por tecidos e estes por células especializadas em exercer com maior eficiência uma determinada função. Para fortalecer a ideia da diferenciação celular, vamos tomar como exemplo um neurônio (célula do tecido nervoso) e uma célula do tecido muscular (miócito). Essas duas células possuem o mesmo padrão gênico, porém, durante o desenvolvimento, elas tomam caminhos fisiológicos diferentes, isto é, o neurônio passa a sintetizar proteínas necessárias para o desempenho de sua função, proteínas estas que não serão produzidas pelo miócito, pois a sua função diverge da função do neurônio. Pelo exemplo dado, percebe-se que a diferenciação celular envolve a expressão de certos genes que, dependendo da função celular, se expressam em conformidade com o papel que a célula vai desenvolver no organismo. É logo após a fecundação que ocorre a formação do zigoto, restaurando-se a diploidia. O zigoto é célula única, diploide, que contém todas as informações genéticas necessárias para a formação dos diferentes tipos de célula que irão compor um novo organismo. Por essa razão se diz que o zigoto é a fonte primeira que irá estruturar todo um ser, em outras palavras, o zigoto é uma célula totipotente. 100

51 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II Mecanismo e Consequências da Diferenciação Celular As células possuem estas duas características: potencialidade e diferenciação. Potencialidade é a capacidade que as células têm de originar outras células. A diferenciação, por sua vez, é o grau de especialização que as células adquirem para se tornarem mais eficientes no cumprimento de suas funções. Essas duas características caminham em sentidos inversos, ou seja, quanto maior for o grau de diferenciação menor será a potencialidade da célula e vice-versa. Para esclarecimentos, vamos tomar como exemplo as células embrionárias (blastômeros), essas células se dividem com grande frequência e podem originar qualquer outro tipo de célula, porém não se encontram destinadas à realização de nenhuma função específica, o que nos permite afirmar que elas possuem potencialidade máxima, mas grau de diferenciação zero. Em outro extremo, temos as células do cristalino do globo ocular; estas não possuem mais capacidade de divisão (potencialidade zero), mas são altamente especializadas, revelando grau de diferenciação máximo. Estes dois exemplos (o dos blastômeros e células dos cristalinos) revelam casos extremos, mas nos organismos o que mais se verifica é a grande número de células com grau intermediário de potencialidade e de diferenciação. Em síntese, pode-se dizer que a diferenciação celular revela-se como sendo os procedimentos de inibição e ativação de genes que tendem a definir as vias metabólicas e morfológicas que conduzem as células indiferenciadas a um estágio de diferenciação. Como todas as células de um organismo originam-se de uma mesma célula mãe (o zigoto), todas essas células apresentam os mesmos cromossomos, com os mesmos genes ocupando os mesmos loci. Isso quer dizer que uma célula do fígado tem o mesmo material genético de uma célula pertencente, por exemplo, ao coração. O que torna essas células fisiologicamente e morfologicamente diferentes é a diferenciação celular. Como ocorre o mecanismo de diferenciação celular? Veja o esquema que mostra um exemplo do mecanismo de diferenciação celular e como consequência obtem-se a função que a célula vai realizar: As modificações celulares decorrentes dos mecanismos de diferenciação celular resultam da ativação e inativação de certos genes. As células betas do pâncreas, produtoras de insulina, são diferentes das células alfa desse mesmo órgão, que produzem glucagon, isso porque os genes ativados e desativados em cada célula também são diferentes. RESUMO: A diferenciação leva ao aparecimento de células especializadas para realizar determinadas funções com grande eficiência. Existe uma relação inversa entre o grau de diferenciação de uma célula e sua capacidade de formar outros tipos celulares (potencialidade). A diferenciação de uma determinada célula depende, principalmente, da expressão de certos genes e repressão de outros (controle transcricional). A diferenciação celular não se restringe a embriões e continua no organismo adulto. O mecanismo de diferenciação celular relaciona-se com fatores intracelulares e fatores extracelulares, isso requer uma intensa comunicação célula com célula e célula com o meio extracelular. Os fatores intracelulares (genes e enzimas) são encontrados no próprio núcleo da célula em diferenciação. Os fatores extracelulares resultam de sinais químicos emanados de outras células do meio interno do organismo em diferenciação ou de agentes provenientes do meio ambiente. O processo de diferenciação em alguns casos pode ser revertido num processo conhecido como desprogramação nuclear. Como vimos, a diferenciação é uma ação programada de ativação e desativação de genes. A reversão dessas ativações e desativações levaria o núcleo diferenciado de volta ao estado de totipotência. Essa desprogramação nuclear pode ser feita naturalmente, como ocorre com a formação dos meristemas secundários das plantas, na regeneração do fígado ou desprogramação artificial. A desprogramação nuclear artificial está no cerne da tecnologia de clonagem de organismos inteiros a partir de células somáticas. Ao lado da proliferação e da diferenciação celulares, existe também a apoptose, que é a eliminação das células que não são mais necessárias. Luiz C. Junqueira e José Carneiro. (Modificado) 101

52 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II PERGUNTAS E RESPOSTAS SOBRE TERAPÊUTICA COM CÉLULAS-TRONCO A) Para que Servem as Células-Tronco? Uma das principais aplicações é produzir células e tecidos para terapias medicinais. Atualmente, órgãos e tecidos doados são frequentemente usados para repor aqueles que estão doentes ou destruídos. Infelizmente, o número de pessoas que necessitam de um transplante excede muito o número de órgãos disponíveis para transplante. E as células pluripotentes oferecem a possibilidade de uma fonte de reposição de células e tecidos para tratar um grande número de doenças, incluindo o Mal de Parkinson, Alzheimer, traumatismo da medula espinhal, infarto, queimaduras, doenças do coração, diabetes, osteoartrite e artrite reumatoide. B) Onde as Células-Tronco Podem Ser Encontradas? Em embriões recém-fecundados (blastocistos), criados por fertilização in vitro aqueles que não serão utilizados no tratamento da infertilidade (chamados embriões disponíveis) ou criados especificamente para pesquisa; embriões recém-fecundados criados por inserção do núcleo celular de uma célula adulta em um óvulo que teve seu núcleo removido reposição de núcleo celular (denominado clonagem); células germinativas ou órgãos de fetos abortados; células sanguíneas de cordão umbilical no momento do nascimento; alguns tecidos adultos (tais como a medula óssea) e células maduras de tecido adulto reprogramadas para ter comportamento de células tronco. C) Qual é a Diferença entre Célula-Tronco Embrionária e Célula-Tronco Adulta? Célula-tronco embrionária (totipotentes e pluripotente) são células primitivas (indiferenciadas) que têm potencial para se tornarem uma variedade de tipos celulares especializados de qualquer órgão ou tecido do organismo. Já a célula-tronco adulta (multipotente) é uma célula indiferenciada encontrada em um tecido diferenciado, que pode renovar-se e (com certa limitação) diferenciar-se para produzir o tipo de célula especializada do tecido do qual se origina. D) Por Que é Bom Armazenar o Sangue do Cordão Umbilical da Criança? Porque no cordão umbilical se encontra um grande número de células-tronco hematopoiéticas, fundamentais no transplante de medula óssea. Se houver necessidade do transplante, essas células de cordão ficam imediatamente disponíveis e não há necessidade de localizar o doador compatível e submetê-lo à retirada da medula óssea. E) As Células-Tronco Podem Ajudar na Terapia de quais Doenças? Como os Tratamentos são Feitos? Algumas doenças que seriam beneficiadas com a utilização das células-tronco embrionárias são: câncer para reconstrução dos tecidos; doenças do coração para reposição do tecido isquêmico com células cardíacas saudáveis e para o crescimento de novos vasos; osteoporose por refazer o osso com células novas e fortes; doença de Parkinson para reposição das células cerebrais produtoras de dopamina; diabetes para infundir o pâncreas com novas células produtoras de insulina; cegueira para repor as células da retina; danos na medula espinhal para reposição das células neurais da medula espinhal; doenças renais para repor as células, tecidos ou mesmo o rim inteiro; doenças hepáticas para repor as células hepáticas ou o fígado todo; esclerose lateral amiotrófica para a geração de novo tecido neural ao longo da medula espinhal e corpo; doença de Alzheimer células-tronco poderiam tornar-se parte da cura pela reposição e cura das células cerebrais; Distrofia muscular para reposição de tecido muscular e possivelmente, carregando genes que promovam a cura; osteoartrite para ajudar o organismo a desenvolver nova cartilagem; doença autoimune para repor as células do sangue e do sistema imune; doença pulmonar para o crescimento de um novo tecido pulmonar. F) Qual é o Futuro da Terapia com Células-Tronco? Alguns objetivos que seriam alcançados com a utilização da terapia com as células-tronco são: compreensão dos mecanismos de diferenciação e desenvolvimento; identificação, isolamento e purificação dos diferentes tipos de células-tronco adultas; controle da diferenciação de células-tronco para tipos celulares alvo necessários para o tratamento das doenças; conhecimento para desenvolver transplantes de células-tronco compatíveis; nos transplantes de células-tronco: demonstração do controle apropriado do crescimento, bem como a obtenção do desenvolvimento e função de célula normal; confirmação dos resultados bem-sucedidos dos animais em seres humanos. Respostas formuladas pela Dra. Alexandra Vieira, pesquisadora da fundação ZERBINI / INCOR SP. A BIOÉTICA CONSIDERAÇÕES GERAIS Ética diz respeito a consensos possíveis e temporários entre diferentes agrupamentos sociais que, embora possuam hábitos, costumes e moral diferentes, e mesmo divergindo na compreensão de mundo e nas perspectivas de futuro, às vezes conseguem estabelecer normas de convivência social relativamente harmoniosas em algumas questões. Assistimos na atualidade à velha ética patriarcal e aristotélica perder sua cara de religiosidade e ser desencastelada dos sótãos da filosofia para tentar responder a conflitos laicos e do cotidiano das pessoas, assim como para ajudar a desenhar normas e compromissos capazes de delinear, dentre outras coisas importantes, a não extinção da espécie humana. Essa nova cara assumida pela ética no campo das ciências biológicas e áreas afins, denomina-se bioética, que etimologicamente significa ética da vida. A palavra é formada por dois vocábulos de origem grega: bios (vida) e ética (costumes; valores relativos a determinado agrupamento social em algum momento de sua história). O objetivo geral da bioética é a busca de benefícios e da garantia da integridade do ser humano, 102

