ONDE TENS AS NOÇÕES BÁSICAS DOS METABOLISMOS QUE PRECISAS DE SABER:

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1 1 ONDE TENS AS NOÇÕES BÁSICAS DOS METABOLISMOS QUE PRECISAS DE SABER: PRINCIPAIS REACÇÕES E ENZIMAS, LOCAL ONDE OCORREM, PRINCIPAIS SUBSTÂNCIAS REGULADORAS Será que a nossa vida não passa de um metabolismo? Ao longo destes anos, nada mais que fórmulas químicas? Mais catabolismo ou mais anabolismo, eis a questão. Às vezes mais quebras, às vezes mais construção. *ÓPTIMA PARA REVISÕES DE ÚLTIMA HORA, MAS NÃO ESTUDES SÓ POR AQUI! MOD II.I, BIOQUÍMICA - 1º ANO, 1º SEMESTRE 2010/2011 COMPILADO POR MÓNICA SANTOS, A PARTIR DA CONSULTA DO STRYER, CAPELA, RITA LUZ, E DAS AULAS DADAS AO LONGO DO SEMESTRE (pode conter erros)

2 Via Metabólica Onde ocorre GLICOSE (CATABOLISMO E ANABOLISMO) Principal objectivo Substratos Produtos Fases Fenómenos Glicólise Cérebro, eritrócitos, fígado, músculos, células em geral (sempre no citosol) Degradar glicose, produzir energia Glicose Piruvato Fase preparatória Clivagem Formação de Piruvato glicose frutose 1,6 bip (fosforilações e isomerização) frutose 1,6-biP 2 G3P (aldolização) G3P Fosfoenol piruvato Piruvato Ciclo de Krebs (Ciclo do Ácido Cítrico) Mitocôndria Produzir NADH e FADH2 (energia) Acetil coa e Oxaloacetato NADH e FADH2 (Piruvato entra na mitocôndria num mecanismo de simporte, com um H+) Piruvato Acetil coa Ciclo de Krebs propriamente dito Descarboxilação oxidante mediada pelo Complexo Piruvato Desidrogenase (reacção irreversível, energeticamente neutra) Desidrogenações e descarboxilações (intermediários: citrato, isocitrato, α-cetoglutarato, succinil-coa, succinato, fumarato, malato) CTE e Fosforilação oxidativa Membrana Interna da Mitocôndria Produzir energia NADH, FADH2 e O2 ATP e H2O Cadeia Transportadora de Electrões Fosforilação Oxidativa Tabela dos Metabolismos Bioquímica 1ºano, 1ºsemestre 2010/2011 Página 2 12

3 Energia/Poder Enzima reguladora Regulação Outras considerações Via Metabólica Obtêm-se 2 ATPs e 2 NADH (e libertase 2 H2O) Fosfofrutocinase I (última reacção da fase preparatória é irreversível e exclusiva da gliscólise :AMP e ADP; ausência de oxigénio; insulina : ATP; H+ (ph baixo); citrato; alanina; glicagina; frutose 1,6 - bip 3 etapas irreversíveis, porque ΔG' < 0. A hexocinase no cérebro (baixo KM) e a glicocinase no fígado (alto KM) regulam a primeira etapa; a piruvato cinase regula a última etapa e é inibida pela alanina (aminoácido correspondente ao piruvato). Depois de ser produzido piruvato, pode dar-se a fermentação láctica (comum nos eritrócitos), onde se produz lactato pela enzima lactato desidrogenase - anaerobiose. Glicólise _ Obtêm-se moléculas de NADH e FAD2, e ainda CO2 Complexo Piruvato Desidrogenase, e Citrato Sintase (catalisa primeira reacção: oxaloactetato + acetil coa citrato) : AMP e ADP (sinaliza falta de energia); Ca 2+ : ATP; NADH; Succinil coa; Citrato (em situações de hipoglicemia, o oxaloacetato é utilizado na gliconeogénese, e não ocorre Ciclo de Krebs) Reacções anapleróricas: completam as concentrações de intermediários do Ciclo de Krebs, assegurando a sua continuidade. Por exemplo, Piruvato Oxaloactetato (piruvato carboxilase) O Ciclo de Krebs é um ciclo Anfibólico, porque os seus intermediários são utilizados em vários outros processos na célula: síntese de ácidos gordos (acetil co-a), gliconeogénese (todos os metabolitos), A enzima fosfoenol piruvato carboxinase transporta os metabolitos para fora da mitocôndria. Ciclo de Krebs (Ciclo do Ácido Cítrico) Os electrões cedidos pelo NADH e pelo FADH2 vão passar na CTE, (pela ubiquinona e depois por vários citocromos), até chegarem ao aceitador final: O2. Esta passagem de electrões vai levar a um movimento de H+ para o espaço intermembranar da mitocôndria. Devido ao alto gradiente de H+ nesse espaço, eles voltam a entrar para a mitocôndria por bombas de protões, produzindo ATP - Hipótese Quimiosmótica. CTE e Fosforilação oxidativa Tabela dos Metabolismos Bioquímica 1ºano, 1ºsemestre 2010/2011 Página 3 12

