Programa Evidência em Diabetes

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1 Programa Evidência em Diabetes Ciência em Educação Médica Continuada Diabetes mellitus do tipo 2 e nefropatia Prof. Dr. Artur Beltrame Ribeiro (CRM-SP ) Tratamento do paciente com diabetes do tipo 2 e doença renal crônica Profa. Dra. Maria Teresa Zanella (CRM-SP ) Realização: Organização:

2 Prof. Dr. Artur Beltrame Ribeiro CRM-SP Professor Titular de Nefrologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), Diretor-Presidente da Fundação Oswaldo Ramos, Hospital do Rim e Hipertensão Profa. Dra. Maria Teresa Zanella CRM-SP Professora Titular de Endocrinologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo O Programa de Educação Continuada Evidência em Diabetes é um evento de educação médica a distância, dividido em quatro módulos compostos cada um por uma aula apresentada via web e um fascículo impresso. O evento está cadastrado na Comissão Nacional de Acreditação (CNA) sob o número e oferece 08 créditos para obtenção do Certificado de Atualização Profissional (CAP) nas especialidades de Endocrinologia, Cardiologia, Clínica Médica e Nefrologia. Cada módulo possui uma prova on-line com questões de múltipla escolha. Para acessá-la, será necessário entrar no site e cadastrar-se. Lembrando: para a obtenção da pontuação total, o participante deve acertar 70% ou mais nos testes apresentados, somando-se todos os fascículos do Programa de Educação Médica Continuada Evidência em Diabetes.

3 Diabetes mellitus do tipo 2 e nefropatia Objetivos de Aprendizagem Apresentar dados sobre a frequência da doença renal crônica (DRC) no diabetes do tipo 2 (DM2). Atualizar a metodologia de avaliação da função renal e excreção de albumina nos pacientes com DM2. Descrever o impacto sobre a ocorrência de eventos cardiovasculares no DM2 quando ocorre DRC. Reavaliar a importância do controle glicêmico sobre os eventos macro e microvasculares. Descrever o impacto de DRC na ocorrência de hipoglicemia nos pacientes com DM2. Rever o uso de agentes antidiabéticos no paciente com DM2 e DRC. Inicialmente, ao se tratar um paciente com diabetes tipo 2 (DM2), deve-se ter em conta que a probabilidade de este desenvolver doença renal crônica (DRC) é muito grande, havendo um intenso paralelismo com a fisiopatologia da doença cardíaca. Além do Pontos-chave O comprometimento renal deve ser avaliado através da função e da determinação da excreção urinária de albumina. A função renal deve ser avaliada através da taxa de filtração glomerular estimada. Entre 20 e 30% dos pacientes diabéticos apresentam redução da TFG sem apresentar albuminúria. aumento da glicemia per se, que lesa o rim, por, entre outros mecanismos, ativar o sistema renina-angiotensina, aumentar o estresse oxidativo e promover glicação de proteínas, os diabéticos apresentam pelo menos um ou mais fatores de risco adicionais para desenvolver nefropatia, assim como doença cardíaca. Dentre esses fatores, destacam-se a hiperglicemia, a hipertensão arterial, o tabagismo, a obesidade, a dislipidemia, assim como fatores de risco genéticos e adquiridos pelo estilo de vida. Assim, em um levantamento na população de diabéticos no Brasil, encontrou-se que a hipertensão arterial estava presente em 87,5% dos pacientes, o controle glicêmico era inadequado em 73%, 20% a 30% dos pacientes apresentavam microalbuminúria, e 80,8%, dislipidemia. A somatória de tantos fatores de risco torna a DRC muito frequente no paciente com DM2. Assim, cerca de 40% dos pacientes com DM2 apresentam DRC, comparando-se a uma taxa de cerca de 15% na população de não diabéticos. A DRC pode ser definida em cinco estágios: (1) a DRC se caracteriza pela presença de albuminúria, porém a taxa de filtração glomerular (TFG) é normal (acima de 90 ml/ min); (2) a TFG está diminuída em até 60 ml/min; (3) a TFG chega a 30 ml/min; (4) a TFG chega a 15 ml/min; (5) a TFG é inferior a 15 ml/min ou o paciente necessita diálise. 3

