52 Imunologia do Transplante Renal

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1 Capítulo 52 Imunologia do Transplante Renal Jorge Kalil e Nicolas Panajotopoulos HITÓRICO TIPO DE TRANPLANTE ITEMA HLA REJEIÇÃO HITOCOMPATIBILIDADE Reatividade contra painel Prova cruzada Compatibilidade HLA IMUNOUPREÃO Drogas antiinflamatórias hormonais Antimetabólicos Ciclosporina Agentes biológicos GLOBULINA ANTILINFOCITÁRIA E GLOBULINA ANTITIMOCITÁRIA ANTICORPO MONOCLONAI PERPECTIVA BIBLIOGRAFIA ELECIONADA ENDEREÇO RELEVANTE NA INTERNET HITÓRICO A idéia de transplante de órgãos é muito antiga na humanidade. Muitas são as esculturas e pinturas em que quimeras são representadas. Dentre as mais famosas lendas com transplantes está aquela que teria ocorrido no século XIII envolvendo ão Cosme e ão Damião. Os santos teriam aparecido a um sacristão que tinha perdido sua perna e colocaram uma outra proveniente de um etíope recém-morto. O doente recuperado voltou a caminhar. No entanto, o transplante de órgãos passou da fantasia à possibilidade quando no início do século XX se aprimoraram as técnicas cirúrgicas que permitiram efetivamente a realização de enxertos. Alexis Carrel descreveu a anastomose de vasos sanguíneos permitindo a transposição de órgãos vascularizados. Após estes estudos, realizou com Ulmann os primeiros transplantes em animais. Devido à importância dos seus trabalhos, Alexis Carrel foi agraciado com o Prêmio Nobel de Medicina em Entretanto, não houve progresso na primeira metade do século em transplante humano, apesar dos avanços cirúrgicos experimentais. O transplante de pele era e ainda é a terapia de escolha em grandes queimaduras; no entanto, a rejeição rápida do enxerto não permitia sua utilização generalizada. O problema passou a ser dramático durante a egunda Guerra Mundial, quando as queimaduras eram responsáveis por grande número de mortos, sobretudo entre os aviadores. A Real Força Aérea solicitou então ao pesquisador Peter Medawar, um médico de origem libanesa nascido no Brasil e trabalhando na Inglaterra, para investigar este tema. Realizando pesquisas com enxertos de pele em coelhos, ir Medawar, Prêmio Nobel de 1960, descreveu as leis de transplante. ucintamente, ele verificou que a rejeição de enxertos entre indivíduos geneticamente distintos seguia as leis da resposta imune com especificidade e memória. Nos anos 60, as tentativas de transplante renal começaram em Paris e em Boston, graças aos esforços dos Drs. Hamburger e Merrill. Por uma feliz coincidência, os Drs. Murray (Nobel de Medicina de 1991) e Merrill transplantaram, com sucesso, o rim de uma vítima fatal de acidente em seu irmão gêmeo univitelino. Este foi o primeiro transplante renal com boa evolução a longo prazo e abriu as portas para que novos experimentos fossem feitos.

