Além da Era do PSA: Novos Biomarcadores para Câncer de Próstata

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1 A t U A L I z A ç ã O ETEL RODRIGUES PEREIRA GIMBA Profª. Adjunta II da Universidade Federal Fluminense RJ Pesquisadora visitante do Instituto Nacional de Câncer Além da Era do PSA: Novos Biomarcadores para Câncer de Próstata Introdução A incidência de câncer de próstata (CaP) está aumentando na maioria dos países ocidentais. No Brasil, Estados Unidos e na Europa, são detectados, a cada ano, respectivamente, aproximadamente , , homens com a doença. Esse aumento pode ser explicado pela elevação geral da expectativa de vida dos homens, pelo aumento do número de biópsias e, de forma mais importante, pelo aumento do uso da dosagem do antígeno específico da próstata (PSA) como teste de rastreamento. Desde a introdução do rastreamento do CaP pela dosagem do antígeno específico da próstata (PSA), há 25 anos, o diagnóstico e o acompanhamento do câncer CaP têm sido guiados por esse biomarcador. Ao longo destes anos, tornou-se claro que o uso do teste do PSA como estratégia de rastreamento apresenta vantagens e desvantagens. Uma série de novos biomarcadores para o CaP tem surgido através da introdução de novos ensaios em amostras de soro e de urina, que podem suplementar, ou mesmo substituir, o uso do PSA, devido à sua maior especifi cidade para diagnosticar esta neoplasia. Este universo de biomarcadores em expansão tem sido facilitado, em grande parte, pelas novas tecnologias genômicas, as quais têm permitido uma visão bastante ampla da biologia tumoral. Tais esforços têm produzido várias estórias de notável sucesso, que envolvem biomarcadores que, rapidamente, são transferidos da bancada dos laboratórios para a clínica. Contudo, a pesquisa de biomarcadores tem sido centrada no diagnóstico do CaP, mas não no prognóstico e na predição, o que poderia permitir acompanhamento da doença. O desenvolvimento de biomarcadores para estratifi car riscos de agressividade do CaP no momento do rastreamento da doença permanece como a grande ne- 4 UROLOGIA ESSENCIAL V.3 N.1 JAN JUN 2013

2 ALÉM DA ERA DO PSA: NOVOS BIOMARCADORES PARA CÂNCER DE PRÓSTATA Atualização cessidade clínica ainda não alcançada para este tipo de tumor. Revisamos, no presente artigo, o estado da arte da pesquisa de biomarcadores para o CaP, incluindo a revolução do PSA, seu impacto na detecção precoce desta neoplasia, os recentes avanços na descoberta de biomarcadores e os futuros avanços, que prometem aprimorar o acompanhamento clínico desta doença. A era do PSA Desde sua aprovação pela Federal Drug Administration (FDA), em 1986, o PSA tem sido empregado mundialmente para diagnosticar e monitorar homens com CaP. Infelizmente, o PSA apresenta um baixo valor preditivo positivo, resultando em uma significativa proporção de biópsias negativas, em geral, levando a repetidas medidas do PSA e de novas biópsias. Em homens com PSA sérico entre 2,5-10 ng/ml (zona cinza), os índices de biópsias negativas são de, aproximadamente, 60-70%. Além disso, o rastreamento do CaP baseado na medida do PSA tem levado a um aumento no diagnóstico ( superdiagnóstico ) do CaP e ao tratamento exagerado ( supertratamento ), devido à alta incidência de casos de CaP clinicamente insignificantes. O superdiagnóstico é o termo utilizado quando uma condição é diagnosticada, mas não seria percebida de outra forma, já que não apresenta sintomas ou promove a morte do indivíduo. O superdiagnóstico do câncer pode ter duas explicações: 1) O câncer nunca progride (ou, de fato, regride) ou 2) o câncer progride lentamente, de tal forma que o paciente vem a óbito por outras causas, antes que o câncer se torne sintomático. Já o supertratamento significa que homens com tumores superdiagnosticados, que nunca teriam qualquer sintoma durante sua vida, se não tivessem permanecido diagnosticados, são submetidos a tratamentos custosos e invasivos, considerados desnecessários 1. Além disso, homens que fazem um teste de PSA e uma consequente biópsia apresentam enorme ansiedade com