4 Programa Evidência em Diabetes ciência em educação médica continuada No Brasil, a hipertensão arterial e o DM2 são responsáveis por cerca de 50% dos pacientes em diálise, de acordo com o censo da Sociedade Brasileira de Nefrologia. A ocorrência de DRC dobra o risco de mortalidade no paciente com DM2, sendo maior nos estágios mais avançados desta. Diante desses dados torna-se imperativo que o médico que trata de pacientes diabéticos monitore a função renal regularmente. Como fazer isso? Primeiramente é preciso lembrar que tanto a diminuição da filtração glomerular quanto o aparecimento da microalbuminúria são fatores preditivos independentes da perda progressiva da função renal. Embora a maioria dos pacientes diabéticos evoluam com perda de albumina na urina, cerca de 15% a 20% perdem função renal sem apresentar microalbuminúria ou proteinúria. Portanto, No Brasil, a hipertensão arterial e o DM2 são responsáveis por cerca de 50% dos pacientes em diálise, de acordo com o censo da Sociedade Brasileira de Nefrologia. A ocorrência de DRC dobra o risco de mortalidade no paciente com DM2, sendo maior nos estágios mais avançados desta. Diante desses dados torna-se imperativo que o médico que trata de pacientes diabéticos monitore a função renal regularmente. Para a mulher, a taxa de filtração estimada (TFGe) será de 34 ml/min/1,73 m 2, e para o homem será de 75 ml/min/1,73 m 2. A medida da função renal através da TFG foi até recentemente um grande problema para os médicos e pacientes em geral porque era baseada em determinação da depuração da creatinina, que exigia coletas de urina em procedimentos que requeriam muito tempo e resultavam em valores não muito confiáveis. Atualmente, no entanto, o melhor método, universalmente usado, é determinar a TFGe. Esta pode ser calculada por várias equações, e uma das mais tradicionais é a do estudo MDRD, que leva em conta os níveis de creatinina, sexo, idade, raça e dimensões corporais. Outro procedimento importante para monitorar o comprometimento renal no diabético é determinar a excreção de proteínas na urina. Como se sabe, a lesão na membrana basal a vigilância sobre o comprometimento renal deve ser feita através da avaliação da função e também da determinação da excreção urinária de albumina. Inicialmente se deve lembrar que a creatinina plasmática não reflete a função renal com precisão. Por exemplo, uma mulher de 70 anos de idade e um homem de 28 anos, com 100 kg de peso e creatinina plasmática de 1,5 mg/dl, terão filtração glomerular estimada completamente diferentes. do paciente diabético leva inicialmente à perda de pequenas quantidades de albumina na urina, quando então se fala de microalbuminúria. A evolução da lesão renal leva à macroalbuminúria e posteriormente à proteinúria, em que outras proteínas, além da albumina, passam a sair na urina, contribuindo para a perda progressiva da função renal. Também aqui houve uma simplificação importante na determinação da perda urinária de proteínas. Tradicionalmente se considerava normal a excreção 4

5 de albumina até 300 mg em urina de 24 horas, e posteriormente esse valor normal foi redefinido em 30 mg/24 horas, considerando-se microalbuminúria os valores entre 30 e 299 mg/24 horas, e macroalbuminúria, valores maiores ou iguais a 300 mg/24 horas. Mais recentemente, porém, validou-se a metodologia que identifica os valores de albumina em amostra isolada de urina, através da relação albumina/creatinina (A/Cr), devendo-se dar preferência à coleta da primeira urina do dia. Define-se microalbuminúria os valores entre 26 mg/g de creatinina até 300 mg/g de creatinina quando então estaremos falando de macroalbuminúria. Alguns laboratórios exprimem os valores em mg de albumina/por milimol (mmol) de creatinina quando se obtêm os respectivos valores, definindo-se microalbuminúria com valores acima de 3,5 mg de albumina/mmol de creatinina. Essa determinação é muito importante porque a partir da constatação da microalbuminúria têm-se riscos aumentados de falência renal progressiva, e aumentos dessa relação orientam a intensificação da conduta terapêutica. A microalbuminúria decorre fundamentalmente de alterações da barreira glomerular. No paciente com DM2, a albuminúria ocorre em grande frequência ainda com TFG normal, enquanto que no tipo 1 está mais correlacionada à redução da TFG. Quando determinamos a TFG e a relação A/Cr nos mesmos pacientes veremos que a maioria apresenta a combinação de redução da TFG e