2 930 Imunologia do Transplante Renal Independente destes trabalhos, no começo dos anos 50 em Paris, pesquisando no Centro Nacional de Transfusão anguínea, o Prof. Jean Dausset descreveu as bases de um sistema antigênico expresso na superfície das células denominado HLA Antígenos Leucocitários Humanos (do inglês Human Leukocyte Antigens). Mais tarde, verificouse ser este o sistema principal de histocompatibilidade no homem. O Prof. Dausset, Prêmio Nobel de Medicina de 1980, trabalhando com um cirurgião chamado Felix Rappaport, mostrou a influência do HLA em transplante de pele em humanos. Nestes experimentos, o próprio Prof. Dausset foi transplantado no antebraço. A identificação molecular do principal alvo da rejeição passou a ser fundamental na compreensão de todos os mecanismos de rejeição de órgãos. Com o advento das drogas imunossupressoras, os transplantes passaram da simples experimentação para a prática médica. Grande avanço foi ainda obtido a partir dos anos 80, quando um cientista chamado Jacques Borel, pesquisando antibióticos no Laboratório andoz, na uíça, descobriu a ciclosporina. Os primeiros ensaios mostraram o efeito imunossupressor da ciclosporina, e logo esta droga passou a ser utilizada em todo o mundo com excelentes resultados. Recentemente, vários outros imunossupressores foram lançados, ampliando o arsenal e as possibilidades terapêuticas. Apesar dos sucessos obtidos, a tão sonhada e desejada imunossupressão específica para um determinado doador ainda não foi alcançada. TIPO DE TRANPLANTE Tendo em vista a origem do enxerto e seu receptor, os transplantes podem ser classificados em: 1) doador vivo parente neste transplante o doador está geneticamente relacionado ao receptor, como é o caso de doadores irmãos, pais ou filhos que possuem metade de seu material genético em comum com o receptor. 2) doador vivo não-parente trata-se de doador sem relação genética com o receptor. Enquadra-se aqui o doador cônjuge que, apesar do laço afetivo, não é relacionado geneticamente. 3) doador cadáver é o doador em morte encefálica decorrente de traumatismo ou acidente vascular craniano, que do ponto de vista ético seria o doador de órgãos ideal para todo tipo de transplantes. É o único doador possível para órgãos vitais, como coração. No caso do transplante renal, sua utilização tem sido crescente no nosso meio. Neste tipo de transplante não há parentesco com o receptor e é possível graças aos esforços das equipes multidisciplinares de captação de órgãos. No Brasil, número expressivo de transplantes renais são ainda realizados com doadores vivos parentes, diferentemente de outros países desenvolvidos, cuja fonte de órgãos é, preferencialmente, o doador cadáver. Através de organizações de sociedades civis, como a Associação Brasileira de Transplante de Órgãos (ABTO), organizaram-se programas de captação de órgãos com o auxílio dos governos estaduais. Com isto, tem-se elevado em muito o número de transplantes cadavéricos. egundo dados da ABTO, há 145 centros de transplante renal cadastrados no país. Em 2001 foram realizados transplantes renais, dos quais (40,5%) com doador cadáver e (59,5%) com doador vivo. Há 15 anos a proporção era 15% cadáver para 85% doador vivo. 1) auto-enxerto transplante onde doador e receptor são a mesma pessoa. Como exemplo estão os transplantes de pele. 2) isoenxerto transplante realizado entre indivíduos geneticamente idênticos, como por exemplo o transplante entre gêmeos univitelinos. 3) aloenxerto transplante onde doador e receptor são da mesma espécie mas geneticamente distintos. Neste tipo se enquadra a grande maioria dos transplantes realizados em seres humanos. 