Resumo Dentro do contexto epidemiológico, cerca de 39,5 milhões de pessoas eram

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1 REVISÃO Infecção pelo vírus HIV-1 e gestação HIV-1 infection and pregnancy Ernesto Antonio Figueiró-Filho 1 Igor Alexandre Tamura 2 Lílian Rezende Coelho 3 Palavras-chave Infecções por HIV Cuidado pré-natal Transmissão vertical de doença Keywords HIV infections Prenatal care Disease transmission, vertical Resumo Dentro do contexto epidemiológico, cerca de 39,5 milhões de pessoas eram portadoras do vírus HIV em 2006, ocorrendo anualmente cerca de 4,3 milhões de novos casos. Atualmente, o número de mulheres infectadas vem crescendo em todo o mundo, sendo que a faixa etária mais afetada é a da idade reprodutiva. Estima-se que, no Brasil, o número de grávidas portadoras do vírus HIV é de 3 milhões, sendo que a taxa de transmissão vertical sem qualquer intervenção situa-se na faixa dos 25,5%. O uso de medicamentos antirretrovirais combinados a intervenções preventivas é responsável pela redução da transmissão vertical para menos de 2%. Esta revisão tem por objetivos avaliar os principais fatores que aumentam o risco da transmissão vertical e as respectivas ações que as reduzem, expor as recomendações sobre o uso dos antirretrovirais ; analisar os principais medicamentos disponíveis classificados por mecanismo de ação, destacando-se os agentes recomendados, alternativos, não recomendados e com dados insuficientes para recomendação de uso no período gestacional; serão tecidas considerações acerca dos principais efeitos adversos dessas medicações sobre o binômio materno-fetal. Abstract Within the epidemic context, about 39.5 million of people were carriers of the HIV virus in 2006, with about 4.3 million new cases occurring annually. Nowadays, the number of infected women is growing in the whole world and the most affected age group is of those individuals in the reproductive age. There is an estimative that in Brazil the number of pregnant carriers of the HIV virus is 3 million, and the rate of vertical transmission without any intervention, around 25.5%. The use of anti-retroviral medication during pregnancy combined with preventive interventions is responsible for the reduction of vertical transmission to less than 2%. This review has as objectives to evaluate the main factors that increase the risk of vertical transmission and the respective actions that reduce it; to make recommendations on the use of anti-retroviral medication during pregnancy; to analyze the main medication available classifying them by action mechanism, highlighting the recommended agents, alternative, those not recommended and those with insufficient data to recommendation of use during pregnancy, besides making considerations on the main adverse effects of these medications on the mother-fetus binomial. 1 Professor Doutor do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina (Famed) da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) Campo Grande (MS), Brasil 2 Médico graduado pela Famed da UFMS Campo Grande (MS), Brasil 3 Aluna de graduação da Famed da UFMS Campo Grande (MS), Brasil

2 Figueiró-Filho EA, Tamura IA, Coelho LR Introdução De acordo com a Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) e World Health Organization (WHO) (2006), cerca de 39,5 milhões de pessoas eram portadoras de HIV em 2006, 2,6 milhões a mais do que em 2004, mesmo com os prometedores avanços mundiais para abordar a epidemia de HIV nos últimos anos. Aproximadamente 4,3 milhões de novos casos ocorrem anualmente. Mulheres adultas e jovens estão sendo afetadas cada vez mais pela AIDS, representando 48% das pessoas que vivem com o vírus. Estima-se que haja, atualmente, 620 mil pessoas infectadas com o vírus HIV no Brasil. 1 A proporção de mulheres infectadas pelo vírus vem crescendo em todo o mundo. De acordo com o relatório da UNAIDS de 2006, cerca de 200 milhões de mulheres ficam grávidas a cada ano no mundo, das quais 2,5 milhões estão infectadas pelo HIV. No Brasil, o número de grávidas é estimado em 3 milhões de mulheres. Segundo estudos realizados em 2004, a taxa de prevalência de mulheres portadoras do HIV no momento do parto é de 0,42%, entre parturientes de 15 a 49 anos de idade de todas as regiões do país, correspondendo a aproximadamente 13 mil parturientes infectadas. O rápido crescimento dos casos em mulheres é resultado de uma mudança no perfil epidemiológico da doença no país. A razão de sexo variou de 28:1 (homem: mulher) em 1985 para 2:1, desde 1997 até 2006, refletindo um aumento dos casos por transmissão heterossexual e pelo uso de drogas injetáveis entre homens e mulheres. 