relação ao resultado e à evolução de sua doença. Desta forma, há necessidade de novos biomarcadores, com melhor especificidade, para que os mesmos sejam utilizados na prática clínica 2. Limitações e lacunas no uso do PSA O PSA, uma proteína envolvida na coagulação do sêmen, é produzido pelo epitélio prostático e está, principalmente, confinado nos ductos prostáticos. As células tumorais liberam PSA na circulação sanguínea em níveis mais elevados, como resultado da ruptura da membrana basal das áreas da glândula afetadas pelo tumor. Níveis elevados de PSA podem, também, ser o resultado da hiperplasia benigna da próstata (HPB), de prostatite e de biópsia da próstata. Os níveis aumentados de PSA representam contínuo risco de presença do CaP e nenhum valor de PSA é sensível e específico o suficiente para predizer esta neoplasia. Valores de corte anormais para o PSA foram definidos entre 2.5 mg/l e 4 mg/l e muitos debates existem, ainda, sobre este tópico. Homens que apresentam um PSA elevado (isto é, maior que 2.5 mg/l) devem ser testados novamente. Se o valor de PSA permanecer alto, a biópsia da próstata deve ser considerada. Um nível de PSA elevado em homens idosos, com HPB, não é inesperado e, nestes pacientes, a observação do valor de PSA ao longo do tempo pode ser valiosa para considerar a necessidade de biópsia. Um aliado útil em homens com PSA elevado e com HPB é a avaliação da percentagem de PSA sérico que está livre em relação à fração, conjugada a proteínas séricas. O PSA produzido pelas células tumorais se liga mais fortemente com proteínas séricas (alfa 1 quimiotripsina e alfa 2 macroglobulina), resultando em uma baixa porcentagem de PSA livre. Em homens com um PSA elevado (isto é, mg/l), a porcentagem de PSA livre é um indicativo de que a elevação é devida à HPB ou ao CaP. Quanto menor a porcentagem de PSA livre, maior a probabilidade de o PSA total elevado representar presença do V.3 N.1 JAN JUN 2013 UROLOGIA ESSENCIAL 5

3 Atualização ALÉM DA ERA DO PSA: NOVOS BIOMARCADORES PARA CÂNCER DE PRÓSTATA CaP, e não da HPB. A sensibilidade de um nível de PSA livre menor que 15% para detectar o CaP é em torno de 85%, e seu uso como ferramenta de rastreamento está sob estudo. Muita atenção tem sido dada a outros índices de PSA como, por exemplo, a densidade do PSA (o nível de PSA dividido pelo volume da próstata), a velocidade do PSA (a taxa de aumento no nível de PSA ao longo do tempo), o período de duplicação do nível de PSA ao longo do tempo e, também, a medida de outras isoformas do PSA, como a pró-psa. Se, por um lado, estas medidas mais refinadas do PSA são úteis para predizer a severidade da doença e seu comportamento, elas não são utilizadas rotineiramente no rastreamento. Além disso, enquanto estas modificações nos níveis de PSA são promissoras em selecionar coortes específicas de pacientes, elas apresentam específico da doença, de custo viável, minimamente invasivo, de ser um ensaio reprodutível, de sensibilidade e especificidade adequados, idealmente com relação à evolução da doença. Embora um biomarcador que apresente bom desempenho em várias dessas características seja o ideal, a realidade é que múltiplos biomarcadores serão, provavelmente, necessários para o CaP e outras neoplasias, de forma a cobrir o rastreamento, o diagnóstico, o prognóstico e a predição da doença 5. A molécula-alvo a ser utilizada como biomarcador pode representar diferentes formas moleculares. Por exemplo: alguns alvos representam genes com expressão aumentada no CaP e expressão baixa ou ausente em tecidos prostáticos normais. Outros alvos moleculares podem ser modificações epigenéticas, que alteram a transcrição de supres- Rearranjos gênicos estáveis são, também, outro biomarcador-alvo no desenvolvimento do CaP, tal como a atualmente reconhecida fusão de genes regulados por androgênio e aqueles codificadores de fatores de transcrição... limitações inerentes, impulsionado muitos pesquisadores ao término da era do PSA. Em função dessas razões, a procura por melhores biomarcadores para detecção do CaP