4) xenoenxerto transplante em que doador e receptor são de espécies distintas, como por exemplo transplante onde o doador é um macaco babuíno e o receptor, o homem. Clinicamente os transplantes renais realizados se classificam, quanto à relação doador/receptor, em três tipos, a saber: ITEMA HLA A primeira barreira ao transplante de órgãos é a incompatibilidade no sistema sanguíneo ABO. Depois seguemse, em importância, a compatibilidade HLA e aquela dos chamados sistemas secundários de histocompatibilidade. Assim, num transplante renal ABO compatível, os antígenos tissulares que compõem o sistema HLA são o principal alvo molecular da rejeição. Existem duas classes de antígenos HLA expressos na superfície das células. Os de classe I, que têm uma distribuição ubiqüitária nas células nucleadas do organismo, com exceção das hemácias. Existem três antígenos de classe I codificados por três loci distintos e expressos na membrana das células, chamados HLA A, B e C. Esses antígenos têm estrutura bioquímica semelhante (Fig. 52.1). Eles são compostos de uma glicoproteína de 45 kda que se insere na membrana citoplasmática tendo uma porção

3 capítulo CLAE I CLAE II CADEIA GLICOILADA NH 2 NH 2 NH 2 CADEIA GLICOILADA NH 2 3 2m COOH 2 2 MEMBRANA CITOPLAMÁTICA MEMBRANA CITOPLAMÁTICA PO 4 COOH Fig A molécula tem três domínios extramembranários associados à 2 -microglobulina. As regiões polimórficas estão nos domínios 1 e 2. intramembranária, uma porção hidrofóbica transmembranária e três domínios protéicos extracelulares. Esta molécula é associada de uma maneira não covalente com a 2 - microglobulina, uma proteína de 12 kda que por sua vez não se insere na membrana. Nos dois domínios mais externos da molécula, chamados de 1 2, existem sítios onde há substituições de aminoácidos dando origem às diferentes especificidades antigênicas detectadas por reações sorológicas. Além dos antígenos HLA A, B e C existem vários outros antígenos de classe I de estrutura química semelhante mas cuja expressão celular e polimorfismo são bem menos conhecidos. Os antígenos de classe II são, por sua vez, compostos de duas cadeias. A cadeia alfa, de peso molecular 34 kda, e a cadeia beta, de peso molecular 29 kda (Fig. 52.2). A distribuição destes antígenos é bem mais restrita que aquela dos antígenos de classe I, pois se encontram constitucionalmente apenas em linfócitos B, em células da linhagem monócito/macrófago e em linfócitos T ativados. Outras células, quando ativadas por algumas citocinas como o interferongama, podem expressá-los. Existem igualmente três antígenos de classe II bem definidos e conhecidos, chamados HLA-DR, DQ e DP. Tanto os antígenos de classe I como os de classe II são codificados na mesma região do genoma, situada no braço curto do cromossoma 6 humano (Fig. 52.3). Trata-se de uma das regiões mais bem conhecidas de todo o nosso material genético e é denominada de Complexo Principal PO 4 COOH COOH Fig A molécula é composta por duas cadeias fixadas na membrana celular, cada uma com dois domínios extramembranários. de Histocompatibilidade (CPH). A 2 -microglobulina, no entanto, é codificada no cromossoma 15 humano. O mapa físico dos genes do CPH coloca os loci codificando para os antígenos de classe I em região telomérica (mais distante do centrômero), enquanto os de classe II em região mais centromérica (mais perto do centrômero). Entre a região de classe I e classe II encontra-se a região chamada de classe III. Aí são codificadas outras proteínas importantes para a resposta imune, mas que não são antígenos de membrana celular e não são polimórficas, a saber: proteínas do choque térmico (HP7O), proteínas do complemento (C2 e C4), proteínas do Fator de Necrose Tumoral (TNF), proteínas que codificam para as proteínas TAP1 e TAP2, que são responsáveis pelo transporte dos peptídeos que vão se incrustar dentro da molécula HLA de classe I, como veremos um pouco mais adiante, entre outras. Na região HLA de classe I, além dos genes A, B e C foram identificados mais sete outros (HLA E, F, G, H, I, J e K) cuja expressão celular e funções biológicas restam ser definidas. HLA-G tem expressão exclusiva nos vários trofoblastos placentários com possíveis funções na relação materno-fetal. Os antígenos de classe II têm suas duas cadeias alfa e beta codificadas no CPH por genes A e B cujos produtos se combinaram para formar as moléculas expressas na