2 A taxa de transmissão vertical do HIV, sem qualquer intervenção, é de 25,5%. 2 O uso de antirretrovirais nas gestantes assintomáticas e com CD4 > 200 células/mm³ tornou-se conhecido após a publicação do estudo do AIDS Clinical Trials Group 076 (ACTG 076) em Com o uso de zidovudina (AZT) durante o pré-natal, durante o trabalho de parto e no período pós-natal, foi possível evitar 70% dos casos de transmissão perinatal e, como também reduz a ruptura das membranas amnióticas, foi possível ampliar a redução da transmissão vertical. 3 Hoje, a redução da transmissão vertical pode chegar a níveis entre 0 e 2% por meio de intervenções preventivas, tais como: uso de antirretrovirais combinados, parto por cirurgia cesariana eletiva, quimioprofilaxia com AZT na parturiente e no recémnascido e a não amamentação. 2 Dados do European Collaborative Study (2003) sugeriram uma redução da transmissão perinatal do HIV com parto cesariana eletivo entre todas as mulheres que tiveram partos no grupo HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy). Segundo a UNAIDS/WHO (2006), a transmissão maternoinfantil do HIV, no Brasil, diminuiu sustentavelmente de 16% em 1997 para menos de 4% em Ensaios clínicos têm demonstrado que esquemas com associação de drogas INTR (inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa) / INNTR (inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa) e IP (inibidores da protease) possuem potente ação terapêutica contra o HIV-1, reduzindo significativamente a carga viral até mesmo a níveis não detectáveis. 4 Fatores que influenciam e estratégias que reduzem a transmissão vertical do vírus HIV-1 Já estão bem estabelecidos os principais fatores que favorecem a transmissão vertical do HIV-1, sendo que as situações de maior risco para a transmissão vertical podem ser agrupadas em fatores maternos, anexiais, obstétricos, fetais, virais e pós-natais. Frente aos fatores e situações que favorecem a transmissão vertical do vírus HIV-1, estratégias para a redução da transmissão vertical desse vírus podem ser utilizadas. O Quadro 1 exprime os principais fatores que favorecem a transmissão vertical do HIV-1 com as respectivas ações que visam à sua redução. 5,6 Recomendações sobre o uso de antirretrovirais na redução da transmissão vertical do vírus HIV-1 Situação 1 Gestante com idade gestacional a partir de 14 semanas sem uso prévio de terapia antirretroviral: a) assintomática, com CD4 >200 células/mm³: iniciar profilaxia com zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) + nevirapina (NVP) ou nelfinavir (NFV); b) assintomática, com CD4 >200 células/mm³ e carga viral <1000 cópias/ml: o uso de monoterapia com zidovudina é permitida, mas nesses casos a cesárea eletiva deverá ser a via de parto; Na impossibilidade de uso de AZT (anemia grave), substituir por estavudiva (dt4), porém nunca em monoterapia. Nos casos de diagnóstico muito tardio ( 37 semanas) em mulheres assintomáticas e com linfócitos totais >1.000 células/mm³ e hemoglobina >13 g/dl, considerar a possibilidade de administração de AZT isoladamente e a realização de cirurgia cesariana eletiva, entre a 38ª e a 39ª semana de gestação. 182 FEMINA Abril 2009 vol 37 nº 4

3 Infecção pelo vírus HIV-1 e gestação Quadro 1 - Fatores que aumentam o risco de transmissão vertical e as respectivas ações que reduzem a transmissão do vírus HIV-1 Fatores que aumentam a TV do HIV-1 Fatores maternos Carga viral elevada Desnutrição Infecções genitais Infecções sistêmicas Uso de drogas ilícitas endovenosa Parceira sexual múltipla com sexo desprotegido Hábito de fumar Deficiência de vitamina A Expressão de HLA Baixa adesão ou dificuldade de acesso ao uso de antirretrovirais Fatores anexiais Corioamnionite prolongada Perda da integridade placentária Expressão dos receptores secundários no tecido placentário Fatores obstétricos Intervenções invasivas sobre o feto ou câmara amniótica Cardiotocografia interna Tipo de parto Contato do feto/recém-nascido com sangue materno Fatores fetais Expressão dos receptores secundários para HIV-1 Suscetibilidade genética Função reduzida dos linfócitos T-citotóxicos Prematuridade Fatores virais Presença de mutações Fenótipo viral Fatores pós-natais Amamentação Carga viral elevada no leite Baixa concentração de anticorpos Mastite clínica Lesões mamilares Elevada concentração de sódio no leite Modificado de Duarte, Quintana, El Beitune. 