tem, recentemente, resultado em candidatos viáveis, além do PSA e suas modificações. Alguns destes biomarcadores são câncer-específicos e, assim, têm o potencial de melhorar enormemente a especificidade da detecção do CaP. Descreveremos, no presente artigo, biomarcadores que se mostram promissores para a detecção do CaP 3,4. Características de biomarcadores Os biomarcadores são moléculas cuja detecção ou avaliação fornecem informação a respeito da doença, além dos parâmetros clínicos comuns apresentados. Há várias características de um biomarcador ideal e, dentre elas, há o fato de ser sores tumorais ou outros genes envolvidos na progressão e na carcinogênese do CaP. Estas modificações epigenéticas incluiriam a hipermetilação do DNA, a modificação de histonas, o remodelamento da cromatina ou a regulação de micro RNAs. Rearranjos gênicos estáveis são, também, outro biomarcador-alvo no desenvolvimento do CaP, tal como a atualmente reconhecida fusão de genes regulados por androgênio e aqueles codificadores de fatores de transcrição como, por exemplo, a proteína de fusão TMPRSS2 e outras fusões relacionadas. Finalmente, há certos marcadores genômicos de risco de diagnóstico de CaP, tal como os polimorfismos do cromossomos 8q24. Contudo, estes biomarcadores de risco não são utilizados no contexto de biomarcadores de detecção. A fonte de amostra biológica a ser utilizada para avaliação de um biomarcador também mere- 6 UROLOGIA ESSENCIAL V.3 N.1 JAN JUN 2013

4 ALÉM DA ERA DO PSA: NOVOS BIOMARCADORES PARA CÂNCER DE PRÓSTATA Atualização ce consideração. Há várias vantagens e desvantagens e relação às fontes tradicionais de amostras biológicas, quais sejam: sangue, urina e tecidos. Enquanto o sangue e a urina são, certamente, mais facilmente obtidos para testes, ambos necessitam que o biomarcador de interesse esteja prontamente presente para testagem. Em outras palavras, o biomarcador precisa atravessar a membrana basal para penetrar nos vasos ou ser liberado no sistema urinário. Além disso, no caso de o marcador não ser câncer específico, o uso destas fontes de amostras possibilitará não somente a contaminação de outras fontes (por exemplo, da próstata normal), afetando a especificidade, mas também pode apresentar questões de limites de detecção, o que afetaria a sensibilidade. Enquanto determinada fonte de biomarcadores certamente permite que muitas análises moleculares sejam realizadas, tanto de proteínas quanto de RNA e DNA, as mesmas podem ser dificultadas pela necessidade de aquisição de tecido, mais provavelmente de uma biópsia, assim submetendo os pacientes a amostragens invasivas e, também, limitando a quantidade de amostra. A nova geração de biomarcadores para o câncer de próstata O PSA persistiu na prática clínica, em grande parte, devido à demanda do público para o rastreamento do CaP. Na realidade, o PSA segue como um biomarcador de baixo custo e sensível para a detecção da doença, assim como para o monitoramento da progressão e recorrência do CaP após terapia curativa da doença localizada. Desta forma, novos biomarcadores, recentemente descobertos para o CaP, provavelmente, manterão o PSA como ferramenta primária, em associação com outros testes, a menos que comparações pareadas de diferentes testes provem a melhor eficácia destas novas opções de biomarcadores. Desde a adoção do PSA, avanços no sequenciamento de DNA e da análise do transcriptoma, através de microarranjos e sequenciamento de genomas inteiros, têm permitido a caracterização detalhada da biologia do câncer em níveis até então não alcançados. Como resultado, a pesquisa de biomarcadores deslocou-se para o uso destas estratégias em grande escala, como a genômica e o transcriptoma, abastecendo a literatura sobre o CaP com descobertas baseadas na caracterização de tumores com aberrações no DNA, RNA ou em estados de modificações epigenéticas, especialmente na metilação do DNA. Os marcadores teciduais e as tecnologias baseadas em imagens também se desenvolveram, incluindo a ultrassonografia transretal, a tomografia computadorizada, a ressonância