4 932 Imunologia do Transplante Renal CLAE II GLO-1 DP TAP 1 e 2 DQ DR B1 A1 B1 A1 B1 B3 B4 B5 A CLAE III Hsp 70 TNF CLAE I 21 OH C4 B 21 OH C4 A BF C2 B C A Fig Mapa de localização dos genes do Complexo Principal de Histocompatibilidade no braço curto do cromossoma 6 humano. omente os genes do CPH que se expressam estão representados. Observe que para as moléculas DR há um gene A que codifica para a única cadeia alfa e que pode associar-se com as diferentes cadeias beta codificadas pelos diversos genes B (B1, B3, B4 e B5). (Adaptada de Campbell & Trowsdale 1993.) membrana. A região de classe II contém 23 genes dos quais nove são funcionais. ão eles HLA-DRA, DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, DQA1, DQB1, DPA1 e DPB1, todos relevantes nos transplantes de órgãos. A combinação do gene DRA como DRB1 determina os antígenos HLA-DR de especificidades sorológicas definidas de DR1 a DR18. Por exemplo, a combinação dos produtos dos genes DRA e DRB3 forma a molécula HLA DR52, DRA e DRB4 compõem HLA DR53 e DRA com DRB5 produz DR51. As especificidades sorológicas de DQ1 a 9 são definidas pela associação dos produtos gênicos de DQA1 e DQB1, enquanto as especificidades de HLA-DP, normalmente reconhecidas por métodos celulares e mal definidas por métodos sorológicos, são formadas pela associação dos produtos gênicos DPA1 com DPB1. Tanto os genes de classe I como os de classe II são muito polimórficos, ou seja, apresentam variação de indivíduo para indivíduo, variação esta que pode ser detectada tanto por métodos sorológicos (utilizando anticorpos), como por métodos celulares (reações linfocitárias mistas). As diferentes especificidades HLA, classificadas pela OM, estão apresentadas no Quadro Mais recentemente, ao se utilizarem métodos de biologia molecular, foi possível expandir estas noções de polimorfismo a nível de DNA. Com isto, o número de alelos aumentou bastante e passou de 25 especificidades para o locus A para 209 alelos. Das 52 especificidades sorológicas HLA-B, conhecem-se hoje 414 alelos, e 101 alelos para o locus C, anteriormente nove especificidades. Da mesma forma, os antígenos da classe II tiveram o conhecimento de seu polimorfismo expandido pelo mesmo princípio. Como descrito anteriormente, os diferentes loci HLA estão alinhados nos dois cromossomas de n.º 6, um herdado do pai e outro da mãe. Assim, em cada locus há um alelo herdado. A combinação presente em um cromossoma, herdada em bloco de um progenitor, chama-se haplótipo. É raro haver recombinação dentro do CPH; há assim, em uma família, quatro haplótipos HLA cuja combinação dois a dois dará origem a quatro possíveis genótipos (Fig. 52.3). A distribuição populacional dos diferentes alelos varia, podendo ser característica de um determinado grupo étnico. É, assim, de grande importância sabermos qual a freqüência dos distintos alelos dentro de uma determinada população, se quisermos utilizar critérios imunogenéticos para a distribuição de órgãos. Há dados referentes à distribuição dos alelos HLA na população caucasóide e negróide do estado de ão Paulo, mas pouca informação em outros estados da Federação. Normalmente, em um laboratório de histocompatibilidade, a definição dos antígenos, seja de classe I ou classe II, é feita sorologicamente. Mais de 140 soros reconhecendo especificidades HLA de classe I são utilizados para a definição fenotípica de um determinado indivíduo, em um teste de microlinfocitotoxicidade. Na identificação dos

5 capítulo Quadro 52.1 Especificidades HLA determinadas sorologicamente HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DR HLA-DQ HLA-DP A1 B5 B22 Cw1 DR1 DQ1 DP1 A2 B51 B54 Cw2 DR2 DQ5 DP2 A3 B52 B55 Cw3 DR15 DQ6 DP3 A9 B7 B56 Cw4 DR16 DQ2 DP4 A23 B8 B27 Cw5 DR3 DQ3 DP5 A24 B12 B35 Cw6 DR17 DQ7 DP6 A10 B44 B37 Cw7 DR18 DQ8 A25 B45 B40 Cw8 DR4 DQ9 A26 B13 B60 Cw12 DR5 DQ4 A34 B14 B61 Cw13 DR11 A66 B64 B41 Cw14 DR12 A11 B65 B42 Cw15 DR6 A19 B15 B46 Cw16 DR13 A29 B62 B47 Cw17 DR14 A30 B63 B48 DR7 A31 B75 B53 DR8 A33 B77 B67 DR10 A32 B76 B59 DR9 A74 B16 B70 A28 B38 B71 DR51 A68 B39 B72 DR52 A69 B17 B73 DR53 A36 B57 B78 A43 A80 B58 B18 B21 B49 B50 As especificidades em negrito são as originalmente definidas. As em padrão normal são divisões (splits) da anterior em negrito. antígenos de classe II, um quase igual número de reações são necessárias utilizando-se