53 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II tendo como fio condutor o princípio básico da defesa da dignidade humana. Considera-se ético o que, além de bom, é o melhor para o ser humano e a humanidade em um dado momento. Os assuntos mais quentes da bioética são os temas do que atualmente chamamos direitos reprodutivos (concepção, contracepção, esterilização, aborto, infertilidade e novas tecnologias reprodutivas conceptivas), sexualidade, acesso aos meios de manutenção da saúde e da vida, saúde pública, doentes terminais, eutanásia e as manipulações genéticas. A bioética, inicialmente um movimento social que lutava pela ética nas ciências biológicas e áreas correlatas, hoje é também uma disciplina norteadora de teorias para o biodireito e para a legislação, com a finalidade de assegurar mais humanismo nas ações do cotidiano das práticas médicas e nas experimentações científicas que utilizam seres humanos. Essa dupla face (disciplina e movimento social Movimento Bioético) confere à bioética a peculiaridade de ser, ao mesmo tempo, reflexão (sobre as implicações sociais, econômicas, políticas e éticas dos novos saberes biológicos) e ação (objetivando estabelecer um novo contrato social entre sociedade, cientistas, profissionais de saúde e governos) sobre as questões do presente e as perspectivas de futuro. OLIVEIRA, F. Bioética, uma face da cidadania. São Paulo: Moderna, 1996, p CLONAGEM Conceitualmente, a clonagem é uma réplica (produção de cópia idêntica à original; do grego Klon, Klónos = rebento, broto, pequeno ramo), um procedimento através do qual são fabricadas cópias de genes, de células ou de indivíduos. A clonagem ocorre de forma natural em diversos organismos unicelulares (bactérias, por exemplo) e pluricelulares (hidra, por exemplo). Na espécie humana, os gêmeos univitelinos são clones. Iremos abordar agora a clonagem artificial Técnica de clonagem artificial Nessa técnica transfere-se o núcleo de célula somática de um indivíduo que se deseja clonar, para um óvulo previamente enucleado. Aplica-se um estímulo elétrico e, se o óvulo com esse novo núcleo começar a se dividir, formará um embrião. Se transferirmos o embrião para um útero da espécie, ele pode se desenvolver e originar um indivíduo clone do doador da célula somática (apenas com DNA mitocondrial igual ao doador do óvulo), constituindo a clonagem reprodutiva. Se retirarmos células tronco pluripotentes deste embrião com finalidade de recuperar algum órgão ou tecido para utilizarmos no indivíduo doador da célula somática, caracteriza clonagem terapêutica Clonagem reprodutiva A clonagem reprodutiva é a técnica pela qual pretende-se fazer a cópia de um indivíduo. Para mostrar o mecanismo de clonagem de seres pluricelulares, vamos tomar para modelo a clonagem da ovelha Dolly. Os clones não chamaram muita atenção durante anos, pois a clonagem se restringia principalmente a plantas e protozoários. Porém, em 1996, um anúncio marcou a história da genética. O escocês Ian Wilmut, do Instituto Roslin, de Edimburgo, com a colaboração da empresa de biotecnologia PPL Therapeutics conseguiram a proeza de mostrar que era possível, a partir de uma célula somática diferenciada, clonar um mamífero, tratava-se de uma ovelha da raça Finn Dorset chamada de Dolly. O maior feito dos cientistas foi fazer com que uma célula adulta se tornasse totipotente (célulastronco) de novo. As células-tronco (ou totipotentes) possuem a capacidade de se diferenciar em diversos tipos de células, em um processo antes considerado irreversível. Ovelha da raça Finn Dorset Eles isolaram uma célula de glândula mamária congelada de uma ovelha da raça Finn Dorset de seis anos de idade e a colocaram numa cultura com baixa concentração de nutrientes. Com isso, a célula entrou em um estado de latência, parando de crescer. Em paralelo, foi retirado o óvulo não fertilizado de uma outra ovelha, da raça Scottish Blackface, de cor escura. Desse óvulo não fertilizado, foi retirado o núcleo, transformando- o em um óvulo não fertilizado e sem núcleo. Através de um processo de eletrofusão ocorreu a união do núcleo da ovelha da raça Finn Dorset com o óvulo sem núcleo da ovelha da raça Scottish Blackface, dando início à divisão celular: uma célula em duas, duas em quatro, quatro em oito e assim por diante. Na fase de oito a 16 células, as células se diferenciam formando uma massa de células internas originando o embrião propriamente dito. Após seis dias, esse embrião, agora com cerca de 100 células, é chamado de blastocisto. O blastocisto foi colocado no útero de uma outra ovelha da raça Scottish Blackface que funcionou como barriga de aluguel. Após a gestação, esta ovelha, que é escura, deu à luz um filhote branquinho da raça Finn Dorset chamada Dolly. Apesar do sucesso da clonagem, a técnica apresentou alguns erros. A ovelha Dolly não era tão idêntica ao doador do núcleo, apesar de herdar da ovelha branca o DNA contido nos cromossomos do núcleo da célula mamária, ela também herdou da ovelha escura o DNA contido nas mitocôndrias, organelas que ficam no citoplasma das células. Com o passar do tempo, foi percebido que Dolly apresentava as extremidades dos 103