aumento da relação A/Cr. Porém, um número considerável, entre 20 e 30%, apresentará somente redução da TFG sem albuminúria. Em resumo, a DRC, por este duplo critério, ocorre em praticamente 50% dos pacientes com DM2. Pelo exposto, ao se tratarem pacientes diabéticos, em risco de desenvolver ou já com nefropatia estabelecida, é fundamental seguirem-se os indicadores de lesão renal: TFGe e relação albumina-creatinina. Além do DM2 aumentar o risco vascular, tanto em homens quanto em mulheres, a superimposição de DM2 e DRC também o faz de forma acentuada, de tal sorte que a ocorrência de DM2 e DRC dobra o risco de mortalidade. Além disso, na DRC existe risco aumentado de hipoglicemia, especialmente no paciente diabético em tratamento, por influir na farmacocinética dos medicamentos e também por diminuir a neoglicogênese renal. Assim, a ocorrência de DRC no paciente com DM2 muda a conduta convencional para o uso de drogas destinadas ao controle dos níveis glicêmicos. Gráfico 1. DRC aumenta o risco de hipoglicemia em DM DRC + DM + Adaptado de Moen M, et al. Clin J AM Soc Nephorol 2009;4: Risco de hipoglicemia DRC - DM + DRC + DM - DRC: TFG < 60ml/min/1,73m2 (MDRD) N = pacientes medidas de glicemia em 1 ano DRC - DM - Hipo: Glicemia <70 mg/dl 5

6 Programa Evidência em Diabetes ciência em educação médica continuada referências Afghahi H, Cederholm J, Eliasson B, Zethelius B, Gudbjörnsdottir S, Hadimeri H, Svensson MK. Risk factors for the development of albuminuria and renal impairment in type 2 diabetes the Swedish National Diabetes Register (NDR). Nephrol Dial Transplant Apr;26(4): Collins AJ, Li S, Gilbertson DT, Liu J, Chen SC, Herzog CA. Chronic kidney disease and cardiovascular disease in the Medicare population. Kidney Int Suppl Nov;(87):S Gomes MB, Giannella-Neto D, Faria M, Tambascia M, Fonseca RM, Rea R, et al. Estimating cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes: a national multicenter study in Brazil. Diabetol Metab Syndr Oct 27;1(1):22. HIPERDIA, Ministério da Saúde, Mendes AB, Fittipaldi JA, Neves RC, Chacra AR, Moreira Jr. ED. Prevalence and correlates of inadequate glycaemic control: results from a nationwide survey in 6,671 adults with diabetes in Brazil. Acta Diabetol Jun;47(2): Murussi M, Campagnolo N, Beck MO, Gross JL, Silveiro SP. High-normal levels of albuminuria predict the development of microand macroalbuminuria and increased mortality in Brazilian Type 2 diabetic patients: an 8-year follow-up study. Diabet Med Oct;24(10): Murussi M, Gross JL, Silveiro SP. Glomerular filtration rate changes in normoalbuminuric and microalbuminuric Type 2 diabetic patients and normal individuals A 10-year follow-up. J Diabetes Complications Jul-Aug;20(4): Ohta M, Babazono T, Uchigata Y, Iwamoto Y. Comparison of the prevalence of chronic kidney disease in Japanese patients with Type 1 and Type 2 diabetes. Diabet Med Sep;27(9): Radbill B, Murphy B, LeRoith D. Rationale and strategies for early detection and management of diabetic kidney disease. Mayo Clin Proc. 2008;83(12): Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol Nov 4;52(19): Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ Aug 12;321(7258): Thomas MC, Weekes AJ, Broadley OJ, Cooper ME, Mathew TH. The burden of chronic kidney disease in Australian patients with type 2 diabetes (the NEFRON study). Med J Aust Aug 7;185(3): Wajchenberg BL. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment. Endocr Rev Apr;28(2):

7 Tratamento do paciente com diabetes do tipo 2 e doença renal crônica Objetivos de Aprendizagem Ao final do programa na Web: O aluno deverá estar bem informado sobre o grau de ocorrência de DRC no paciente com DM2. Deverá saber como avaliar a função renal e a albuminúria. Deverá saber qual o nível de HbA1 deve orientar o tratamento do DM tipo 2. Deverá saber como melhor controlar o uso de antidiabéticos nos pacientes com DRC. Aocorrência de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), tanto no homem quanto na mulher, reduz a expectativa de vida, sendo a doença cardiovascular a principal causa de mortalidade. Assim, o principal objetivo no tratamento do diabetes é a redução do risco cardiovascular. É de conhecimento geral que o controle