magnética e a tomografia de emissão de pósitrons. Vale ressaltar que manteremos nosso foco, na presente revisão, na descoberta e na caracterização de novos ensaios de biomarcadores para o CaP, incluindo o diagnóstico baseado no uso de amostras de sangue e de urina 5. PCA3 O marcador mais proeminente, surgindo como um teste diagnóstico para o CaP, não baseado no PSA, é o antígeno 3 específico da próstata (PCA3, do Inglês: prostate cancer antigen 3). Por volta de 1995, o PCA3 foi identificado em uma pesquisa, em colaboração entre o Johns Hopkins Hospital, Baltimore, e a Universidade de Radboud Nijmegen, Holanda. Inicialmente, o PCA3 foi denominado de Differential Display clone 3 (DD3), já que a análise de differential display foi utilizada para comparar os perfis da expressão de RNA mensageiro de amostras de tecidos normais e tumorais de próstata 2,6. O PCA3 foi descrito como um RNA não codificante específico da próstata e que é altamente superexpresso no CaP e expresso em baixos níveis em amostras de tecidos prostáticos não tumorais. Através de análises de Northern Blot e reações em cadeia pela polimerase (PCR), o transcrito do PCA3 mostrou-se 66 vezes mais expresso no CaP, em comparação com a tecidos de HPB. Por outro lado, sua expressão é ausente em amostras de tecidos de bexiga, vesícula seminal, V.3 N.1 JAN JUN 2013 UROLOGIA ESSENCIAL 7

5 Atualização ALÉM DA ERA DO PSA: NOVOS BIOMARCADORES PARA CÂNCER DE PRÓSTATA testículo ou rim. Assim, embora o PCA3 seja próstata-específico, não é câncer específico. Atualmente, o mecanismo funcional pelo qual o PCA3 contribui na carcinogênese e na progressão da próstata ainda é pouco compreendido. No entanto, nosso grupo de pesquisa apresenta as primeiras evidências de seu importante papel no controle à sobrevivência de células de CaP, o qual é, pelo menos, parcialmente modulado pela via de sinalização do receptor de androgênio (Ferreira LB et al., comunicação pessoal). A metodologia para a medida do PCA3 apresenta algumas dificuldades, porque o RNA mensageiro (RNAm) do PCA3 não é traduzido em uma proteína. Consequentemente, ensaios de imuno-histoquímica e de ELISA não podem ser realizados para sua detecção. Vários ensaios, que utilizam métodos variados para a detecção do RNAm do PCA3, foram desenvolvidos. A fonte de material biológico para estas avaliações envolvem sedimentos do primeiro jato de urina após intensa massagem prostática. A alta sensibilidade e a especificidade da medida do nível de expressão do PCA3 em tecidos levou à sua avaliação como um biomarcador não invasivo, em que numerosos ensaios foram desenvolvidos para detectá-lo em amostras de urina, as quais contêm células liberadas da próstata durante a passagem da excreção. As medidas do PCA3 na urina adicionam informação em relação àquela obtida com o teste do PSA, com maiores valores de área sob a curva (AUC) de 0,66 a 0,72, comparados com 0,54 a 0,63, para a avaliação do PSA de forma isolada. Diferentemente do PSA, os níveis de PCA3 são independentes do tamanho da próstata. Sensibilidades dos níveis de PCA3 na urina variam entre 47% e 69%, com a maioria entre os valores de 58% a 69%. Contudo, comparações entre os distintos estudos são dificultadas, já que diferentes plataformas de análise são utilizadas, assim como diferentes critérios de inclusão dos pacientes (por exemplo, concentração de PSA sérico). Da mesma forma, variam o tamanho das coortes de pacientes, oscilando entre algumas centenas a milhares de pacientes incluídos nos estudos. O RNAm do PCA3 é normalizado pelo RNAm do PSA para resultar em um índice combinado de valor de PCA3. Ao variar o ponto de corte do valor de PCA3, os investigadores têm descrito melhores resultados para o PCA3, quando comparado com a avaliação do PSA de forma isolada, na detecção do CaP. Embora o PCA3 seja um biomarcador robusto, essas diferenças metodológicas ilustram os desafios inerentes da pesquisa e do desenvolvimento de biomarcadores. Além disso, ao combinar a medida de um valor de PSA sérico com a análise do PSA na urina, ocorre uma melhora nos