o mesmo em uma população celular enriquecida em linfócitos B. No entanto, cada vez mais se têm utilizado métodos moleculares na definição dos antígenos de classe II, pois, por serem mais precisos, permitem uma melhor resolução dos diferentes alelos. Alguns laboratórios no Brasil já utilizam esse tipo de metodologia baseada fundamentalmente na amplificação do gene de classe II a ser determinado pelo método de PCR (Reação da Polimerase em Cadeia). A função biológica das moléculas HLA começou a ser definida há aproximadamente 20 anos, através de experimentos do grupo de Zinkarnagel. Ele mostrou que células citotóxicas contra o vírus da coriomeningite, geradas em camundongo de uma determinada linhagem, reconheciam e matavam células infectadas pelo vírus, quando estas células eram provenientes da mesma linhagem de camundongo, mas não de outra. Ele logo determinou que deveria haver uma compatibilidade a nível das moléculas do CPH de classe I para que houvesse essa lise, fenômeno que foi chamado de restrição alogênica. abe-se hoje que todo processo de reconhecimento imunológico se faz através da interação do receptor para antígeno do linfócito T com moléculas do CPH que apresentam o fragmento de uma proteína (peptídeo). Assim, a função auxiliadora helper exercida pelos linfócitos T CD4 se faz através do reconhecimento da molécula de classe II que apresenta um peptídeo pelo receptor da célula T. Esse peptídeo é colocado numa fenda que se forma por ocasião da síntese da molécula de classe II, sendo proveniente do processamento de proteínas endocitadas por células apresentadoras de antígenos, normalmente da linhagem monocitária (Fig. 52.4). A ativação da célula T com funções auxiliares tem vários efeitos, seja através do auxílio para que os linfócitos B se multipliquem e se diferenciem para a produção de anticorpos, ou através do auxílio dos linfócitos T precursores de células citotóxicas para que adquiram suas capacidades efetoras. Além disto, o auxílio pode ser dado a outros linfócitos T CD4 responsáveis pelo fenômeno de hipersensibilidade retardada. Os linfócitos T com funções citotóxicas CD8 reconhecem, através do seu receptor, a molécula de classe I igualmente apresentando um peptídeo, sendo este, em geral, originário do citoplasma da célula. Além do complexo trimolecular HLA, peptídeo, receptor da célula T interferem moléculas acessórias que

6 934 Imunologia do Transplante Renal LFA-1 ICAM-1 ICAM-1 Linfócito T TCR/CD3 Peptídeo CD4 ou CD8 LFA-1 MHC II/I APC/Cél. alvo CD2 LFA-3 Fig A molécula do CPH (MHC em inglês) e o peptídeo incrustado em seu interior são reconhecidos concomitantemente pelo receptor da célula T (TCR), que sempre está associado ao complexo CD3. Como coadjuvantes estão a molécula CD4, quando a interação for com classe II, ou CD8, se a molécula do CPH for de classe I. Outras moléculas de adesão ajudam na estabilização do complexo. Aqui representadas estão LFA-1/ICAM-I e CD2/LFA-3. são importantes para o segundo sinal de ativação, do qual dependerá a ativação ou não (anergia), e que será retomada mais adiante. Desta forma, o papel principal do sistema HLA em humanos é apresentar peptídeos processados para que sejam reconhecidos pelo receptor da célula T nas diferentes funções imunológicas. Como esse reconhecimento se faz concomitantemente do peptídeo e da molécula HLA, pequenas variações em um destes dois componentes levam ao reconhecimento imunológico e desencadeamento de ativação celular e resposta específica. Entende-se, assim, por que as moléculas estão diretamente implicadas no controle genético da resposta imunológica. abe-se que indivíduos não reconhecem ou reconhecem mal um determinado antígeno dependendo da molécula HLA que o apresenta. Em modelo que estudamos recentemente, mostramos que indivíduos HLA DR4 produziam baixos níveis de anticorpos quando imunizados com uma vacina sintética para a malária, desenvolvida na Colômbia. A interpretação é que estes sujeitos reconhecem mal esta vacina quando apresentada pelas moléculas DR4. Por outro lado, sabemos também que alguns alelos HLA estão associados com o desenvolvimento de doenças