glicêmico inadequado associa-se à maior incidência de complicações micro e macrovasculares nos pacientes diabéticos. Em Pontos-chave O risco de hipoglicemia pode comprometer os benefícios do controle glicêmico sobre o risco cardiovascular. Na doença renal crônica existe risco aumentado de hipoglicemia. A linagliptina é um inibidor da DPP-4 que pode ser administrada em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave sem redução de dose. contrapartida, o controle mais rígido dos níveis de glicemia reduz as chances de lesões vasculares, como demonstrado nos estudos UKPDS, em pacientes com DM2, e DCCT em pacientes com diabetes tipo 1 (DM1). Entretanto, na dependência dos agentes antidiabéticos utilizados, a ocorrência de hipoglicemias pode reduzir os benefícios de um bom controle glicêmico. No estudo UKPDS, os benefícios obtidos com a utilização de sulfonilureias e/ou insulina foram nitidamente menores do que aqueles obtidos com o uso da metformina em um grupo de pacientes diabéticos obesos, embora o número de pacientes estudados não permitisse uma conclusão definitiva quanto ao melhor tipo de tratamento a ser utilizado. Outros estudos como o ADVANCE, o ACCORD e o VADT, nos quais se objetivou a obtenção de níveis glicêmicos mais próximos da faixa normal, sugerem, da mesma forma, que o risco de hipoglicemia pode comprometer os benefícios do controle glicêmico sobre o risco cardiovascular. Tem sido amplamente demonstrado que o declínio da função renal está associado 7

8 Programa Evidência em Diabetes ciência em educação médica continuada às complicações macrovasculares e ao maior risco cardiovascular. No paciente com DM2 portador de doença renal crônica (DRC), o controle glicêmico torna-se mais difícil. Embora a insuficiência renal promova aumentos na resistência à ação da insulina, ocorre também aumento na chance de ocorrência de hipoglicemias. Isso decorre da menor degradação renal da insulina e da redução de sua metabolização hepática bem como da diminuição da neoglicogênese renal e da menor eliminação renal de determinados antidiabéticos orais. Por outro lado, como demonstrado na metanálise de sete grandes estudos, o controle glicêmico intensivo reduz o risco de progressão da DRC em pacientes são excretadas de forma inalterada na urina. Assim, os pacientes com disfunção renal em uso da metformina são mais suscetíveis ao acúmulo do fármaco e à acidose láctica. Apesar de se mostrar uma complicação rara, a acidose láctica associa-se à alta mortalidade, que atinge taxa de até 50%. A metformina deve ser evitada em pacientes do sexo masculino com níveis séricos de creatinina superiores a 1,5 mg/dl e em pacientes do sexo feminino, com níveis superiores a 1,4 mg/dl, segundo recomendações da FDA. Entretanto há quem recomende utilizá-la com cautela em doses reduzidas se a taxa de filtração glomerular (TFG) for inferior a 45 ml/min e suspender seu uso se a TFG for inferior a 30 ml/min. com microalbuminúria A linagliptina é o único medicamento dessa classe que, além de apresentar todas as vantagens dos inibidores do DPP-4, no que se refere à eficiência e à tolerabilidade, pode ser administrada em pacientes com insuficiência renal moderada a grave sem necessidade de redução de dose. Sulfonilureias A administração de sulfonilureias em estágio final da DRC exige muita atenção para a dosagem e as vias de eliminação. As sulfonilureias são fortemente liga- e também naqueles já com macroalbuminúria. Inclusive, nos pacientes em diálise já se demonstrou que a sobrevida aumenta com melhor controle glicêmico. Assim, deve-se atentar para a via de eliminação dos diversos agentes antidiabéticos para se obter um bom controle glicêmico sem aumentar o risco de hipoglicemia. das às proteínas, principalmente à albumina. Assim, essas drogas no plasma não podem ser eficientemente eliminadas por hemodiálise. O uso de sulfonilureias na DRC tem sido associado a hipoglicemias prolongadas que podem requerer administração endovenosa de glicose por vários Terapia medicamentosa do diabetes na doença renal crônica (DRC) Antidiabéticos orais O conhecimento do metabolismo desses agentes em pacientes com disfunção renal é essencial, uma vez que toxicidade significativa, incluindo hipoglicemia prolongada, pode ocorrer com o uso de algumas das drogas. Metformina Biguanidas, tais como a metformina, dias, com taxas de mortalidade variando entre 5% e 7%. As sulfonilureias mais antigas (acetoexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida) foram ao longo das últimas décadas, em grande parte, substituídas por novos agentes, tais como a glibenclamida, a glipizida e a glimepirida. Os princípios básicos do metabolismo de sulfonilureia são resumidos como se seguem: 8