5 Ações propostas para redução da TV do HIV-1 Controle dos fatores maternos Redução da carga viral com uso profilático de antirretrovirais após 14ª semana de gestação. Facilitação da adesão ao tratamento em ambulatórios específicos com equipe multidisciplinar. Detecção e controle das infecções genitais no período gestacional, contribuindo para redução da carga viral. Uso de anticorpos neutralizantes ainda é controverso na literatura. Suplementação de vitamina A. Uso de preservativo, evitando-se a exposição repetitiva ao vírus. Orientação sobre os cuidados com a dieta. Orientação sobre redução do tabagismo. Controle dos fatores anexiais Controle das infecções genitais e sistêmicas, orientações sobre o controle de fatores que predispõe danos placentários e ruptura das membranas corioamnióticas, como evitar uso de cigarro e drogas ilícitas endovenosa, e uso de preservativo. Controle dos fatores obstétricos Contraindicados procedimentos invasivos para avaliação da maturidade e vitalidade fetal. Diagnóstico de anemia fetal por isoimunização Rh pela avaliação da velocidade de pico sistólico da artéria cerebral média. Cesariana eletiva em gestantes com carga viral maior que cópias/ml, gestação acima de 38 semanas, bolsa íntegra e fora de trabalho de parto. Parto por via vaginal, lavagem do canal vaginal após confirmar o trabalho de parto com polivinilpirrolidona, iodo, clorexidina ou cloreto de benzacônio. Quimioprofilaxia conforme recomendações sobre o uso de antirretrovirais. Evitar corioamniorrexe precoce. Se for realizada episiotomia, no momento da expulsão fetal, deve ser protegida por compressas embebidas na solução utilizada para dergemação. Controle dos fatores fetais Assistência pré-natal adequada, visando ao controle das infecções genitais e sistêmicas, controle de patologias que predispõem trabalho de parto pré-termo como: diabetes mellitus, hipertensão arterial, doença do colágeno. Postergar, ao máximo, nascimentos pré-termo com tocólise, sempre avaliando-se o custo-benefício. Controle dos fatores virais Evitar sexo desprotegido e uso comunitário de drogas ilícitas endovenosas para evitar aquisição de cepas mutantes. Cuidado com uso indiscriminado de antirretrovirais estimulando a adesão ao seu uso; estar vigilante aos sinais de resistência. Controle dos fatores pós-natais No Brasil a amamentação é contraindicação absoluta. Inibição da lactação com carbegolina 1 g via oral em dose única. O uso de faixa torácica apresenta resultados inconsistentes. Uso de AZT xarope para os recém-nascidos conforme recomendações sobre o uso de antirretrovirais. Em mulheres assintomáticas que tiveram o diagnóstico de HIV estabelecido com idade gestacional 28 semanas e sem disponibilidade de realização de contagem de CD4 e carga viral, iniciar a terapia antirretroviral combinada e, sempre que possível, coletar o sangue antes de instituir a terapia a fim de possibilitar a avaliação de se tratar de um caso de profilaxia ou tratamento. Situação 2 Gestante, independente da idade gestacional, sem uso prévio de terapia antirretroviral: a) assintomática, com CD4 200 células/mm³: iniciar tratamento com zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) + nevirapina (NVP) ou nelfinavir (NFV); b) sintomática, independente da contagem de CD4: iniciar tratamento com zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) + nevirapina (NVP) ou nelfinavir (NFV). Para mulheres que se encontram sem uso de terapia antirretroviral, mas têm história de uso, avaliar as drogas usadas previamente e tratá-las segundo recomendações do consenso para terapia antirretroviral em adultos e adolescentes infectados FEMINA Abril 2009 vol 37 nº 4 183

4 Figueiró-Filho EA, Tamura IA, Coelho LR pelo HIV, observando-se as contraindicações de uso dos antirretrovirais durante a gestação. Situação 3 Gestante, independente da idade gestacional, com diagnóstico prévio de infecção pelo vírus HIV, em uso de terapia antirretroviral: Independentemente da contagem de CD4 e carga viral: o esquema terapêutico será mantido enquanto se apresentar eficaz, exceto se contiver drogas sabidamente contras durante a gestação. Sempre que possível, o AZT deverá compor o esquema do tratamento, sendo que a única exceção ao uso do regime com AZT se aplica às gestantes que estiverem fazendo uso, com sucesso, de esquemas terapêuticos que incluam a estavudina (dt4) ou tenofovir (TDF). Nesse caso, deve-se manter o esquema terapêutico com dt4 ou TDF e administrar AZT intravenosa durante o trabalho de parto e o parto, e solução via oral para o recém-nascido. O Ministério da Saúde recomenda que os esquemas antirretrovirais combinados utilizados devem conter, sempre que possível, zidovudina (AZT) e lamivudina (3TC) associadas a nelfinavir ou nevirapina. 