autoimunes. Uma possível explicação para este fenômeno seria que a associação deste antígeno HLA com peptídeo derivado de agente infeccioso desencadeante da doença seria reconhecida de forma anômala pelo receptor de linfócito T. Este depois passaria a reconhecer antígenos próprios do indivíduo devido ao que se denomina mimetismo molecular. Como exemplo disto, estão nossos estudos que demonstraram que, em nosso meio, pessoas com HLA DR7 são mais propensas a desenvolver febre reumática após infecção por estreptococo. Clones de células T cultivadas a partir de biópsias miocárdicas reconhecem simultaneamente peptídeos derivados da proteína M do estreptococo e extratos protéicos cardíacos. Pontos-chave: Num transplante renal ABO compatível, os antígenos tissulares que compõem o sistema HLA são o principal alvo molecular da rejeição Existem duas classes de antígenos HLA expressos na superfície das células Existem três antígenos de classe I codificados por três loci distintos e expressos na membrana das células, chamados HLA A, B e C Existem igualmente três antígenos de classe II bem definidos e conhecidos chamados HLA-DR, DQ e DP Normalmente em um laboratório de histocompatibilidade, a definição dos antígenos, seja de classe I ou classe II, é feita sorologicamente REJEIÇÃO A rejeição do aloenxerto renal é mediada imunologicamente e envolve tanto a resposta humoral quanto a celular. Nas rejeições humorais, destaca-se a rejeição hiperaguda mediada por anticorpos pré-formados oriundos de sensibilização prévia contra antígenos do doador. A primeira barreira a ser evitada para este tipo de rejeição é a incompatibilidade ABO e, depois, anticorpos contra as moléculas HLA. A pré-sensibilização contra estas últimas geralmente ocorre por transfusões sanguíneas, gravidez ou transplantes prévios. Este tipo de rejeição tem péssimo prognóstico, difícil tratamento e normalmente ocorre nas primeiras 24 h. Classicamente, a rejeição hiperaguda ocorre com alto título de anticorpos, imediatamente após a reperfusão do órgão. Neste tipo de rejeição, os anticorpos reagem com células endoteliais dos vasos do enxerto, ativam os sistemas do complemento e da coagulação, fazem migrar polimorfonucleares, há a criação de trombo, gerando destruição do endotélio, e obstrução vascular, culminando com perda irremediável do enxerto. As rejeições hiperagudas são preveníveis com a utilização de boa pro-

7 capítulo va cruzada pré-transplante. Pacientes a risco são aqueles que têm uma alta sensibilização com altos títulos de anticorpos circulantes contra HLA. Mais recentemente, foi descrita a rejeição humoral tardia em que o receptor tem anticorpos em baixo título, não detectados por prova cruzada, mas com a reexposição aos antígenos presentes no enxerto ocorre elevação do título destes anticorpos, tendo como conseqüência a rejeição no primeiro mês pós-transplante. Freqüentemente nestes casos, a biópsia mostra anticorpos e complemento fixados no endotélio do órgão enxertado. Este tipo de rejeição também é relativamente raro e o tratamento, bastante ineficaz. As rejeições agudas que ocorrem com freqüência nos primeiros três meses pós-transplante são normalmente detectadas pelo quadro clínico característico (v. próximo capítulo) e por deterioração da função renal avaliada pelo aumento de creatinina sanguínea. Normalmente, o componente celular é mais importante que o humoral, e a instituição rápida de tratamento normalmente reverte esta situação. Estas rejeições são primeiramente tratadas com pulsoterapia de corticóide, e na falta de resposta terapêutica são utilizados agentes biológicos, ou seja, anticorpos específicos contra linfócitos. As rejeições agudas não pressupõem uma pré-sensibilização do doador contra o receptor. Normalmente se iniciam quando o sistema imune do receptor através dos linfócitos T entra em contato com os antígenos do doador no processo chamado alorreconhecimento, ou reconhecimento dos antígenos do outro (alós, do grego). Neste processo, o receptor para o antígeno da célula T interage e reconhece moléculas do CPH do doador. Este fenômeno pode dar-se direta ou indiretamente (Fig. 