54 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II cromossomos (telômeros) diminuída, gerando envelhecimento celular precoce. Devido ao envelhecimento, Dolly sofria de artrite no quadril e no joelho da pata traseira esquerda. Sugere-se que isto ocorra pelo fato de que ela tenha sido criada a partir de uma célula adulta de seis anos (idade da ovelha doadora do núcleo), e não de um embrião. Dolly foi sacrificada aos 6 anos de idade, depois de uma vida marcada por envelhecimento precoce e doenças. Em seus últimos dias, Dolly estava com uma doença degenerativa e incurável nos pulmões. Os problemas de saúde de Dolly levantam dúvidas sobre a possibilidade da prática de copiar a vida. Embora saibamos que o envelhecimento precoce, não tenha relação com o processo de clonagem, porém é certo também que doenças genéticas presentes no genoma de doadores serão sim incorporadas às células dos receptores Clonagem terapêutica A clonagem terapêutica consiste em obter um embrião da pessoa doente por meio da clonagem e retirar as células--tronco dele. Essas células têm potencial para se transformar em qualquer tipo de célula adulta do nosso corpo (todas geneticamente idênticas ao paciente). Assim, elas poderiam ser estimuladas a se transformar no mesmo tipo de célula que estão lesadas no organismo do doente. Alterando suas condições de cultivo, pode-se induzir a diferenciação dessas células em tecidos específicos (como músculo, neurônios, hepatócitos e até óvulos e espermatozoides). Assim, as CT s embrionárias podem ser fonte de tecidos para transplantes. Por exemplo: uma pessoa com leucemia que necessitasse de um transplante de medula seria clonada, dando origem a um embrião, do qual seriam retiradas células-tronco. Dessa forma, a pessoa seria doadora para si mesma, sem correr o risco de que seu organismo viesse a rejeitar o transplante, pois as células utilizadas seriam retiradas de seu clone, que apresentaria a mesma constituição genética que ela. A clonagem terapêutica já foi demonstrada em modelos animais. Resta agora decidirmos se essa metodologia será utilizada em seres humanos. A obtenção de CT s embrionárias envolve obrigatoriamente a destruição do embrião (blastocisto um embrião pré-implantação de 5 dias) o que para muitos é inaceitável. Injeção de núcleo em óvulo (manipulação genética). Resumindo, tanto na clonagem reprodutiva quanto na clonagem terapêutica devemos originar um embrião. A diferença entre os dois tipos de clonagem consiste no fato de que o embrião criado para clonagem reprodutiva deve ser inserido em um útero para originar um indivíduo, enquanto que na clonagem terapêutica algumas células do embrião serão retiradas com o objetivo de produzir algum órgão ou tecido. 104

55 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II LEITURA COMPLEMENTAR MEGA PROJETOS DA GENÉTICA HUMANA Aprender a selecionar animais e plantas e a criar novas espécies, a fabricar pão e cerveja, e a transformar leite em coalhada e em queijo, uvas em vinho etc., aconteceu graças às manipulações genéticas. Muitos remédios biológicos (vegetais e animais) são originários do processo paciente de observação, experimentação, erros e acertos (tentativas), da seleção e da escolha dos que se considerava melhores. Tudo isso constitui as manipulações genéticas, que com certeza datam dos primórdios da humanidade e continuaram sendo feitas através de erros e acertos até a década de 1970, do século XX, pois não se sabia como elas ocorriam. A partir de 1971, quando Paul Berg inventou a primeira técnica de engenharia genética (o DNA recombinante), passamos a manipular a vida com conhecimento de causa, embora sejamos ignorantes em relação aos efeitos futuros. Hoje a imaginação é o limite para a manipulação da vida. A Engenharia Genética integra a Terceira Revolução Industrial e é o seu polo mais dinâmico. Estamos diante de um dos acontecimentos mais importantes da história da humanidade, com repercussões incalculáveis em todos os setores da nossa vida, e de tal forma, e em tamanha profundidade, que podemos dividir a nossa história em pré e pós-engenharia Genética, pelos impactos e modificações dessa biotecnologia na medicina, na pecuária, na agricultura e na vida em sociedade. O Projeto Genoma Humano (PGH) é uma pesquisa, iniciada em 1990, com o objetivo de mapear e sequenciar o genoma do Homo sapiens. É um projeto financiado pelos sete países mais ricos do mundo (o chamado G7 Grupo dos Sete: EUA, Japão, Alemanha, Canadá, Grã-Bretanha, Itália e França). Pretende desvendar até o ano 2005, todos os segredos contidos nos genes humanos. Em março de 1996, a equipe francesa do PGH declarou que finalizou o mapeamento do DNA humano. Encerrada a primeira etapa do PGH, seus pesquisadores estão agora debruçados no sequenciamento, ou seja, na definição da ordem na qual se encontram os pares de bases dos nucleotídeos. O PDGH (Projeto da Diversidade do Genoma Humano) foi elaborado em 1992 como um projeto de cientistas (geneticistas e antropólogos), e não de governos, visando coletar amostras de genes de cerca de setecentas populações nativas para escrever a bio-história humana. O PDGH inicialmente parecia uma contraposição da comunidade científica à forma antiética e de imperialismo econômico, político e cultural ao modo como o PGH fora implantado, mas está causando sérias polêmicas, além da justa resistência de inúmeros agrupamentos populacionais indígenas, sobretudo porque os caçadores de genes, na ânsia de imortalizar genes dessas populações, parece não estarem conseguindo respeitar devidamente a autonomia das pessoas alvos desta caçada genética, alegando que não sabem como obter consentimento individual informado de quem não é cara pálida. Não se compreende muito bem por que um museu de genes é mais importante do que preservar as próprias pessoas, portadoras de tais genes. Qual é o sentido dessa inversão de prioridade em nome da ciência? O PGH, o PDGH e as manipulações genéticas bioengenheiradas acenam com esperanças e ameaças para a humanidade. Talvez curem doenças genéticas, talvez gerem medicamentos mais potentes e alimentos de proveta mais nutritivos e em maior quantidade que os produzidos pelas técnicas agrícolas tradicionais, porém... as ameaças ficam por conta de que ninguém se arrisca a responder que impactos essas manipulações terão na natureza e no futuro da espécie humana. Há várias técnicas de terapias genéticas (ou geneterapias). Muitos remédios bioengenheirados já estão sendo comercializados, como, por exemplo, as superdrogas proteicas ou proteínas recombinantes; a eritropoietina recombinante, para tratamento de anemias graves, e o fator de crescimento de glóbulos brancos, para casos de leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos) graves. OLIVEIRA, F. Bioética, uma face da cidadania. São Paulo: Moderna, 1996, p. 27. EXERCÍCIOS OBJETIVOS 1. (UFPE) Para um pesquisador transferir um gene de interesse, diferentes etapas são cumpridas em laboratório, entre as quais: a utilização de enzima do tipo (1), para o corte e a separação do segmento de DNA a ser estudado; a extração e o rompimento de (2), e a inclusão em (2) do segmento obtido (gene isolado) com o auxílio de enzimas do tipo (3). Os números I, 2 e 3 indicam, respectivamente: a) enzima de restrição, plasmídeo e enzima ligase. b) enzima transcriptase reversa, cromossomo circular e enzima de restrição. c) DNA recombinante, RNA plasmidial e enzima exonuclease. d) enzima transcriptase reversa, plasmídio e enzima de restrição. e) enzima de restrição, RNA plasmidial e enzima transcriptase reversa. 2. (UFPE) A manipulação genética de microorganismos, principalmente a manipulação de bactérias, já possibilitou a obtenção de resultados benéficos para a medicina e para outras áreas do conhecimento. Com relação a esse tema, cinco afirmativas estão sendo apresentadas, analise-as e em seguida marque a opção correta. I. São utilizadas pequenas porções circulares de DNA, dispersas no citoplasma bacteriano e que têm replicação independente do cromossomo. II. São obtidos segmentos de DNA, com genes de interesse, através de cortes com exonucleases, como a transcriptase reversa. 105