2 A nevirapina só deverá ser empregada em terapia tripla, pois sua administração como monoterapia implica desenvolvimento de resistência viral nos indivíduos expostos. E, apesar da nevirapina atravessar melhor a placenta, a fraca barreira genética dessa droga favorece o desenvolvimento de mutações que conferem resistência a toda classe dos inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos. A escolha entre o nelfinavir e a nevirapina deverá levar em consideração a idade gestacional, o grau de imunodeficiência materna, a magnitude da carga viral, o potencial de adesão ao acompanhamento clínico e ao uso dos medicamentos. O nelfinavir é o mais indicado em idades gestacionais <28 semanas e para mulheres com imunodepressão mais acentuada. Quanto ao uso de nevirapina, deve-se levar em consideração o maior risco de hepatotoxicidade, geralmente associado a rash, nas primeiras seis semanas de tratamento, principalmente em mulheres com TCD4+ >250 células/mm 3. Dessa maneira, nas situações de indicação de uso de nevirapina, é obrigatório o controle rigoroso da função hepática durante as primeiras 18 semanas, com a dosagem das transaminases a cada 15 dias. Após esse período é recomendado o seguimento mensal. No caso de surgimento de sinais ou sintomas de hepatite e/ou hipersensibilidade com manifestação cutânea (rash) média/moderada, a paciente deve ser orientada a suspender imediatamente a medicação e buscar auxílio médico. 2 Em recente episódio envolvendo contaminação química dos comprimidos de Nelfinavir, houve suspensão da substância do mercado brasileiro e, até que a situação seja normalizada, o Ministério da Saúde recomenda que seja substituído pela Nevirapina, segundo os critérios expostos acima. 2 Na impossibilidade do uso da Nevirapina, deve-se optar por outro inibidor de protease, com exceção do Indinavir. 2 Ressalta-se que o peso na escolha da droga inibidora de protease deve recair sobre os fármacos classificados, preferencialmente, nas Classes A ou B, segundo o Food and drugs administration (FDA). Principais medicamentos antirretrovirais disponíveis para utilização no período gestacional Os Quadros 2, 3, 4 e 5 resumem os principais medicamentos antirretrovirais, classificados por mecanismos de ação, destacandose os agentes recomendados, alternativos, não recomendados e com dados insuficientes para utilização no período gestacional. Os quadros expressam, ainda, a passagem placentária (taxa de droga RN/mãe), farmacocinética, preocupação na gestação e as recomendações para o uso na gravidez. Nota-se, também, a classificação da FDA das drogas utilizadas com base no grau de informações disponíveis quanto ao risco para o feto e balanceadas quanto ao potencial benefício da droga para o paciente, segundo a legenda abaixo: Categoria A: estudos controlados não demonstram riscos; Categoria B: sem evidências de risco em humanos. Estudos em animais não demonstram riscos ou estudos em animais demonstram riscos, porém estudos em humanos, não; Categoria C: risco não pode ser definido pela falta de estudos, porém, potencial benefício pode justificar seu uso, apesar do risco; Categoria D: evidência positiva de risco para o feto. Em algumas circunstâncias, o benefício do uso pode justificar o risco; Categoria X: contraindicação na gravidez. O risco fetal claramente contraindica o uso. Considerações sobre o uso de drogas antirretrovirais em gestantes infectadas pelo HIV-1: efeitos adversos materno-fetais Os efeitos adversos maternos mais frequentes da terapia antirretroviral podem ser representados por anemia, náuseas e 184 FEMINA Abril 2009 vol 37 nº 4

5 Infecção pelo vírus HIV-1 e gestação Quadro 2 - Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa e uso Inibidores nucleoídeos da transcriptase reversa São recomendados como uso de parte do esquema combinado, usualmente incluindo dois inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa com inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa ou inibidores da protease. O uso de somente um ou dois inibidores nucleosídeo da transcriptase reversa não é recomendado para tratamento da infecção pelo HIV (a azidovudina pode ser usada como profilaxia da transmissão vertical em gestantes com menos de copias/ml Drogas antirretrovirais Azidovudina AZT, Retroviral, AZD, Zidovudina Lamivudina Epivir, 3TC Didanosina ddi, Videx Emtribicina Emtriva, FTC Estavudina Zerit, d4t Abacavir ABC, Ziagen Tenofovir Viread Zalcitabina HIVID, ddc Passagem Placentária [taxa de droga Rn/mãe] [0,85] [~0,1] [0,5] Não avaliado Macacos Rhesus [0,76] Em ratos Ratos e macacos Macacos [0,3-0,5] Modificado do Perinatal HIV-1 Guidelines Working Group. 