valores de sensibilidade e especificidade. Em 2012, o PCA3 foi aprovado pelo FDA como teste diagnóstico para o CaP, cujas informações detalhadas podem ser obtidas na página da web: docs/pdf10/p100033a.pdf. Alguns estudos também vêm sendo realizados para avaliar a aplicabilidade do ensaio de detecção do PCA3 e sua correlação com o prognóstico e a evolução do CaP. Alguns autores correlacionaram o valor de PCA3 antes da prostatectomia com parâmetros patológicos estabelecidos de agressividade do CaP. Tem sido descrito que o valor de PCA3 se correlaciona diretamente com o volume tumoral e com o escore de Gleason na amostra de tecido para avaliação patológica. Além disso, o valor do PCA3 em CaP de baixo e alto grau mostrou- -se significativamente correlacionado com casos de CaP clinicamente relevantes. Estes achados sugerem que a medida do PCA3 pode ter um papel relevante na tomada de decisão, com relação aos pacientes que devem ser submetidos ao tratamento versus aqueles que devem fazer acompanhamento de vigilância 5,7,8. Fusões TMPRSS2-ERG Com a descoberta das translocações cromossômicas das regiões codificadoras do gene regulado por androgênio, TMPRSS2, e dos fatores de 8 UROLOGIA ESSENCIAL V.3 N.1 JAN JUN 2013

6 ALÉM DA ERA DO PSA: NOVOS BIOMARCADORES PARA CÂNCER DE PRÓSTATA Atualização transcrição ETS, intensos esforços vêm sendo realizados não somente na compreensão dos mecanismos pelos quais esta translocação exerce seu efeito, mas também nas potenciais aplicações diagnósticas deste rearranjo câncer-específico. As fusões gênicas TMPRSS2-ERG constituem-se em um dos eventos genéticos mais comuns no CaP, correspondendo a 90% das fusões gênicas. Estas fusões são específicas para o CaP e podem ser detectadas até em lesões precursoras, tais como a neoplasia intraepitelial prostática (PIN), caso estas lesões estejam próximas ou em continuidade a regiões de CaP. A detecção de RNA da fusão TMPRSS2-ERG em urina de pacientes já foi investigada. Além disso, esta fusão está ausente em torno de 50% dos tumores de CaP. Assim, seu uso baseia-se em ensaios multiplex com outros biomarcadores, tais como o PCA3. Um estudo com mais de homens demonstrou que, ao combinar a medida do PCA3 e da fusão TMPRSS2-ERG em amostras de urina, houve melhor performance destes marcadores em relação à medida do PSA sérico para o diagnóstico do CaP. Alguns debates têm ocorrido sobre o papel prognóstico da fusão TMPRSS2-ERG, quando detectada em tecidos. Vários grupos têm relatado uma associação entre a fusão TMPRSS2-ERG e o CaP agressivo. Contudo, alguns outros autores não observaram a mesma correlação. Uma complicação nestes estudos tem sido a heterogeneidade nas populações de pacientes estudados e a evolução clínica avaliada. Níveis quantitativos da fusão TMPRSS2- -ERG na urina parecem estar associados com CaP clinicamente significantes, com base no critério Epstein, que estratifica a agressividade da doença ao utilizar a densidade do PSA e características da biópsia do paciente (como a escore de Gleason e a percentagem de tumor observada). Apesar dos potenciais benefícios do uso do PCA3 e da fusão TMPRSS2-ERG, estes biomarcadores são, no presente momento, utilizados em associação com a medida do PSA. Além disso, a expressão do PCA3 e da fusão TMPRSS2-ERG na urina é determinada de forma relativa à medida do RNAm do PSA na urina. Assim, se o transcrito do PSA estiver em baixos níveis, estes testes não são informativos. Há, também, diferentes variantes de processamento por splicing destas fusões TMPRSS2-ERG. Quando a glândula prostática apresenta múltiplos focos, diferentes variantes de splicing podem existir entre os focos tumorais, embora um mesmo foco pareça conter um único rearranjo de DNA. O gene TMPRSS2 é regulado por androgênio e expresso no epitélio normal. Considerando-se que a família ETS regula muitos genes envolvidos na carcinogênese e na progressão, estas fusões podem, pelo menos parcialmente, explicar a superexpressão anormal andrógeno-dependente de ETS no CaP. Por exemplo, o ERG é o proto-oncogene mais superexpresso no