56 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II III. Promove-se o corte de moléculas de DNA com o uso de enzimas que reconhecem sequências nucleotídicas específicas no DNA. IV. Se duas diferentes moléculas de DNA forem cortadas por uma mesma enzima de restrição, serão produzidos iguais conjuntos de fragmentos. V. A tecnologia do DNA recombinante (ou Engenharia Genética) fundamenta-se na fusão de trechos de DNA de diferentes organismos para a construção de DNA híbrido. a) As afirmativas I, II, III e IV estão corretas. b) Somente a II e a IV estão erradas. c) Somente a II e a V estão certas. d) Somente a III e IV estão erradas. e) Apenas a afirmativa II está errada. 3. Enzima produzida por bactérias, que apresenta utilidade decisiva nas técnicas de engenharia genética, pois é capaz de cortar moléculas de DNA é: a) DNA-polimerase. b) RNA-polimerase. c) DNA-sintetase. d) RNA-girase. e) Endonuclease de restrição. 4. Através da engenharia genética, podemos introduzir nos plasmídeos (pequeno DNA extracromossômico da bactéria) genes de outros organismos. O esquema abaixo mostra como isso pode ser feito para a produção de insulina: Sobre esse experimento, entende-se que: a) As bactérias sejam clones de células pancreáticas. b) As bactérias se tornem semelhantes às células do pâncreas. c) As bactérias produtoras de insulina devam ser introduzidas no pâncreas. d) As bactérias serão cultivadas e a insulina produzida retirada para uso humano. e) As bactérias que receberam o gene humano serão clones das que não receberam. 5. No teste de DNA por eletroforese em gel, as bandas que chegam ao polo negativo da placa são as de: a) maior tamanho, pois são atraídas com mais vigor. b) menos tamanho, pois se deslocam com maior velocidade. c) a questão não faz sentido, pois o deslocamento se faz em direção ao polo positivo e não ao negativo. d) menor quantidade de pares adenina, timina, pois tais segmentos são menos estáveis. e) maior quantidade de pares adenina, timina, pois tais segmentos são menos estáveis. 6. Uma vítima de acidente de carro foi encontrada carbonizada devido a uma explosão. Indícios, como certos adereços de metal usados pela vítima, sugerem que seja filha de um determinado casal. Uma equipe policial de perícia teve acesso ao material biológico carbonizado da vítima, reduzido, praticamente, a fragmentos de ossos. Sabe-se que é possível obter DNA em condições para análise genética de parte do tecido interno de ossos. Os peritos necessitam escolher, entre cromossomos autossômicos, cromossomos sexuais (X e Y) ou DNAmt (DNA mitocondrial), a melhor opção para identificação do parentesco da vítima com o referido casal. Sabe-se que, entre outros aspectos, o número de cópias de um mesmo cromossomo por célula maximiza a chance de se obter moléculas não degradadas pelo calor da explosão. Com base nessas informações e tendo em vista os diferentes padrões de herança de cada fonte de DNA citada, a melhor opção para a perícia seria a utilização: a) do DNAmt, transmitido ao longo da linhagem materna, pois, em cada célula humana, há várias cópias dessa molécula. b) do cromossomo X, pois a vítima herdou duas cópias desse cromossomo, estando assim em número superior aos demais. c) do cromossomo autossômico, pois esse cromossomo apresenta maior quantidade de material genético quando comparado aos nucleares, como, por exemplo, o DNAmt. d) do cromossomo Y, pois, em condições normais, este é transmitido integralmente do pai para toda a prole e está presente em duas cópias em células de indivíduos do sexo feminino. e) de marcadores genéticos em cromossomos autossômicos, pois estes, além de serem transmitidos pelo pai e pela mãe, estão presentes em 44 cópias por célula, e os demais, em apenas uma. 106

57 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II 7. (UFV) O exame de paternidade tem sido muito utilizado na medicina forense. Esse teste baseia-se na identificação de marcas genéticas específicas que podem ser encontradas no DNA da mãe, do pai e dos filhos. O resultado do teste, representado a seguir, contém padrões dessas marcas de uma determinada família. 9. (UPE) Em criminalística, a Biologia Forense pode auxiliar questões de difícil solução através da identificação do DNA, quando são encontrados fios de cabelo no local do crime. Um leitor da revista Ciência Hoje, agosto de 2006, pergunta: Como é possível detectar o DNA no fio do cabelo, se este é formado, apenas, de proteínas? Na resposta da publicação, encontramos duas informações: o núcleo da célula do bulbo capilar é a principal fonte de DNA no cabelo; na haste do cabelo, encontramos, também, outros componentes, além das proteínas, como as mitocôndrias. Assinale a alternativa correta, que responde à dúvida do leitor em questão: Com base neste resultado, assinale a alternativa INCORRETA: a) I é filho biológico do casal. b) II não é filho deste pai. c) V não pode ser filho biológico deste casal. d) IV pode ser filho adotivo do casal. e) III é irmão biológico de I. 8. (UFPE) A identidade individual, por meio de análise do DNA, é muito segura. O esquema abaixo ilustra uma aplicação da técnica conhecida como DNA fingerprint, cuja visualização se dá de forma semelhante a um código de barra e que tem sido muito útil para a identificação de pessoas e para esclarecimento de dúvidas, como, por exemplo, em testes de paternidade ou identificação de suspeitos de crimes. a) No bulbo capilar encontra-se a célula com seu núcleo e cromossomos. É através do cariótipo dessa célula que é feita a identificação do DNA do indivíduo. b) A presença de mitocôndrias na haste do cabelo permite a identificação do indivíduo através do DNA presente nesta organela. c) O DNA dos genes (genoma) presentes no bulbo capilar, o DNA proteico (proteoma) presente na haste do cabelo e o DNA mitocondrial podem ser detectados por técnicas bioquímicas. d) O DNA que pode ser detectado no bulbo capilar é específico daquele tecido e não identifica o indivíduo. e) Apesar de a principal fonte de DNA do cabelo estar no bulbo, é possível detectar o DNA da mitocôndria presente na haste do cabelo para identificações similares, pois ambos apresentam os mesmos genes. Pelo teste de paternidade esquematizado, pode-se concluir que a criança (C): a) é filha de P1. b) é filha de P2. c) nem é filha de P, nem de P2. d) é filha de P3. e) para ser filha de P2, teria que mostrar o mesmo padrão genético deste. 10. (UFU) A Escherichia coli é o micro-organismo mais estudado por cientistas no mundo todo, não somente pela importância de seu combate pelos órgãos promotores da saúde pública, devido às doenças intestinais causadas por essa bactéria, mas, fundamentalmente, porque a Escherichia coli é muito utilizada em técnicas de engenharia genética. Na técnica do DNA recombinante, a Escherichia coli é amplamente utilizada devido: a) à facilidade de manipulação em laboratório do DNA cromossômico dessa bactéria não patogênica. b) à incorporação de enzimas de restrição específicas c) para o genoma da Escherichia coli, que não podem ser utilizadas em outro material genético. d) à presença do plasmídeo bacteriano, ao qual são incorporados genes de interesse econômico ou médico que passam a se expressar nas bactérias geneticamente modificadas, acarretando a produção de proteínas específicas. e) ao fato de ser o único micro-organismo no mundo com o genoma mapeado, o que facilita seu estudo por parte dos pesquisadores. 107