9 A glibenclamida tem fracos metabólitos ativos que são excretados na urina e se acumulam em pacientes com função renal comprometida. Não é recomendada para pacientes com TFG inferior a 50 ml/min. A glimepirida é metabolizada pelo fígado, com excreção renal de metabólitos ativos. Não é recomendada para pacientes com TFG inferior a 50 ml/min. A glipizida é metabolizada pelo fígado e excretada principalmente na urina como metabólitos inativos, podendo ser utilizada até mesmo com TFG inferior a 30 ml/min. Assim, a glipizida é a sulfonilureia de escolha em pacientes com DRC. Tiazolidinedionas Aumentam a sensibilidade dos tecidos à insulina e suprimem a produção hepática de glicose através de ligação ao PPAR-gama. Rosiglitazona e pioglitazona se ligam fortemente às proteínas, principalmente à albumina, e são quase completamente metabolizadas pelo fígado. Com ambos os agentes, a acumulação do fármaco original ou dos principais metabólitos não ocorre no caso de DRC. A hemodiálise também não afeta a farmacocinética dessas drogas. No entanto, estão associadas à insuficiência cardíaca, à formação de edema e maior risco de fraturas, o que pode trazer certa preocupação no caso de coexistir doença óssea. Assim devem ser evitadas em pacientes com insuficiência renal avançada, especialmente se tiverem insuficiência cardíaca coexistente. Meglitinidas A nateglinida e a repaglinida são agentes que estimulam a secreção de insulina. A nateglinida é metabolizada pelo fígado, com excreção renal de metabólitos ativos. Com a diminuição da função renal, o acúmulo de metabólitos ativos e hipoglicemias têm sido descritos. A repaglinida é principalmente metabolizada pelo fígado, com menos de 10% excretados pelos rins. Hipoglicemia pode ocorrer na DRC grave e assim recomenda-se redução de dose nessa situação. O início do tratamento deve ser com 0,5 mg, com monitoramento diário e cuidadoso dos níveis de glicose no sangue. Inibidores da alfaglicosidase Com o uso da acarbose ou miglitol, a absorção de carboidratos pelo trato gastrointestinal é mais lenta e com isso os picos de açúcar pós-prandiais no sangue se reduzem. Aumento dos níveis da acarbose e seus metabólitos são observados na insuficiência renal, mas não tem sido documentado aumento do risco de hipoglicemia. Em pacientes com TFG inferior a 25 ml/min os níveis de acarbose se elevam de cinco a seis vezes havendo nessa condição risco de hepatotoxicidade, sendo assim um agente contraindicado na DRC grave. Insulina A DRC está associada à redução dos metabolismos hepático e renal de insulina. Se a TFG é superior a 50 ml/min não há necessidade de ajuste de dose. Esta deve ser reduzida a 75% do basal quando a TFG encontra-se entre 10 e 50 ml/min. A dose deverá ser reduzida a 50% quando a TFG for inferior a 10 ml/min. Nos pacientes em diálise, ocorre redução da resistência à insulina e aumento da degradação de insulina. Dessa forma, as quantidades de insulina a serem administradas variam de paciente para paciente, e o esquema a ser utilizado deve ser individualizado. Podem ser utilizadas insulinas de ação intermediária ou de longa duração associadas à insulina regular, antes das principais refeições. Inibidores da DPP-4 São agentes que estimulam a produção de insulina e reduzem a produção de glucagon na dependência dos níveis de glicose e, assim sendo, não se associam ao risco de hipoglicemia. A sitagliptina, a saxagliptina, a vildagliptina e a alogliptina são de 9