CaP. Deve-se, então, enfatizar que estes produtos de fusão representam biomarcadores câncer- -específicos. Por esta razão, apresentam potencial promessa na melhoria do diagnóstico do CaP, em combinação com outros biomarcadores sensíveis, mas menos específicos, tal como o PSA 4,5. a-methylacyl coenzyme A racemase Outro biomarcador identificado a partir de perfis de expressão de moléculas de RNA é a enzima a-metilacil-coenzima A racemase (AMACR), que tem demonstrado alta sensibilidade e especificidade, em níveis maiores de 90%, quando testada como biomarcador diagnóstico em amostras de tecido de biópsia. Baixa expressão de AMACR também tem sido relacionada com metástases e com recorrência bioquímica no CaP. Contudo, a expressão de AMACR não é específica do CaP e, também, não é adequada para detecção não invasiva em amostras de urina, fazendo com que seu uso seja mais útil como biomarcador tecidual quando amostras de biópsia de próstata apresentam resultados patológicos ambíguos. A AMACR é uma enzima que apresenta uma função bem caracterizada na betaoxidação de ácidos graxos V.3 N.1 JAN JUN 2013 UROLOGIA ESSENCIAL 9

7 Atualização ALÉM DA ERA DO PSA: NOVOS BIOMARCADORES PARA CÂNCER DE PRÓSTATA e de intermediários de ácidos biliares. Uma potencial ligação entre esta enzima e o desenvolvimento do CaP é particularmente intrigante porque as principais fontes de ácidos graxos em humanos, incluindo-se a carne bovina e os derivados do leite, têm se mostrado como fatores de risco para o CaP. Um estudo realizado por Rubin et al. (2002) 9 demonstrou a superexpressão da AMACR no CaP. Neste estudo, a expressão da AMACR em amostras de biópsia detectaram CaP com 97% de sensibilidade e 100% de especificidade. Outro estudo realizado por Luo et al (2002) 10 demonstrou que a AMACR e anticorpos p63 podem ser utilizados em combinação para aumentar ainda mais a acurácia do diagnóstico do CaP. A alta sensibilidade e a especificidade da análise da marcação para AMACR apresentam grande promessa para fazer o diagnóstico do CaP quando os métodos de marcação convencionais são inconclusivos 5,9. Um estudo realizado por Rubin et al. (2002) 9 demonstrou a superexpressão da AMACR no CaP. Neste estudo, a expressão da AMACR em amostras de biópsia detectaram CaP com 97% de sensibilidade e 100% de especificidade. GSTP1 As enzimas da família das glutationas S-transferases apresentam muitas funções no metabolismo celular, notadamente na detoxificação de substâncias prejudiciais ao organismo. Hipermetilação no promotor do gene GSTP1 foi identificada em amostras de tecido de CaP. Além disso, foi observada substancial diminuição na expressão de GSTP1 associada com CaP, ao contrário de alta expressão de GSTP1 no epitélio prostático normal. Estes e outros estudos levaram à hipótese de que enzimas codificadas pelo gene GSTP1 servem como vigilantes das células prostáticas. Postulou-se também que a diminuição da expressão destas enzimas, devido à hipermetilação somática de ilhas CpG no promotor deste gene, apresenta papel importante na carcinogênese da próstata. Contudo, a hipermetilação do promotor de GSTP1 tem sido observada em mais de 90% de tumores da próstata, tornando esta alteração a mais frequente modificação no DNA associada com carcinoma de próstata 8. Antígeno precoce do câncer de próstata (EPCA) e antígeno precoce do câncer de próstata-2 (EPCA-2) Os produtos gênicos correspondentes ao antígeno precoce do câncer de próstata (EPCA) e o antígeno precoce do câncer de próstata-2 (EPCA- 2) são proteínas estruturais nucleares, que foram, inicialmente, encontradas em tecidos de CaP, mas não em amostras de HPB. Após realização de imunoensaios, o EPCA tem sido encontrado em glândulas benignas adjacentes a tumores de próstata, mas não em glândulas benignas de doadores de órgãos sem evidências de CaP. Assim, apesar de ser detectado em amostras de tecido benigno, o EPCA, potencialmente, é mais câncer-específico que o PSA. Testes de ELISA foram desenvolvidos para detecção sérica do EPCA-2. Especificamente, anticorpos foram elaborados para três distintos epítopos do EPCA-2, denominados de EPCA-2.22, EPCA-2.19 e EPCA-2.4. A maioria dos dados publicados, com relação a estas proteínas, focam nas correlações entre os níveis de EPCA-2.22 sérico e na detecção do CaP 4. Direções futuras e conclusões A era do teste do PSA como biomarcador do CaP possibilitou enormes mudanças na forma 10 UROLOGIA ESSENCIAL V.3 N.1 JAN JUN 2013