4 Via Metabólica Onde ocorre Principal objectivo Substratos Produtos Fases Fenómenos Via das Fosfopentoses Fígado, tecido adiposo, córtex adrenal, glândulas mamárias (citosol) Obter poder (NADPH) Glicose 6-P NADPH e Ribulose 5-P Fase oxidativa Fase não oxidativa Glicose 1-P Ribulose 5-P (oxidação, hidratação, descarboxilação) Ribulose 5-P G3P + frutose 6-P (isomerização, transaldolização e transcetolização) Gliconeogénese Fígado e rim (mitocôndria, citosol e RER) Produzir glicose, impedir acidose Compostos não glicídicos: piruvato, lactato, oxaloacetato; aminoácidos; glicerol e ácidos gordos de cadeia ímpar Glicose O Piruvato está na mitocôndria e vai para o citosol através da passagem temporária a oxaloacetato e malato: Shuttle do Malato. Depois, processo inverso da Glicólise. Processo inverso da Glicólise: apenas as 3 reacções irreversíveis na glicólise são catalizadas por outras enzimas. Tabela dos Metabolismos Bioquímica 1ºano, 1ºsemestre 2010/2011 Página 4 12

5 Energia/Poder Enzima reguladora Regulação Outras considerações Via Metabólica Produz NADPH e não produz nem consome ATP A Via das Fosfopentoses é regulada pelo quociente [NADP+]/[NADPH]: se é preciso NADPH, as duas fases ocorrem e G3P e frutose 6-P vão regenerar glicose (gliconeogénese); se é preciso Ribulose 5-P, fase oxidativa não ocorre, e a fase não oxidativa ocorre no sentido inverso. O poder na célula é muito importante. NADPH vai reduzir espécies oxidativas, impedindo-as de alterar moléculas importantes no nosso organismo. Além disso, ele vai reduzir a glutatião peroxidase nos eritrócitos, fazendo com que ela remova o H2O2 produzido, porque ele é prejudicial à célula. Esta via é muito importante no eritrócito. Via das Fosfopentoses Gastam-se 6 ATP (energia utilizada provém da cetogénese, em situações de hipoglicemia); e obtém-se NAD+ Frutose 1,6- bifosfatase Piruvato carboxilase e Fosfoenol Piruvato carboxicinase :ATP; citrato; acetil coa; alanina; glicagina : ADP; insulina A glicolise e a gliconeogénese são reguladas pelo mesmo mecanismo, mas de forma inversa, de forma a que apenas uma via metabólica funcione. Ciclo de Cori: o lactato é produzido no músculo em condições anaeróbias e, se não for eliminado, provoca acidose. Então lactato é levado para o fígado, onde se dá a gliconeogénese, e a glicose é regenerada. Gliconeogénese Tabela dos Metabolismos Bioquímica 1ºano, 1ºsemestre 2010/2011 Página 5 12

6 GLICOGÉNIO (CATABOLISMO E ANABOLISMO) Via Metabólica Onde ocorre Principal objectivo Substratos Produtos Fases Fenómenos UDP-Glicose Glicose passa à sua forma activada, e liberta-se um pirofosfato (PPi) Glicogénese Fígado e Músculos Reserva energética Glicose Glicogénio Formação de amilose ligações α-1,4 glicogenina adiciona molécula de glicose a resíduo de tirosina, formando amilose UDP-Glicose doa glicose (glicogénio sintetase) ramificações α-1,6 enzima ramificadora transfere segmentos terminais de 7 resíduos Glicogenólise Fígado e Músculos Controlo da glicémia e obtenção de energia Glicogénio (resíduos de glicose estão unidos por ligações α-1,4 glicosidicas e as ramificações são α-1,6 glicosidicas) Glicose Clivagem até 4 últimos resíduos Clivagem de mais 3 resíduos Clivagem do último resíduo Glicose Glicose 6-P Glicose enzima glicogénio fosforilase (necessida de fosfato piridoxal) enzima transferase enzima desramificadora do glicogénio (glicosidase) enzima hexocinase e glicose 6- fosfatase Tabela dos Metabolismos Bioquímica 1ºano, 1ºsemestre 2010/2011 Página 6 12