58 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 11. (UFSC) Porcos têm sido criados transgenicamente para que seus órgãos possam ser transplantados em homens; cientistas desenvolvem ovelhas autotosquiáveis, isto é, a lã cai sozinha devido ao tempo; genes de galinha são introduzidos em batatas, deixando os vegetarianos confusos com a perspectiva de cruzar animais com plantas... Ciclo vital, vol. 4, 1999, p.14. A citação anterior mostra avanços da Engenharia Genética. Assinale a(s) proposição(ões) verdadeira(s) sobre a transgenia e suas implicações com relação à saúde e ao meio ambiente: (01) Cientistas interferem na evolução natural das espécies, alterando geneticamente animais e plantas. (02) Os genes alienígenas permitem ao organismo receptor produzir substâncias que nunca produziriam em condições naturais. (04) Os alimentos transgênicos não representam nenhuma ameaça à saúde humana, e por isso não necessitam ser testados em outras espécies de animais, antes de chegarem ao homem. (08) a produção de insulina, a partir de transferência de genes humanos para bactérias, que passam a produzir esse hormônio, é uma das experiências bem sucedidas da transgenia. (16) Os organismos transgênicos são aqueles que recebem segmentos de DNA da mesma espécie. (32) É fundamental o estabelecimento de limites, tanto por parte dos cientistas como dos governantes, para que as manipulações genéticas não resultem em impactos ambientais irreversíveis. 12. (MACKENZIE) Recentemente, foi noticiada a criação de uma planta transgênica, capaz de produzir hemoglobina. Para que isso fosse possível, essa planta recebeu: a) os anticódons que determinam a sequência de aminoácidos nessa proteína. b) os ribossomos utilizados na produção dessa proteína. c) o fragmento de DNA, cuja sequência de nucleotídeos determina a sequência de aminoácidos da hemoglobina. d) O RNAm que carrega os aminoácidos usados na síntese de hemoglobina. e) somente os aminoácidos usados nessa proteína. 13. (UNESP) A engenharia genética permitiu a introdução, em ratos, do gene humano para produção do hormônio de crescimento, levando à produção de ratos gigantes. Estes ratos são considerados: a) isogênicos. d) mutantes. b) transgênicos. e) clones. c) infectados. 14. (UNESP) O primeiro transplante de genes bem sucedido foi realizado em 1981, por J.W. Gurdon e F.H. Ruddle, para obtenção de camundongos transgênicos, injetando genes da hemoglobina de coelho em zigotos de camundongos, resultando camundongos com hemoglobina de coelho em suas hemácias. A partir destas informações, podese deduzir que: a) o DNA injetado foi incorporado apenas às hemácias dos camundongos, mas não foi incorporado aos seus genomas. b) o DNA injetado nos camundongos poderia passar aos seus descendentes somente se fosse incorporado às células somáticas das fêmeas dos camundongos. c) os camundongos receptores dos genes do coelho tiveram suas hemácias modificadas, mas não poderiam transmitir essa característica aos seus descendentes. d) os camundongos transgênicos, ao se reproduzirem, podem transmitir os genes do coelho aos seus descendentes. e) o RNAm foi incorporado ao zigoto dos embriões em formação. 15. (UFRN 2013) Como fazer um salmão comum virar um gigante? O segredo é pegar do Chinook (Salmão originário da Europa) um trecho de DNA denominado promotor do hormônio de crescimento e inseri-lo na célula ovo do salmão do Atlântico Norte. A sequência promotora controla, indiretamente, a produção de proteína que, nesse caso, é a do hormônio de crescimento, enquanto o salmão oceânico só produz o hormônio do crescimento no verão, o híbrido produz o ano inteiro. Depois da inserção do DNA do Chinook no salmão do Atlântico Norte, este passa a ser: a) quimera, pois ocorreu a clivagem dos dois alelos do gene que codifica a produção do hormônio do crescimento. b) clone, pois esse organismo foi gerado artificialmente a partir de óvulos não fecundados, conferindo-lhe vantagens quanto ao seu desenvolvimento. c) animal transgênico, pois se trata de um organismo que contém materiais genéticos de outro ser vivo, com vantagens em relação ao seu tamanho. d) organismo geneticamente modificado, pois a inserção do DNA promotor do hormônio do crescimento produz cópias idênticas do salmão gigante. 108

59 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II 16. (UCS 2012) Em 2003, foi publicado o decreto de rotulagem (4680/2003), que obrigou empresas da área da alimentação, agricultores e quem mais trabalha com venda de alimentos, a identificarem, com um T preto sobre um triângulo amarelo, o alimento com mais de 1% de matéria-prima transgênica. Sobre transgênicos, analise as proposições abaixo. ( ) A introdução de transgênicos na natureza expõe nossa biodiversidade a sérios riscos, como a perda ou a alteração do patrimônio genético. ( ) Com a engenharia genética, fabricantes de agroquímicos criam sementes resistentes a seus próprios agroquímicos, ou mesmo sementes que produzem plantas com propriedades inseticidas. ( ) Não existe consenso na comunidade científica sobre a segurança dos transgênicos para a saúde humana e para o meio ambiente. ( ) Os transgênicos, ou organismos geneticamente modificados, são produtos de cruzamentos que aconteceriam na natureza, como, por exemplo, arroz cruzado com um nematodo. Assinale a alternativa que preenche corretamente os parênteses, de cima para baixo. a) V F V F b) F V V F c) V F F V d) V V V F e) F V F V PARTE II CÉLULAS-TRONCO E CLONAGEM 1. (FUVEST SP) Células-tronco são células indiferenciadas que têm a capacidade de se diferenciar em diversos tipos celulares. Para que ocorra tal diferenciação, as células-tronco terão necessariamente que alterar: a) o número de cromossomos. b) a quantidade de genes nucleares. d) a quantidade de genes mitocondriais. d) o padrão de atividade dos genes. e) a estrutura de genes específicos por mutações. 2. (UEPB 2008) Com relação ao uso de célulastronco na biotecnologia, que tem sido objeto de muita polêmica, principalmente no âmbito da justiça, da ética e da religião, assinale o que for correto: ( ) Células-tronco são células indiferenciadas, com potencialidade para dar origem aos mais diversos tipos de células especializadas que formam os tecidos do organismo. ( ) São exemplos de células-tronco as células da medula óssea vermelha, que produzem as células sanguíneas (as linfoides produzem os linfócitos e as mieloides dão origem aos demais leucócitos e às hemácias). Elas também podem ser obtidas a partir do sangue do cordão umbilical conservado sob resfriamento, para eventual uso terapêutico pelo doador no futuro. ( ) As células-tronco embrionárias constituem a chamada massa celular interna da blástula (blastocisto), que dá origem ao embrião. Elas têm maior capacidade de diferenciação, são pluripotentes e podem originar todos os tecidos corporais. ( ) As células-tronco podem ser usadas em vários procedimentos de neoformação de tecidos em órgãos com degenerações, necrose e lesões. Para isso, precisam receber tratamento especial para orientar a diferenciação em determinado tipo de tecido. ( ) Em 2005, foi aprovada no Brasil a lei da biossegurança. Ela permite o uso, mediante autorização dos pais, de embriões de até cinco dias que estejam congelados há mais de três anos, considerados inviáveis em termos de possibilidade de desenvolvimento e, portanto, descartados pelas clínicas de fertilização. 3. (PUCMG) Biólogo mapeia genes do cordão umbilical Um jovem biólogo de São Paulo descobriu porque as células--tronco do cordão umbilical são mais eficientes em transplantes do que as da medula óssea. Ele encontrou um grupo de genes que seguem um mesmo mecanismo e são mais ativos em células do cordão. Ele deseja descobrir maneiras de manipular os genes para obter melhores resultados terapêuticos ou estimular a formação artificial de tecidos. O Estado de São Paulo, 14/02/2006. Sobre esse assunto, assinale a afirmativa INCORRETA: a) Células-tronco são células capazes de se diferenciar b) dando origem a diversos tipos de células. c) A capacidade de diferenciação das células precursoras se deve à alteração na expressão gênica específica. d) Células-tronco podem ser encontradas em embriões, em cordões umbilicais e também em diversos tecidos no indivíduo adulto. e) Na medula óssea de um adulto, existem células-- tronco capazes de dar origem a células diferenciadas de todos os tecidos humanos. 109