3 Farmacocinética alterada, alterada, alterada, gestantes alterada, alterada, Preocupação Agentes recomendados Não há evidências de teratogenicidade. Bem tolerado, segurança a curto-prazo para gestante e recém-nascido Não há evidências de teratogenicidade. Bem tolerado, segurança a curto-prazo para gestante e recém-nascido Agentes alternativos Casos de acidose lática, alguns fatais, são descritos na associação com estavudina gestantes Não há evidencias de teratogenicidade em humanos, casos de acidose lática, alguns fatais foram descritos na associação com didanosina Observada associação com reação de hipersensibilidade em não gestantes; não há dados em gestantes. As pacientes são educadas para perceberem os sintomas de reação de hipersensibilidade Estudos insuficientes acerca do uso em gestantes gestantes. Estudo com fase I em progresso gestantes Estudos em macacos demonstraram alterações antropométricas fetais, alteração óssea após dois meses do início da terapia materna Não recomendado Estudos em roedores indicam potencial teratogenicidade (roedores: hidrocefalia em altas doses) Recomendações para o uso Inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa utilizado preferencialmente em regimes combinados baseados em vários estudos Devido à experiência no uso da lamivudina com azidovudina, essa associação é recomendada em gestantes Uma alternativa com dois inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa em terapia combinada. A associação com estavudina somente é utilizada se não houver outra alternativa Uma alternativa com dois inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa em terapia combinada Uma alternativa com dois inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa em terapia combinada. Não usar em associação com azidovudina pelo potencial de antagônico Uma alternativa com dois inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa em terapia combinada Devido à falta de dados sobre o uso em gestantes e alterações ósseas, o tenofovir somente é usado em terapia combinada após considerações de outras alternativas Devido à falta de dados e efeitos teratogênicos em animais não é utilizado em gestantes vômitos, elevação das transaminases, nefrolitíase, hipertensão, diabetes mellitus e disfunção mitocondrial, principalmente com uso de inibidores da transcriptase reversa. 7 Os efeitos fetais da terapia antirretroviral incluem anemia, prematuridade, anasarca, angioma cutâneo, criptorquidismo e hepatite transitória. 8 Os efeitos adversos materno-fetais dos medicamentos antirretrovirais já estão bem estabelecidos dos pontos de vista clínico e experimental. Recente estudo experimental nacional demonstrou que o uso de medicamentos antirretrovirais durante o período de prenhez de ratas wistar causa interferência no metabolismo FEMINA Abril 2009 vol 37 nº 4 185

6 Figueiró-Filho EA, Tamura IA, Coelho LR Quadro 3 - Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa e uso Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa Drogas antirretrovirais Passagem Placentária [taxa de droga Rn/mãe] Farmacocinética Preocupação Recomendações para o uso Agentes recomendados Nevirapina Viramune [~0,1] alterada, Não há evidências de teratogenicidade. Associa-se, frequentemente, a rash, toxicidade hepática em mulheres com CD4 maior que 250 mm³ em início de terapia Pode ser iniciado, em mulheres com CD4 maior que 250 mm³, se o beneficio compensar o risco, mulheres que incorporaram a nevirapina e estão tolerando a droga podem continuar a terapia, observando-se a contagem de CD4 Não recomendados Efavirenz Sustiva Categoria FDA: D Coelhos, macacos e ratos [~0,1] gestantes Estudos carcinogênicos positivos (carcinoma e adenoma hepatocelular e adenoma pulmonar alveolar/bronquiolar em camundongos fêmeas, mas não machos) e estudos teratogênicos positivos (macacos: anencefalia, anoftalmia e microftalmia). Droga não usada em gestantes devido à classificação FDA: D Deve-se evitar no primeiro trimestre e em mulheres com potencial para engravidar, pois se sabe que o efavirens diminui a eficácia dos anticoncepcionais. O uso no terceiro trimestre pode ser instituído se não houver alternativa e se uma adequada anticoncepção puder ser assegurada no pós-parto Delavirdina Rescriptol Não avaliado gestantes Estudos em roedores revelam potencial teratogênico e carcinogênico Devido à falta de dados e o potencial teratogênico observado em animais, essa droga não é recomendada para gestantes Modificado do Perinatal HIV-1 Guidelines Working Group. 3 glicídico, provocando significativa redução do número de crias. Ademais, observou-se que o uso de lamivudina (3TC) resultou em menor ganho de peso materno e das crias, redução de insulina e lactato e elevação do glucagon. 