52.5). No modelo 1, alorreconhecimento direto, as células T alorreativas reconheceriam diretamente os motivos polimórficos do CPH alogênico do doador através de uma célula apresentadora de antígeno do doador ou de alguma outra célula do doador cumprindo este papel. Nesta proposta, o receptor de célula interagiria concomitantemente com peptídeo mais molécula do CPH, cujo conjunto desencadearia a resposta imune. Neste modelo também é importante a figura do leucócito passageiro, ou seja, células sanguíneas que estariam de passagem no órgão, quando do momento da retirada para o transplante, e que apresentariam antígenos do doador deflagrando a resposta aloespecífica. Note-se que nesta hipótese a célula apresentadora é de origem do doador. O sistema imune do receptor pode estar reconhecendo, como estranho, a molécula HLA, o peptídeo que está sendo apresentado, ou ambos. O outro modelo chama-se a via indireta do alorreconhecimento. Nesta, as células T reativas reconheceriam peptídeos polimórficos do doador, aí incluídas moléculas do CPH apresentadas por células apresentadoras de antígeno do próprio receptor. Essa hipótese do alorreconhecimento, apesar de mais recentemente valorizada como re- Fig O reconhecimento dos antígenos do doador pelo linfócito T do receptor podem ser feitos através de apresentação por célula do próprio doador (via direta) ou por célula do receptor (via indireta). No primeiro caso, o leucócito passageiro presente no órgão transplantado apresenta antígeno próprio, e o complexo peptídeo mais molécula do CPH será reconhecido como estranho. No segundo caso, a molécula do CPH do doador processada por célula apresentadora de antígeno do receptor é apresentada ao linfócito do receptor (linfócito alorreativo).

8 936 Imunologia do Transplante Renal Pontos-chave: Nas rejeições humorais, destaca-se a rejeição hiperaguda mediada por anticorpos préformados oriundos de sensibilização prévia contra antígenos do doador Neste tipo de rejeição, os anticorpos reagem com células endoteliais dos vasos do enxerto, ativam os sistemas do complemento e da coagulação, fazem migrar polimorfonucleares, há a criação de trombo, gerando destruição do endotélio, e obstrução vascular As rejeições agudas ocorrem com freqüência nos primeiros três meses pós-transplante Rejeição aguda celular se inicia quando o sistema imune do receptor, através dos linfócitos T, entra em contato com os antígenos do doador no processo chamado alorreconhecimento, ou reconhecimento dos antígenos do outro (alós, do grego) É importante salientar que o sinal gerado através do receptor da célula T durante o alorreconhecimento (sinal 1) não é suficiente para a completa ativação dos linfócitos T. Um sinal co-estimulatório adicional (sinal 2), antígeno-inespecífico, produzido por moléculas particulares na superfície dos linfócitos T, é requerido para a produção de IL-2, proliferação das células e diferenciação para funções efetoras levante, tem tido muito suporte experimental. Neste modelo há também a possibilidade de apresentação de qualquer sistema polimórfico do doador para reconhecimento imunológico, abrindo-se a possibilidade, assim, para o estabelecimento de resposta contra antígenos de diferentes sistemas secundários, ou tecido-específicos. Tanto a via direta como a indireta não são excludentes entre si e, muito provavelmente, os dois mecanismos operam no alorreconhecimento, no desencadeamento da resposta imune e conseqüentemente na rejeição de órgãos. Alguns autores acreditam que a via direta do alorreconhecimento é responsável pela rejeição aguda, enquanto a via indireta estaria envolvida na rejeição crônica. A primeira hipótese seria sustentada pelo fato que, em modelos experimentais, a rejeição aguda é evitada após terem sido eliminados do enxerto antes do implante os leucócitos passageiros. É importante salientar que o sinal gerado através do receptor da célula T durante o alorreconhecimento (sinal 1) não é suficiente para a completa ativação dos linfócitos T. Um sinal co-estimulatório adicional (sinal 2), antígenoinespecífico, produzido por moléculas particulares na superfície dos linfócitos