60 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 4. (UEL) Alguns tecidos do organismo humano adulto se regeneram constantemente por meio de um processo complexo e finamente regulado. Isso acontece com a pele, com os epitélios intestinais e especialmente com o sangue, que tem suas células destruídas e renovadas constantemente, como mostra o esquema a seguir: Baseando-se nas informações anteriores e nos conhecimentos sobre o tema, considere as afirmativas a seguir: I. células-tronco hematopoéticas apresentam potencial para diferenciar-se em qualquer célula do sangue e também gerar outras células-tronco; II. a hematopoese resulta da diferenciação e da proliferação simultânea de células-tronco que, à medida que se diferenciam, vão reduzindo sua potencialidade; III. as diferentes linhagens hematopoéticas geradas no IV. sistema apresentam altas taxas de proliferação; V. existe um aumento gradual da capacidade de autorrenovação das células durante este processo. A alternativa que contém todas as afirmativas corretas é: a) I e II. b) I e IV. c) III e IV. d) I, II e III. e) II, III e IV. 5. (UFRS MOD. ENEM H29) Células-tronco vêm sendo utilizadas com sucesso para amenizar os sintomas de pacientes com insuficiência cardíaca devida a infarto do miocárdio. Recentemente, pesquisadores brasileiros da FIOCRUZ foram pioneiros em utilizar células-tronco da medula óssea de um paciente que apresentava insuficiência cardíaca devido a uma doença parasitária. Com o tratamento, as lesões coronarianas reduziram-se a um nível mínimo. A doença parasitária a que esse texto se refere é a: a) amebíase. b) malária. c) doença do sono. d) doença de Chagas. e) febre amarela. 6. (UFPEL RS) O esquema a seguir mostra uma clonagem reprodutiva humana. Nesse processo, o núcleo de uma célula somática de um tenista é retirado (1), é removido o núcleo de um ovócito (2) e finalmente é introduzido o núcleo da célula do atleta no ovócito enucleado (3). Essa nova célula (4) é tranferida para um útero para que se desenvolva e forme um embrião. O embrião se desenvolverá, e o adulto (5) terá praticamente as mesmas características fenotípicas do indivíduo que doou o núcleo, uma vez que o fenótipo é resultado do genótipo (DNA) mais as influências do ambiente. Com base no texto e em seus conhecimentos, é correto afirmar que: a) 1 e 2 são clones, diferindo no DNA mitocondrial. b) 1 e 2 são clones, diferindo no DNA cromossomial. c) 1, 2, e 5 não apresentam semelhanças genética. d) todo o DNA da nova célula (4) formada na clonagem e) citada no texto será igual ao da célula doadora do núcleo. 1 e 5 podem ser considerados clones. 7. (UFPR) Em 1981, pela primeira vez, cientistas conseguiram transferir genes de um animal a outro. Fragmentos de DNA de coelho contendo genes de hemoglobina foram transferidos para células-ovo de camundongos. Isso teve como consequência o aparecimento da proteína hemoglobina do coelho nas hemácias dos camundongos. Os descendentes desses camundongos (F1) também apresentaram hemoglobina do coelho em suas hemácias. Com relação a esse conhecimento, considere as seguintes afirmativas: I. O fenômeno descrito no enunciado é o da criação de organismos transgênicos. II. O gene da hemoglobina foi incorporado somente nas hemácias dos camundongos, mas não nos demais tipos celulares. III. Tanto camundongos machos quanto fêmeas podem ter transmitido os genes da hemoglobina aos seus descendentes. IV. Para que a hemoglobina de coelho seja expressa em F1, é necessário cruzar dois indivíduos parentais portadores do gene. Assinale a alternativa correta: a) Somente a afirmativa IV é verdadeira. b) Somente as afirmativas I, II e IV são verdadeiras. c) Somente as afirmativas I, II e III são verdadeiras. d) Somente as afirmativas I e III são verdadeiras. e) Somente as afirmativas III e IV são verdadeiras. 110

61 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II 8. (ENEM 2008) Define-se genoma como o conjunto de todo o material genético de uma espécie, que, na maioria dos casos, são as moléculas de DNA. Durante muito tempo, especulou-se sobre a possível relação entre o tamanho do genoma medido pelo número de pares de bases (pb), o número de proteínas produzidas e a complexidade do organismo. As primeiras respostas começam a aparecer e já deixam claro que essa relação não existe, como mostra a tabela abaixo. II. o genoma humano pode ser sequenciado a partir de qualquer célula do corpo, com exceção das hemácias; III. o sequenciamento do genoma humano determinou a posição exata e a função de cada gene, possibilitando a melhor compreensão dos diferentes fenótipos; IV. o sequenciamento do genoma de outras espécies, como o das bactérias (Xylela fastidiosa), dos camundongos e ratos, é de grande auxílio para o Projeto Genoma Humano. Considerando as proposições anteriores, pode-se afirmar que estão corretas: a) apenas I e II. b) apenas II e III. c) apenas I, III e IV. d) apenas I,II e IV. e) todas as proposições. De acordo com as informações anteriores: a) o conjunto de genes de um organismo define o seu DNA. b) a produção de proteínas não está vinculada à molécula de DNA. c) o tamanho do genoma não é diretamente proporcional ao número de proteínas produzidas pelo organismo. d) quanto mais complexo o organismo, maior o tamanho de seu genoma. e) genomas com mais de um bilhão de pares de bases são encontrados apenas nos seres vertebrados. 9. (UFES) O genoma humano foi mapeado e sua sequência estabelecida pela primeira vez na história da humanidade, anunciaram ontem o presidente norte-americano, Bill Clinton, o primeiro ministro britânico, Tony Blair, os representantes dos grupos rivais, o consórcio público internacional Projeto Genoma Humano (PGH) e a empresa norte-americana Celera. Folha Ciência, 27 jun Leia as proposições a seguir sobre o Projeto Genoma Humano: I. o sequenciamento do genoma humano possibilitará a identificação dos genes envolvidos em doenças e a criação de novas abordagens preventivas ou de tratamentos mais rápidos e eficazes; 10. (UEG 2013) A clonagem terapêutica é um possível recurso para o tratamento de vários tipos de doenças. Sobre o uso de células-tronco, pode-se concluir: a) as células transplantadas nos pacientes são obrigatoriamente pouco diferenciadas. b) células clonadas do próprio paciente oferecem reduzido risco de indução do sistema imune. c) forma-se o zigoto com gametas do paciente e de um doador para originar a célula-tronco. d) um óvulo anucleado é fecundado pelo núcleo gamético de um doador saudável. 11. (UEL 2011) Pesquisas recentes mostraram que células-tronco retiradas da medula óssea de indivíduos com problemas cardíacos foram capazes de reconstituir o músculo do coração, o que abre perspectivas de tratamento para pessoas com problemas cardíacos. Células-tronco também podem ser utilizadas no tratamento de doenças genéticas, como as doenças neuromusculares degenerativas. A expectativa em torno da utilização das célulastronco decorre do fato de que essas células: a) incorporam o genoma do tecido lesionado, desligando os genes deletérios. b) eliminam os genes causadores da doença no tecido lesionado, reproduzindo-se com facilidade. c) alteram a constituição genética do tecido lesionado, pelo alto grau de especialização. d) sofrem diferenciação, tornando-se parte integrante e funcional do tecido lesionado. e) fundem-se com o tecido lesionado, eliminando as possibilidades de rejeição imunológica. 111