9,10 Outro estudo dos mesmos autores seguindo a mesma linha, porém com ratas prenhas não infectadas, demonstrou alteração do metabolismo glicídico materno em grau leve causando queda de insulina e elevação do glucagon, com índices glicêmicos normais e número de células pancreáticas inalterado. 9,10 Na mesma linha experimental, demonstrou-se aumento significativo nas taxas de perdas pós-implantação, redução do número de fetos por ninhada, além de redução de peso materno e dos fetos nos grupos tratados com lamivudina (3TC), zidovudina + lamivudina (AZT+3TC) e zidovudina + lamivudina + nelfinavir (AZT+3TC+NFV). 11 Traduzindo os resultados encontrados nos estudos experimentais para a prática clínica, em trabalho desenvolvido para avaliar o efeito das medicações antirretrovirais sobre o metabolismo lipídico em gestantes portadoras do vírus HIV-1, observou-se aumento significativo na concentração de lipoproteína LDL, persistindo dúvidas acerca de a gestação potencializar ou não, a longo prazo, os efeitos antirretrovirais sobre o metabolismo lipídico. 12,13 Em outro estudo, constatou-se que as gestantes que receberam terapia antirretroviral têm risco aumentado de apresentar dislipidemia. 14 Quanto ao metabolismo dos carboidratos, em recente casuística prospectiva, identificou-se associação entre o uso de inibidor da protease e o desenvolvimento de intolerância ao carboidrato durante a gestação. 14 Contraditoriamente, em coorte de cinco anos, não foi elucidada a associação entre uso de inibidores da protease e hiperglicemia, hiperlipidemia e lipodistrofia. 15 Estudo avaliando o efeito das drogas antirretrovirais e associação com alteração nos parâmetros antropométricos de neonatos de gestantes portadoras do HIV-1, observou-se que não houve diferença entre o Grupo Controle em comparação ao grupo que estava utilizando a zidovudina e ao grupo que utilizava a associação de zidovudina com lamivudina e nelfinavir no que diz respeito à duração da gestação, índice de Apgar e classificação antropométrica neonatal. 16 Também não foi demonstrado aumento da incidência de partos pré-termo em gestantes que receberam a associação de antirretrovirais contendo um inibidor da protease. 17,18 Objetivando avaliar o prognóstico perinatal e a intolerância glicêmica de gestantes em uso de medicamentos antirretrovirais, verificou-se o desenvolvimento de intolerância glicêmica em gestantes que utilizaram o esquema tríplice de medicamentos antirretrovirais, não sendo observado naquelas que utilizaram apenas AZT. Não houve efeitos deletérios dos antirretrovirais sobre o prognóstico perinatal. Em outra casuística semelhante, em gestantes utilizando o esquema tríplice (AZT+3TC+nelfinavir), observou-se aumento significativo dos níveis séricos de insulina nos neonatos em comparação ao Grupo Controle FEMINA Abril 2009 vol 37 nº 4

7 Infecção pelo vírus HIV-1 e gestação Quadro 4 - Inibidores da Protease e uso Inibidores da protease Estudos demonstram associação com hiperglicemia, princípio ou exacerbação de diabetes mellitus e cetoacidose diabética, dados conflitantes são observados em relação a partos pré-termos em mulheres que fizeram uso de inibidores da protease. Drogas antirretrovirais Lopinavir/ ritonavir Kaletra Nelfinavir Viracept Indinavir Crixivan Ritonavir Norvir Saquinavir cápsula dura [HGC]/ ritonavir Amprenavir Agenerase Atazanavir Darunavir Prezista Tipranavir Aptivus Passagem Placentária [taxa de droga Rn/mãe] Não avaliado [mínima] [mínima] [mínima] [mínima] Não avaliado Não avaliado Modificado do Perinatal HIV-1 Guidelines Working Group. 3 Farmacocinética Preocupação Agentes recomendados Estudos farmacocinéticos revelaram que os níveis são significantemente diminuídos durante o terceiro trimestre em relação ao período pós-parto e em não gestantes. Um aumento da dose para 4 cápsulas de lopinavir/ ritonavir duas vezes por dia no início do terceiro trimestre resulta em níveis adequados de lopinavir; retornando a dose normal 2 meses após o parto Níveis adequados da droga é conseguido em gestantes com nelfinavir de 1250 mg, duas vezes ao dia Agentes alternativos Dois estudos observaram baixos níveis da droga durante a gestação em comparação ao pós-parto, embora tenha sido vista uma supressão do RNA viral Estudos em fase I e II indicam níveis menores da droga durante a gestação em comparação ao pós-parto Dados limitados sobre a farmacocinética do saquinavir cápsula dura sugere que mg da droga com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia fornece uma concentração adequada da droga Não há