10 Programa Evidência em Diabetes ciência em educação médica continuada excreção renal e necessitam de ajuste de dose em indivíduos com DRC. As doses de sitagliptina e alogliptina devem ser reduzidas a 50% se a TFG cair abaixo de 50 ml/min e a 25% se a TFG estiver abaixo de 30 ml/min. A dose da saxagliptina deve ser reduzida em 50% se a TFG cair abaixo de 50 ml/min, assim como é recomendado para a vildagliptina, embora em nosso país não haja ainda aprovação da Anvisa para o uso dessa droga na DRC. A linagliptina é eliminada, quase em sua totalidade, intacta nas fezes após ser excretada pela bile. Assim, é a única que pode ser utilizada em todas as fases da DRC sem necessitar ajuste de dose. Análogos do GLP-1 A exenatida e a liraglutida são agentes que atuam aumentando a produção de insulina e reduzindo a produção de glucagon também na dependência dos níveis da glicemia. A exenatida é eliminada pelo rim e pode ser utilizada na DRC se a TFG estiver acima de 50 ml/min. Em pacientes com TFG entre 30 e 50 ml/min, a dose deve ser reduzida e não deve ser utilizada quando a TFG estiver abaixo de 30 ml/min, segundo recomendação da FDA. A liraglutida não necessita ajuste de dose, mas deve ser utilizada com cuidado com TFG inferior a 60 ml/min, uma vez que existe pouca experiência com o uso dessa droga na DRC. Com TFG inferior a 30 ml/min existe aumento de efeitos colaterais, incluindo náuseas e vômitos, o que pode levar à desidratação e à piora da função renal. Em resumo, a redução da hiperglicemia é importante para evitar as complicações do diabetes. Entretanto, a maioria dos medicamentos disponíveis para tratamento do DM2 causa hipoglicemia (sulfonilureias, glinidas e insulina), ganho de peso e/ou retenção de líquido (sulfonilureias, glinidas, insulina e tiazolidinedionas), apresentam efeitos colaterais (metformina) ou não podem ser utilizadas em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave sem restrições (sulfonilureias, glinidas, tiazolidinedionas, metformina e análogos do GLP-1). Os inibidores da DPP-4 são medicamentos eficientes para a redução da glicemia por aumentar os níveis de insulina e reduzir os níveis de glucagon. Não causam ganho de peso ou hipoglicemia, são bem tolerados, mas a maioria necessita de ajustes de dose na insuficiência renal moderada a grave. A linagliptina é o único medicamento dessa classe que, além de apresentar todas as vantagens dos inibidores do DPP-4, no que se refere à eficiência e à tolerabilidade, pode ser administrada em pacientes com insuficiência renal Gráfico 2. Recomendações no tratamento dos pacientes diabéticos com DRC com inibidores da DPP-4 Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina Redução de dose (1/2) 50mg Redução de dose (1/2)* 50mg Redução de dose (1/2) 2,5mg Redução de dose (1/2) 12,5mg Redução de dose (1/4) 25mg Redução de dose (1/2)* 25mg Redução de dose (1/2) 2,5mg Redução de dose (1/4) 6,25mg > <30 Hemodiálise Declínio TFG Adaptado de: Masanori A, et al. Current Drug Metabolism, 2011, 12, e bulas dos produtos *ainda não recomendado em bula 10

11 referências Abe M, Okada K, Soma M. Antidiabetic agents in patients with chronic kidney disease and end-stage renal disease on dialysis: metabolism and clinical practice. Curr Drug Metab Jan;12(1): Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med Jun 12;358(24): ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med Jun 12;358(24): Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR. Role of Intensive Glucose Control in Development of Renal End Points in Type 2 Diabetes Mellitus: Systematic Review and Meta-analysisIntensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. Arch Intern Med May 28;172(10): Collins AJ, Li S, Gilbertson DT, Liu J, Chen SC, Herzog CA. Chronic kidney disease and cardiovascular disease in the Medicare population. Kidney Int Suppl Nov;(87):S Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review. Diabetes Obes Metab Jan;13(1):7-18. Diabetes Control Complications Trials (DCCT) Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med Sep 23;351(13): Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al.; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med Jan 8;360(2): Emerging Risk Factors Collaboration, Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A, Di Angelantonio E, Gao P, Sarwar N, et al. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N Engl J Med Mar 3;364(9): Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med Sep 23;351(13): Haneda M, Morikawa A. Which hypoglycaemic agents to use in type 2 diabetic subjects with CKD and how? Nephrol Dial Transplant Feb;24(2): Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med Oct 9;359(15): Snyder RW, Berns JS. Use of insulin and oral hypoglycemic medications in patients with diabetes mellitus and advanced kidney disease. Semin Dial. 2004;17:365. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) 33. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet Sep 12;352(9131): Weir MA, Gomes T, Mamdani M, Juurlink DN, Hackam DG, Mahon JL, Jain AK, Garg AX. Impaired renal function modifies the risk of severe hypoglycaemia among users of insulin but not glyburide: a population-based nested case-control study. Nephrol Dial Transplant Jun;26(6):

12 Uma evolução no tratamento do DM2 4, 5 Eficácia significativa com redução de até 1% em monoterapia e até 3,7% em associação com metformina 1, 2 Eficácia sustentada por 2 anos 3 Perfil de segurança e tolerabilidade favoráveis 4 Praticidade e conveniência: único inibidor da DPP-4 SEM AJUSTE DE DOSE para uma ampla gama de pacientes com DM2 4, 5 Referências Bibliográficas: 1. Del Prato S, Barnett AH, Huisman H, et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2011;13(3): Haak T, Meinicke T, Jones R, Weber S, von Eynatten M, Woerle HJ. Initial combination of linagliptin and metformin improves glycaemic control in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6): Gomis R, Owens DR, Taskinen MR, Del Prato S, Patel S, Pivovarova A, Schlosser A, Woerle HJ. Longterm safety and effi cacy of linagliptin as monotherapy or in combination with other oral glucose-lowering agents in 2121 subjects with type 2 diabetes: up to 2 years exposure in 24-week phase III trials followed by a 78-week open-label extension. Int J Clin Pract Jun 12. doi: /j x. [Epub ahead of print] 4. Barnett AH. Linagliptin: a novel dipeptidyl peptidase 4 inhibitor with a unique place in therapy. Adv Ther. 2011;28(6): Scheen AJ. Pharmacokinetics of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2010;12: Contraindicação: TRAYENTA TM é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à linagliptina ou aos excipientes da fórmula. Interações medicamentosas: TRAYENTA TM não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais Desenvolvido por AC Farmacêutica BULA RESUMIDA - TRAYENTA TM Comprimidos revestidos de 5mg - Linagliptina - Uso adulto - Indicações: tratamento de diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em conjunto com dieta e exercícios, como monoterapia ou como associação a metformina, sulfonilureias, tiazolidinedionas ou metformina mais sulfonilureias. Dosagem e Administração: Um comprimido de 5mg uma vez ao dia, a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal, com insuficiência hepática ou idosos. Contra-indicações: Pacientes com hipersensibilidade à linagliptina ou aos excipientes da fórmula. Precauções: TRAYENTA TM não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética. Cautela com uso de TRAYENTA TM em combinação com agentes que são conhecidos por causar hipoglicemia, como sulfonilureias; uma redução na dose da sulfonilureia pode ser considerada. O uso de TRAYENTA TM em combinação com insulina não foi adequadamente estudado. Interações Medicamentosas: TRAYENTA TM não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais. Eficácia de TRAYENTA TM pode ser reduzida quando administrada em combinação com fortes indutores da glicoproteína P, como rifampicina. Gravidez e Lactação: Categoria B de risco na gravidez. Não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Reações Adversas: Na análise agrupada dos estudos controlados por placebo, a incidência global de eventos adversos nos pacientes tratados com placebo foi similar à da linagliptina 5 mg (53,8% versus 55,0%). Reação incomum(> 1/1.000 e < 1/100): tosse, nasofaringite. Reações com frequência desconhecida: hipersensibilidade, pancreatite. Nº de registro: 10 comp MS comp: MS Se persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado. Venda sob prescrição médica. Este material é destinado exclusivamente a profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos. BILLY SEPARATA PEC PEC TRAYENTA VOL /- JULHO JUNHO/2012