62 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 12. (UNESP 2011) EU E MEUS DOIS PAPAIS No futuro, quando alguém fizer aquele velho comentário sobre crianças fofinhas: Nossa, é a cara do pai!, será preciso perguntar: Do pai número um ou do número dois?. A ideia parece absurda, mas, em princípio, não tem nada de impossível. A descoberta de que qualquer célula do nosso corpo tem potencial para retornar a um estado primitivo e versátil pode significar que homens são capazes de produzir óvulos, e mulheres têm chance de gerar espermatozoides. Tudo graças às células IPS (induced pluripotent stem-cells*), cujas capacidades miraculosas estão começando a ser estudadas. Elas são funcionalmente idênticas às células-tronco embrionárias, que conseguem dar origem a todos os tecidos do corpo. Em laboratório, as células IPS são revertidas ao estado embrionário por meio de manipulação genética. Revista Galileu, maio * células-tronco pluripotentes induzidas Na reportagem, cientistas acenaram com a possibilidade de uma criança ser gerada com o material genético de dois pais, necessitando de uma mulher apenas para a barriga de aluguel. Um dos pais doaria o espermatozoide e o outro uma amostra de células da pele que, revertidas ao estado IPS, dariam origem à um ovócito pronto para ser fecundado in vitro. Isto ocorrendo, a criança: a) necessariamente seria do sexo masculino. b) necessariamente seria do sexo feminino. c) poderia ser um menino ou uma menina. d) seria clone genético do homem que forneceu o espermatozoide. e) seria clone genético do homem que forneceu a célula da pele. 13. (CEFET SC ADAPTADA) Analise o texto a seguir: Aborto é assassinato? Pesquisar células-tronco é brincar com pequenos seres humanos? Manipular embriões é crime? Polêmicas como essas só se resolverão ao determinarmos quando, de fato, começa a vida humana. Superinteressante, nov. 2005, p. 57. O texto refere-se ao desenvolvimento embrionário humano e suas implicações. A respeito do tema, assinale a alternativa correta: a) Antes do processo embrionário, é necessária a formação de células diploides, denominadas gametas. b) Células-tronco são células indiferenciadas capazes de se transformar nas células diferenciadas que formam os tecidos. c) O zigoto não se divide, logo não deve ser considerado ser vivo. d) Na embriogênese humana, na fase de nêurula, estão presentes células totipotentes. e) A divisão celular denominada meiose é responsável pela multiplicação celular do embrião. 14. (UPE) Em relação à diferenciação celular e as células-tronco, analise as opções a seguir e escolha alternativa correta: a) A diferenciação celular será tanto maior quanto menor for o tempo de desenvolvimento embrionário. b) A potencialidade das células será tanto maior quanto maior for o tempo de desenvolvimento embrionário. c) As células-tronco mais importante para pesquisas genéticas são as células-tronco embrionárias. d) As células da blástula são todas genéticamente diferentes, sendo portanto capazes de originar diferentes tecidos. e) A partir de células-tronco adultas diversos tipos celulares tem sido obtidos possibilitando vários tratamentos ja utilizados na prática médica. 15. (UPE) Em relação ao esquema abaixo e a Bioética, analise as opções a seguir e escolha alternativa correta. a) O uso de célula-tronco adulta é defendido somente por entidades científicas. b) Se o processo de clonagem esquematizado acima não chegasse até a última etapa não encontraria barreira éticas. c) No estágio de células totipotente, as células-tronco podem ser utilizadas para pesquisas, inclusive com apoio da Igreja. d) A Igreja Católica não apoia as pesquisas com célula-tronco adulta, nem mesmo as do cordão umbilical. e) Independente de questões éticas ou religiosas, alguns pesquisadores veem mais vantagens nas pesquisas com células-tronco adulta do que embrionárias. EXERCÍCIOS DISCURSIVOS 1. Com técnicas de biologia molecular é possível verificar a presença ou não de certas regiões de interesse na fita de DNA. Cada uma dessas regiões recebe o nome de marcador, uma vez que pode ser associada com algum fenótipo em particular. A presença do marcador no genoma de um indivíduo pode ser visualizada como uma banda. Dessa forma, podemos descobrir se um embrião poderá apresentar uma determinada característica ou doença genética pela análise de seus marcadores. O esquema abaixo representa a análise de marcadores de DNA de quatro embriões humanos (I, II, III e IV). Apenas a presença de duas bandas (A e B) é indicativo positivo para o indivíduo apresentar uma certa disfunção muscular quando adulto. Detectou-se ainda que esses marcadores ocupam o MESMO loco. Observe o padrão de bandas do DNA de cada embrião e responda: 112

63 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II a) Dentre os embriões analisados, quais NÃO deverão apresentar a disfunção muscular quando adultos? SOMENTE CITE. b) Qual é a probabilidade de um certo casal, formado por indivíduos tipo I e III, ter um descendente com essa disfunção muscular? Explique. 2. Considere estes dados como hipotéticos. Um casal apresenta, em seus cromossomos de número 21, pontos de quebra por enzimas especiais, indicados no esquema por setas. Essas resultam em fragmentos de tamanhos diferentes que podem ser utilizados como marcadores genéticos. No esquema a seguir, os fragmentos são indicados por Kb (1Kb=1000 pares de bases nitrogenadas). Esse casal tem uma criança com Síndrome de Down devida à trissomia do cromossomo 21. Os resultados obtidos com o estudo dos marcadores para o cromossomo 21 do pai, da mãe e da criança estão indicados na figura 2, onde cada traço indica a posição e o tamanho dos fragmentos num campo de eletroforese. Com base nas informações apresentadas e em conhecimento sobre o assunto responda ao que se pede. a) Identifique o genitor que transmitiu dois cromossomos 21 à criança. Justifique sua resposta. b) Determine o estágio da meiose, I ou II, em que ocorreu o fenômeno de não separação ou não disjunção dos cromossomos. Justifique sua resposta. c) Que conclusões podemos tirar apenas a partir dos resultados obtidos com a figura 3? 3. Algumas regiões do DNA são curtas sequências de bases que se repetem no genoma, e o número de repetições dessas regiões varia entre as pessoas. Existem procedimentos que permitem visualizar essa variabilidade, revelando padrões de fragmentos de DNA que são uma impressão digital molecular. Não existem duas pessoas com o mesmo padrão de fragmentos com exceção dos gémeos monozigóticos. Metade dos fragmentos de DNA de uma pessoa é herdada da sua mãe e a outra metade do seu pai. Testes de paternidade comparando o DNA presente em amostras biológicas são cada vez mais comuns e são considerados praticamente infalíveis, já que apresentam 99,99% de acerto. Nesses testes podem ser comparados fragmentos do DNA do pai e da mãe com o do filho. Um teste de DNA foi solicitado por uma mulher que queria confirmar a paternidade dos filhos. Ela levou ao laboratório amostras de cabelos dela, do marido, dos dois filhos e de um outro homem que poderia ser o pai. Os resultados obtidos estão mostrados na figura a seguir. a) Que resultado a análise mostrou em relação à paternidade do Filho 1? E do Filho 2? Justifique. b) Num teste de paternidade, poderia ser utilizado apenas o DNA mitocondrial? Por quê? 4. Considere duas situações hipotéticas: Ana manteve relações sexuais com dois irmãos, gêmeos dizigóticos, nascendo destas relações Alfredo. Em outra situação, também hipotética, Paula engravidou-se ao manter relações sexuais com dois irmãos, gêmeos monozigóticos, nascendo Renato. Abandonadas, ambas reclamaram na Justiça o reconhecimento de paternidade, determinando o Juiz a realização dos testes de DNA. Após receber os resultados, a Justiça pronunciou-se sobre a paternidade de uma das crianças e ficou impossibilitada de pronunciar-se sobre a paternidade da outra criança. Responda: a) sobre a paternidade de qual criança o juiz pronunciou-se? b) por que não pôde o juiz se pronunciar sobre a paternidade da outra criança? 5. São constantes em revistas e em jornais os noticiários sobre o uso de tecnologia transgênica com fim de obter proteínas de ação farmacológica ou mesmo proteínas terapêuticas humanas através da engenharia genética. Em relação a este assunto, responda: Por sua capacidade de cortar o DNA em pontos específicos, são utilizadas enzimas de restrição na engenharia genética, originando fragmentos dessa molécula. Cite algumas utilidades dessa enzima bacteriana para a biotecnologia. 113