evidências de teratogenicidade. Bem tolerado, segurança a curto-prazo demonstrado em estudos em fase I/ II Não há evidências de teratogenicidade. Bem tolerado, a curto prazo. Tem sido demonstrado seguro em gestantes e recémnascidos. Nelfinavir na dose de 750 mg três vezes ao dia produz efeitos variáveis e geralmente baixos na gestação Teoricamente ocorre: aumento de bilirrubina indireta, exacerbação da hiperbilirrubinemia fisiológica nos neomatos, porém a passagem placentária é mínima Experiências limitadas sobre a dose máxima da droga em gestantes, pode ser usado em doses menores em associação com outros inibidores da protease Bem tolerado, a curto prazo demonstrou ser seguro para a gestante e recém-nascido em combinação com baixas doses de ritonavir Dados insuficientes para recomendar o uso gestantes gestantes Solução oral é proscrita na gestação devido a altos níveis de propilenoglicol, o qual não é adequadamente metabolizado na gestação Teoricamente é responsável: aumento de bilirrubina indireta, exacerbação de hiperbilirrubinemia fisiológica Recomendações para o uso Estudos farmacocinéticos sobre uma nova formulação da droga em tablete está em andamento, mas os dados ainda são insuficientes para se definir a dose utilizada durante a gestação Dados sobre a farmacocinética e extensiva experiência com uso do nelfinavir, esta é a droga de eleição, em regimes combinados em comparação a outros inibidores da protease, particularmente no uso associado para profilaxia da transmissão vertical. Regimes baseados em nelfinavir têm demonstrado diminuir a taxa de resposta viral em comparação a outros inibidores da protease Alternativa ao uso de nelfinavir ou saquinavir cápsula dura/ ritonavir, mas seria necessário o uso do indinavir associado a ritonavir. A dose ótima da combinação indinavir/ ritonavir em gestante ainda é desconhecida Quando usado sozinho é utilizado em baixos níveis, é recomendado o uso combinado com outros inibidores da protease em doses baixas para aumentar o nível do segundo inibidor da protease O uso do saquinavir [HGC] é uma alternativa quando associado com ritonavir, e é uma alternativa recomendada para iniciar o antirretroviral em não gestantes Dados são insuficientes sobre a farmacocinética e a segurança no uso de casula durante a gestação Dados são insuficientes sobre a farmacocinética e a segurança no uso durante a gestação Não avaliado gestantes Sem experiência em humanos Dados são insuficientes sobre a farmacocinética e a segurança no uso durante a gestação Não avaliado gestantes Sem experiência em humanos Dados são insuficientes sobre a farmacocinética e a segurança no uso durante a gestação FEMINA Abril 2009 vol 37 nº 4 187

8 Figueiró-Filho EA, Tamura IA, Coelho LR Quadro 5 - Inibidor da fusão e uso Drogas antirretrovirais Efuvertide Fuzeon, T20 Passagem Placentária [taxa de droga Rn/mãe] Modificado do Perinatal HIV-1 Guidelines Working Group. 3 Inibidor de fusão Farmacocinética Preocupação Recomendações para o uso Dados insuficientes para recomendar o uso Não avaliado gestantes Sem experiência em humanos Dados são insuficientes sobre a farmacocinética e a segurança no uso durante a gestação Considerações finais A transmissão vertical do vírus HIV-1 pode ser formalmente reduzida nos dias atuais. Esse fato depende necessariamente das estratégias aqui citadas e sugeridas, contando com a participação direta do obstetra que, indubitavelmente, é peça fundamental nesse processo. Além do obstetra, equipe multidisciplinar contando com enfermeiros, psicólogos, assistentes sociais, entre outros profissionais de saúde, é extremante fundamental para que a redução da transmissão mãe-filho seja atingida. Os conhecimentos acerca da infecção obstétrica e perinatal do HIV-1 estão avançando a cada dia, e, mesmo considerando-se os efeitos adversos materno-fetais dos medicamentos antirretrovirais, a utilização das drogas não deve ser desencorajada, sempre avaliando-se o custo-benefício. Os conhecimentos atuais servem como norteadores das melhores escolhas terapêuticas e sinalizam para cuidados mais específicos frente ao pré-natal de gestante portadora do vírus HIV. Nesse raciocínio, gestante em uso de antirretrovirais combinados deve ser rastreada com maior ênfase para diabetes gestacional e avaliadores de vitalidade fetal (cardiotocografia, Doppler e perfil biofísico fetal) instituídos precocemente, a partir de 28 semanas. A gestante deve, ainda, ser acompanhada em retornos mais frequentes, buscando-se combater ativamente infecções genitais e situações de risco para partos pré-termo. Outro aspecto para se tentar reduzir a transmissão maternofetal