7 Energia/Poder Enzima reguladora Regulação Outras considerações Via Metabólica UDP + ATP UTP + ADP Glicogénio Sintetase Na ausência de AMPc (presença de ATP), a PKA vai ficar inactiva, e não vai fosforilar a enzima, tornando-a activa, fazendo com que a glicogénese ocorra. ( : insulina; : adrenalina, glucagina e Ca 2+) Vantagens da Glicogénese: aumenta a solubilidade, e aumenta o número de extremidades às quais se vai ligar a glicose, permitindo fácil armazenamento e fácil hidrólise. Glicogénese (Na clivagem são consumidos fosfatos inorgânicos - Pi's - logo não é consumido ATP) Glicogénio fosforilase Na presença de AMPc, a PKA fosforila a enzima, tornando-a activa, fazendo com que ocorra glicogenólise. ( : adrenalina, glucagina e Ca 2+; : insulina) 1) A glicogénio fosforilase é mais rápida a actuar que a transferase, logo os ramos mais exteriores do glicogénio são degradados em poucos segundos, mas os restantes sofrem um processo mais lento. Isto pode explicar em parte porque é que o músculo só exerce a sua força máxima durante os primeiros segundos. 2) A glicogenólise é a primeira via metabólica a actuar em situações de hipoglicémia, até já não haver reservas de glicogénio. Glicogenólise Tabela dos Metabolismos Bioquímica 1ºano, 1ºsemestre 2010/2011 Página 7 12

8 CATABOLISMO LIPÍDICO Via Metabólica Onde ocorre Principal objectivo Substratos Produtos Fases Fenómenos Lipólise Tecido Adiposo (citosol) Permitir β- oxidação e obtenção de energia Triacilgliceróis Glicerol e Ácidos Gordos Hidrólise Depois, ácidos gordos ligam-se à albumina, para serem transportados para os tecidos, e o glicerol é absorvido pelo fígado β-oxidação Mitocôndria Obtenção de energia (através de NADH e FADH2) Acil coa (Palmitoil-CoA tem 16 carbonos e é um Acil coa muito comum) Acetil coa (e Propionil coa nos AC de cadeia ímpar) Desidrogenação, hidratação, oxidação e clivagem. Em cada ciclo, origina-se uma molécula de Acetil coa (2 C) e um Acil coa com menos 2 carbonos, que volta a sofrer β-oxidação. Nos AC com nº de carbonos ímpares, no final dos ciclos forma-se Propionil coa (3 C) Cetogénese Mitocôndria Produção de energia Acetil CoA Corpos cetónicos Produção de acetona, acetoacetato e β- hidroxibutirona (mais comum) Condensações e desidrogenações Tabela dos Metabolismos Bioquímica 1ºano, 1ºsemestre 2010/2011 Página 8 12

9 Energia/Poder Enzima reguladora Regulação Outras considerações Via Metabólica _ Lipases : adrenalina e glicagina : insulina, acetoatetato Na membrana externa da mitocôndria, ácidos gordos + coa Acil coa - gasto de ATP. A libertação de um pirofosfato torna reacção irreversível. (o Acil coa entra para a mitocôndria ligando-se à carnitina, e formando acil-carnitina) Lipólise No fígado, o glicerol é oxidado e fosforilado para formar G3P, que pode depois originar piruvato ou glicose - gasto de ATP NADH e FADH2, que se dirigem depois para a CTE, produzindo grandes quantidades de ATP Acil-coA desidrogenase : acil co A O Propionil coa vai dar succinil co A, que é percursor do Ciclo de Krebs, tal como o Acetil coa. Os ácidos gordos de cadeia longa sofrem β-oxidação incompleta nos peroxissomas, para facilitar depois a degradação na mitocôndria. β-oxidação _ HMG-coA sintetase (exclusiva do fígado) : hipoglicémia; alto nível de ácidos gordos no sangue; acetil coa A acetona é volátil, logo vai ser exalada pela expiração ("hálito cetónico") e eliminada na urina. O acetoacetato e a β-hidroxibutirona podem regenerar Acetil coa. Cetogénese Tabela dos Metabolismos Bioquímica 1ºano, 1ºsemestre 2010/2011 Página 9 12