8 ALÉM DA ERA DO PSA: NOVOS BIOMARCADORES PARA CÂNCER DE PRÓSTATA Atualização como pensamos a biologia e o acompanhamento clínico do CaP. Embora os pacientes desejem saber precocemente se têm CaP, a alta prevalência de tumores latentes detectados pelo rastreamento, usando a dosagem do PSA, argumenta a favor do uso de biomarcadores em associação, que melhor refinem o risco de se ter a doença. Estas limitações do uso do PSA no CaP também levaram a uma reavaliação de metodologias de rastreamento em outros tipos de câncer, tais como mama e pulmão, em que as tecnologias de imagem possibilitam maior detecção, mas também aumentam procedimentos desnecessários e custos excessivos de cuidados com os pacientes. Com o objetivo de melhor utilizar os novos biomarcadores descritos, serão necessários estudos adicionais para definir o contexto apropriado e os parâmetros ideais para a utilização de tais marcadores. Até que haja a descoberta de um biomarcador com altas sensibilidade e especificidade, o rastreamento, provavelmente, continuará com o uso combinado de múltiplos biomarcadores e outros fatores clínicos. Quando utilizados no contexto apropriado, os biomarcadores para o CaP, no futuro, evitarão biópsias desnecessárias, redução do número de prostatectomias e radioterapias, estratificação de tumores confinados ao órgão (curáveis por cirurgia), detecção de doença micromestatática (abaixo do limite de detecção de imagem) e/ou a diminuição da mortalidade pela doença. Uma abordagem mais racional para a descoberta de biomarcadores, combinada com ciência moderna e bioinformática, eventualmente, permitirá aos clínicos um melhor diagnóstico e um tratamento direcionado para aqueles pacientes que, mais provavelmente, se beneficiarão. Apesar de numerosas limitações, muitos avanços aconteceram na pesquisa de biomarcadores nos últimos anos. Investigações em andamento, certamente, aprimorarão a habilidade de estratificar o risco de CaP e de seu prognóstico 4,5. REFERÊNCIAS 1. Venderbos LD, Roobol MJ: PSA-based prostate cancer screening: the role of active surveillance and informed and shared decision making. Asian J Androl. 2011; 13: Bourdoumis A, Papatsoris AG, Chrisofos M, Efstathiou E, Skolarikos A, Deliveliotis C: The novel prostate cancer antigen 3 (PCA3) biomarker. Int Braz J Urol. 2010; 36: Simmons MN, Berglund RK, Jones JS: A practical guide to prostate cancer diagnosis and management. Cleve Clin J Med. 2011; 78: Lin DW: Beyond PSA: utility of novel tumor markers in the setting of elevated PSA. Urol Oncol. 2009; 27: Prensner JR, Rubin MA, Wei JT, Chinnaiyan AM: Beyond PSA: the next generation of prostate cancer biomarkers. Sci Transl Med Mar 28; 4: 127rv3. 6. Bussemakers MJ, van Bokhoven A, Verhaegh GW, Smit FP, Karthaus HF, Schalken JA et al. DD3: a new prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer. Cancer Res Dec 1; 59(23): Nakanishi H, Groskopf J, Fritsche HA, Bhadkamkar V, Blase A, Kumar SV et al. PCA3 molecular urine assay correlates with prostate cancer tumor volume: implication in selecting candidates for active surveillance. J Urol May; 179(5): Tosoian J, Loeb S. PSA and beyond: the past, present, and future of investigative biomarkers for prostate cancer. Scientific World- Journal Oct 1;10: Rubin MA, Zhou M, Dhanasekaran SM, Varambally S, Barrette TR, Sanda MG et al. alpha-methylacyl coenzyme: a racemase as a tissue biomarker for prostate cancer. JAMA Apr 3; 287(13): Luo J, Zha S, Gage WR, Dunn TA, Hicks JL, Bennett CJ et al. Alpha- -methylacyl-coa racemase: a new molecular marker for prostate cancer. Cancer Res Apr 15; 62(8): V.3 N.1 JAN JUN 2013 UROLOGIA ESSENCIAL 11

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