do HIV-1 foi focado recentemente em editorial da Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia (RBGO), sugerindo que a participação ativa do parceiro da gestante nas consultas do pré-natal possa contribuir efetivamente para a redução da taxa de transmissão vertical do HIV. 20 Salienta-se a importância da hipótese aventada, estimulando novas perspectivas de combate ao vírus HIV durante o ciclo grávido-puerperal. Leituras suplementares 1. Report on the global AIDS epidemic. Joint United Nations Programme on HIV/ AIDS (UNAIDS); Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Programa em Saúde. Programa Nacional de DST/AIDS. Recomendações para profilaxia da transmissão vertical do HIV e terapia anti-retroviral em gestantes, Brasília, Ministério da Saúde; Perinatal HIV Guidelines Working Group. Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1. Infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. Public Health Service Task Force; July Connor RJ, Kawaoka Y, Webster RG, Paulson JC. Receptor specificity in human, avian, and equine H2 and H3 influenza virus isolates. Virology. 1994;205(1): Duarte G, Quintana SM, El Beitune P. Fatores que influenciam a transmissão vertical do vírus da imunodeficiência humana tipo 1. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2005;27(11): Duarte G, Quintana SM, El Beitune P. Estratégias que reduzem a transmissão vertical do vírus da imunodeficiência humana tipo 1. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2005;27(12): Blanche S, Tardieu M, Rustin P, Slama A, Barret B, Firtion G, et al. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. The Lancet. 1999;354(9184): Lorezi P, Masserei V, Lauberau B, Hirschel B, Kind C, Rudin C, et al. Safety of combined therapies in pregnancy [Abstract 32453]. 12 th World AIDS Conference, Geneva; Figueiró-Filho EA, El Beitune P, Rudge MCV, Quintana SM, Marcolin AC, Duarte G. Efeitos das drogas anti-retrovirais sobre o metabolismo glicídico e células de Langerhans de pâncreas de ratas Wistar prenhes. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2004;26(5): Figueiró-Filho EA, Duarte G, El Beitune P, Quintana SM, Marcolin AC. Efeito diabetogênico das drogas anti-retrovirais em ratas Wistar prenhes. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2004;26(1): Figueiró-Filho EA, Duarte G, El Beitune P, Silva AAMS, Fonseca BAL, Mussi-Pinhata MM, et al. Efeito das drogas anti-retrovirais sobre as taxas de fertilidade de ratas Wistar. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2002;24(10): El Beitune P, Duarte G, Quintana SM, Foss MC, Mussi-Pinhata MM, Figueiró Filho EA, et al. Intolerância glicêmica e prognóstico perinatal em gestantes utilizando anti-retrovirais. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2003;25(7): El Beitune P, Duarte G, Santos JE, Quintana SM, Figueiró Filho EA, Marcolin AC. O uso de anti-retrovirais em gestantes modifica o perfil lipídico? Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2003;25(8): Rivero AS, Martínez PG, Perera DML, Salomón GA, Góngora-Biachi, RA. Hiperlididemia e intolerancia a la glicosa en un grupo de pacientes infectados con VIH que reciben terapia antirretrovírica hiperactiva. Salud Publica Mex. 2006;48(3): El Beitune P, Duarte G, Foss MC, Montenegro RM Jr, Spara P, Quintana SM, et al. Effect of antiretroviral agents on carbohydrate metabolism in HIV-1 infected pregnant women. Diabetes Metab. Res. Rev. 2006;22(1): Tsiodras S, Mantzoras C, Hammer S, Samore M. Effects of protease inhibitors on hyperglycemia, hyperlipidemia, and lipodystrophy. Arch. Intern. Med. 2000;160(13): El Beitune P, Duarte G, Machado AA, Quintana SM, Figueiró-Filho EA, Abduch R. Effect of antiretroviral drugs on maternal CD4 linphocyte counts, HIV-1 RNA levels, and anthropometric parameters of their neonates. Clinics. 2005;60(3): El Beitune P, Duarte G, Quintana SM, Figueiró-Filho EA, Marcolin AC, Abduch R. Antiretroviral therapy during pregnancy and early neonatal life: consequences for HIV-exposed, uninfected children. Braz. J Infec Dis. 2004;8(2): El Beitune P, Duarte G, Quintana SM, Figueiró-Filho EA. Maternal prognosis. Clinics. 2004;59(1): El Beitune P, Duarte G, Foss MC, Montenegro RM Jr, Quintana SM, Figueiró-Filho EA, et al. Effect of maternal use of antiretroviral agents on serum insulin levels of the newborn infant. Diabetes Care. 2005;28(4): Duarte G. Extensão da assistência pré-natal ao parceiro como estratégia de aumento da adesão ao pré-natal e redução da transmissão vertical de infecções [Editorial]. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2007;29(4): FEMINA Abril 2009 vol 37 nº 4