10 ANABOLISMO LIPÍDICO Via Metabólica Onde ocorre Principal objectivo Substratos Produtos Fases Fenómenos Síntese de Triacilgliceróis Tecido Adiposo Reserva energética Glicerol e Ácidos Gordos Triacilgliceróis (TAG) Activação de glicerol e dos ácidos gordos Acilações Glicerol passa a G3P e reage com di-hidroxiacetona-p; Ácidos Gordos passam a Acil coa enzimas: acil transferases; ácido fosfatídico é intermediário Síntese de Ácidos Gordos Tecido Adiposo (citosol) Reserva energética Acetil coa Ácidos Gordos (Palmitato é AG com 16 carbonos) Formação de Malonil coa Elongação Reacção irreversível: carboxilação da Acetil coa, necessita de 1 ATP Associação sucessiva de Acetil coa e Malonil-ACP, até formar ácidos gordos de 16 carbonos Síntese de Colesterol Todas as células Colesterol: função estrutural e produção de esteróides Acetil coa Colesterol Síntese de Ácido Mevalónico Síntese de Colesterol Condensação de moléculas de Acetil coa; Formação de HMGcoA; Formação de Mevalonato Descarboxilações levam a compostos intermédios como Isopentilpirofosfato e esqualeno Tabela dos Metabolismos Bioquímica 1ºano, 1ºsemestre 2010/2011 Página 10 12

11 Energia/Poder Enzima reguladora Regulação Outras considerações Via Metabólica libertação de um Pi Regulação inversa à do catabolismo de triacilgliceróis. A insulina promove a passagem de glícidos a triacilgliceróis. (As pessoas que sofrem de diabetes mellitus não conseguem sintetizar ácidos gordos) _ Síntese de Triacilgliceróis libertação de Pi's, NADP+ e ATP (e H2O) Acetil coa Carboxilase (cujo grupo prostético é a biotina) : insulina, citrato; : adrenalina, glucagina, palmitoil-coa e AMP O Acetil coa passa da mitocôndria para o citosol através do Shuttle do Malato Síntese de Ácidos Gordos Gasto de ATP HMG-coA redutase : insulina, hormonas tiroideias; : glicagina; LDLcolesterol Se a biossíntese do colesterol não ocorrer, formam-se corpos cetónicos porque há excesso de Acetil coa. Colesterol é transportado por lipoproteínas, juntamente com triacilgliceróis: Quilomicra: + TAG do que colesterol (provém da dieta, pouco denso); VLDL; LDL: colesterol endógeno produzido, para ser utilizado nas células; IDL; HDL: colesterol que vai ser eliminado no fígado (nao tem TAG, muito denso) Síntese de Colesterol Tabela dos Metabolismos Bioquímica 1ºano, 1ºsemestre 2010/2011 Página 11 12

12 CATABOLISMO PROTEICO Via Metabólica Onde ocorre Principal objectivo Substratos Produtos Fases Fenómenos Degradação de aminoácidos Citosol/Lisossomas Produzir intermediários Ciclo de Krebs Aminoácidos Amónia e Esqueletos de carbonos (glicídicos ou cetónicos) Transaminação (mais comum) cetoácido 1 + aminoácido 2 aminoácido 1 + cetoácido 2 (glutamato é o principal aceitador temporário de grupos amina) Ciclo da Ureia Fígado e Cérebro (amónia levada pela alanina e glutamina, resp.) Manter Balanço do Azoto neutro Amónia Fumarato e arginina Formação de Citrulina (na mitocôndria) Regeneração de Arginina (no citosol) Carbamil-fosfato (composto intermediário )+ ornitina Citrulina + Aspartato arginosuccinato Energia/Poder Enzima reguladora Regulação Outras considerações Via Metabólica _ Aminotransferase (necessita de fosfato piridoxal e a sua coenzima é a biotina) Degradação de aminoácidos só acontece em situações prolongadas de jejum ou quando há grande ingestão de proteínas Os aminoácidos que não são utilizados na síntese proteica também podem ser degradados. Aminoácidos glicogénicos dão origem a piruvato ou intermediários do Ciclo de Krebs. Aminoácidos cetogénicos dão origem a corpos cetónicos Degradação de Aminoácidos Gasto de ATP Carbamil-fostato sintetase : arginina Legenda: : via inibida por ( ) / : via favorecida por ( ) A citrulina é transportada da mitocôndria para o citosol pela citrulina translocase. O Ciclo da Ureia relaciona-se com o Ciclo de Krebs, porque o fumarato produzido aqui é percursor deste ciclo, e regenera o Aspartato. Ciclo da Ureia Tabela dos Metabolismos Bioquímica 1ºano, 1ºsemestre 2010/2011 Página 12 12