64 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 6. (Unirio - Modificada) Na engenharia genética, o esquema a seguir apresenta algumas etapas dessa de uma técnica que vem sendo muito utilizada na pesquisa e no desenvolvimento, por exemplo, de vacinas e medicamentos. 8. (FUVEST - Modificada) Um pesquisador construiu um camundongo transgênico que possui uma cópia extra de um gene Z. Em um outro camundongo jovem, realizou uma cirurgia e removeu a hipófise. Em seguida, estudou o crescimento desses camundongos, comparando com o crescimento de um camundongo, não transgênico e com hipófise. Obteve as seguintes curvas de crescimento corporal:. a) Como é denominada esta tecnologia? b) Analise as etapas I, II e III. Em quais delas se desenvolvem, respectivamente: b 1 ) o pareamento das bases? b 2 ) a ação das enzimas de restrição? b 3 ) a ação da DNA ligase? c) Muitos agricultores já estão plantando as sementes de milho, algodão e soja transgênicos. Conceitue os organismos transgênicos. a) Explique a causa da diferença no crescimento dos camundongos 2 e 3. b) Com base em sua resposta ao item a, elabore uma hipótese para a causa da diferença no crescimento dos camundongos 1 e Observe o esquema abaixo e utilize seus conhecimentos para responder as perguntas abaixo: 7. Uma planta de fumo foi produzida a partir de uma célula de fumo que havia recebido o gene responsável pela bioluminescência dos vagalumes. Analise o esquema e a sequência correspondente e responda: 1. Produção de DNA recombinante (plasmídeo de uma bactéria/ gene do vaga-lume) 2. Introdução do DNA em célula de tabaco 3. Multiplicação da célula de tabaco com o gene do vaga-lume 4. Desenvolvimento de uma planta de tabaco com o gene do vaga-lume. a) Qual o resultado esperado quando essa planta for regada com a substância que o vaga-lume usa para produzir luz? b) A planta de fumo e a técnica utilizada para obtê-la são denominadas, respectivamente: a) Através da técnica, da genética atual, representada na ilustração, seria possível produzir um rato do tipo: b) Em que momento da experiência acima poderia ser usado um vetor e qual seria o mais indicado? 114

65 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓDULO II 10. (Pucmg - Modificada) A vacina de DNA é a mais recente forma de apresentação de antígeno que veio revolucionar o campo da vacinologia. O processo envolve a inoculação direta do DNA plasmidial, que possui o gene codificador da proteína antigênica, que será expressa e produzida no interior das células do indivíduo. Esse tipo de vacina apresenta uma grande vantagem sobre as demais, pois fornece para o hospedeiro a informação genética necessária para que ele fabrique o antígeno preservando todas as suas características importantes na indução de uma resposta imune eficiente. Isso sem gerar os efeitos colaterais que podem aparecer quando são utilizados patógenos vivos, ou os problemas proporcionados pela produção das vacinas de subunidades em microorganismos. (Fonte: Desenvolvimento de vacinas gênicas. "Scientific American", 1999.) Com base no texto, analise as afirmativas a seguir e faça as correções que julgar necessárias: I. A imunidade desenvolvida pela vacina de DNA não é imediata, mas é de longa duração. II. O indivíduo geneticamente vacinado passa a produzir tanto os antígenos quanto os anticorpos. III. Patógenos vivos não podem ser usados como vacina, pois não determinam imunidade e sim doenças. IV. Os antígenos produzidos pelo DNA plasmidial são capazes de combater patógenos que infectem o hospedeiro. 11. O esquema abaixo se refere a um procedimento realizado através das novas áreas da genética. Com relação ao procedimento descrito, responda os itens a seguir. a) Denomine o tipo de procedimento que está sendo executado. b) Por qual motivo não se espera que haja rejeição diante do procedimento realizado? 12. (UFF - Modificada) A terapia génica, uma promessa da biotecnologia moderna, consiste na cura de defeitos genéticos pela introdução de genes normais em células de indivíduos doentes. Algumas metodologias em estudo utilizam retrovírus modificados como veículo de introdução do gene desejado. Por exemplo, na talassemia, doença caracterizada pela produção de hemoglobina anormal devido a uma deleção no gene que codifica uma das cadeias da globina, poderia ser usado um retrovírus modificado, contendo a informação para a síntese da globina. Nesse caso, deveriam ser realizadas quatro etapas: 1. recolher células da medula óssea do paciente; 2. colocar as células recolhidas em contato com o retrovírus modificado, para que eles se multipliquem; 3. colocar as células recolhidas em contato com o retrovírus novamente modificado, para que essas sejam infectadas; 4. reintroduzir as células infectadas no paciente. A seguir, estão esquematizadas a partícula viral original, antes da manipulação (Esquema I), e quatro diferentes partículas virais modificadas (Esquemas II, III, IV e V). X representa o trecho de ácido nucleico viral, que codifica as proteínas necessárias para a formação de novas partículas virais no interior da célula hospedeira. Y representa o trecho de ácido nucléico introduzido, que contém a informação para a síntese da cadeia da globina. o símbolo esférico e negro, indicado em algumas figuras, indica que a partícula viral contém as enzimas transcriptase reversa e integrase (insere o material genético de origem viral no genoma da célula). a) Explique por que motivo, no caso do tratamento da talassemia, as células retiradas da medula óssea são as indicadas para serem infectadas com as partículas virais adequadamente modificadas. b) Indique qual dos retrovírus modificados, apresentados nos esquemas acima (II, III, IV ou V), seria o mais indicado para executar a etapa 2. Justifique a sua resposta. c) Indique qual dos retrovírus modificados, apresentados nos esquemas acima (II, III, IV ou V), seria o mais indicado para ser usado no paciente. Justifique a sua resposta. 13. Suponha que após uma terapia gênica bem sucedida em células de pele, um homem e sua esposa deixaram de ser hemofílicos produzindo o fator VIII de coagulação. O casal já apresentava uma criança hemofílica. Supondo que os indivíduos tratados venham a ter outro filho, existe possibilidade de nascimento de uma criança não hemofílica? Justifique sua resposta. 115

66 APOSTILA TURMA DE MEDICINA MÓD II 14. O esquema representa de forma resumida o processo utilizado na clonagem do primeiro mamífero. Considere A, B e C ovelhas distintas. Como base no esquema e em outros conhecimentos sobre o assunto, RESPONDA: b) A terapia acima descrita faz uso de células tronco homólogas ou heterólogas? Justifique e conceitue os dois tipos. c) O implante de células-tronco não diminui o risco de rejeição, pois o fato de estarem em um estágio inicial de desenvolvimento é considerado pelos sistema imunológico como estímulo à produção de anticorpos. Você concorda com esta afirmativa? Justifique. a) Se a fusão de dois ovócitos de uma ovelha gerasse um descendente, este deveria ser geneticamente idêntico à doadora dos ovócitos? Justifique. b) O filhote produzido por esse processo vai apresentar DNA mitocondrial da ovelha A ou da ovelha B? c) É possível garantir que todos os fenótipos observáveis na ovelha doadora da célula somática estejam presentes em seu descendente? d) O filhote gerado pela ovelha C é dito clone de qual ovelha? 15. Analise o texto a seguir sobre uma experiência para analisar a diferenciação celular, onde dois cientistas tinham como objetivo estudar a transmissão das informações contidas nos genes do núcleo de células de diferentes tecidos de um mesmo indivíduo. Núcleos de óvulos de uma rã foram substituídos por núcleos de células somáticas, retiradas de uma mesma rã. Os cientistas observaram que a grande maioria destas células, com seus novos núcleos, resultaram na formação de embriões normais. Explique por que esses núcleos transplantados de células somáticas de diferentes tecidos deram origem a indivíduos normais e idênticos. 16. A cura para lesões nas células da medula espinhal, cuja principal causa é a traumática, tem como consequência possível a paraplegia mal que ainda não tem cura. Do paciente serão mobilizadas e extraídas as células-tronco que, após concentradas, serão reinjetadas no local da lesão, na tentativa de restaurar a função medular perdida. Considerando-se os tipos celulares citados no texto e o processo de diferenciação celular, responda: a) Qual a semelhança e qual a diferença entre os dois tipos celulares citados? 116

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