T, é requerido para a produção de IL-2, proliferação das células e diferenciação para funções efetoras. A interação da molécula CD28, uma glicoproteína homodimérica presente na célula T, com a molécula B7 presente nas células apresentadoras de antígeno fornece o mais importante sinal de co-estimulação. Uma outra via de co-estimulação muito estudada recentemente é aquela que envolve a interação da molécula CD40 das células apresentadoras de antígeno e seu ligante, gp39 (CD40L), um membro da família do fator de necrose tumoral, nos linfócitos T. A presença dos sinais 1 e 2 é indispensável para fornecer estímulo à diferenciação dos linfócitos CD4 com funções auxiliadoras, os quais irão influenciar nas diversas funções efetoras do sistema, e de linfócitos CD8 com função efetora de citotoxicidade (Fig. 52.6). Com o aprendizado do manejo das etapas iniciais do transplante, a rejeição crônica passou a ter um papel de extrema importância no prognóstico do transplante. Não se conhecem as bases moleculares que levam ao desencadeamento da rejeição crônica, mas sabe-se que há vários coadjuvantes nesta intercorrência. Esta rejeição leva a uma progressiva perda da função do enxerto devido principalmente ao espessamento vascular, processo este denominado arterosclerose do enxerto. No entanto, diferentemente da arterosclerose clássica, esta não é pontual e sim disseminada em toda a árvore vascular do órgão enxertado. Entre os fatores que predispõem ao aparecimento da rejeição crônica, incluem-se o tempo de isquemia fria, o número de episódios de rejeição, o número de incompatibilidade HLA e a infecção por citomegalovírus. Alguns grupos têm determinado que existe uma reação específica antiendotélio, mas falta ainda comprovação experimental. Outros acreditam que se deva a resposta humoral e celular dirigida às moléculas do CPH. HITOCOMPATIBILIDADE Reatividade Contra Painel A sensibilização contra antígenos HLA é detectada pela assim chamada reatividade contra painel (do inglês PRA). Neste exame, o soro do receptor é testado contra certo número de células de indivíduos normais que poderiam eventualmente ser doadores de órgãos. Este painel é selecionado para representar a distribuição dos antígenos HLA da população local, e, por conseguinte, a positividade contra esse painel reflete a reatividade contra a população. Definem-se, assim, os graus de sensibilização de um receptor, que será considerado não-sensibilizado quando a rea-

9 capítulo A Fig A presença dos sinais 1 e 2 é indispensável para a produção de IL-2, proliferação das células e diferenciação para funções efetoras (A). Em caso de ausências de sinal 2, a célula encontra anergia e morte celular. tividade é abaixo de 10%, sensibilizado quando de 10% a 50% e hipersensibilizado quando a reatividade é acima de 50%. Essa definição pode variar de centro para centro transplantador, sendo em alguns lugares definido como hipersensibilizado aquele que reage com mais de 70 ou 80% das células do painel. Prova Cruzada Independentemente do grau de sensibilização do receptor, o teste fundamental para verificar se o receptor tem anticorpos pré-formados contra o doador é a prova cruzada pré-transplante. Instituída por Terasaki nos anos 60, essa prova foi responsável pela diminuição dramática no número de rejeições hiperagudas. No início, essa prova era realizada com soro do receptor e linfócitos periféricos do doador. O teste utilizado é aquele da microlinfocitotoxicidade dependente de complemento. Assim, nem toda prova cruzada positiva impede a realização de transplante, sendo necessário identificar a especificidade e o isótipo do anticorpo positivo. abemos hoje que a contra-indicação formal para a realização do transplante é a presença de IgG anti-hla de classe I do doador no soro do receptor. Na experiência acumulada em nosso serviço, positividade devida a anticorpos IgM é normalmente dirigida contra auto-antígenos. No entanto, anticorpos IgM aloespecíficos, em nossa experiência, não são deletérios ao enxerto. Para detectar se a reatividade positiva apresentada na prova cruzada é devida a anticorpos IgM, adiciona-se DTT à prova cruzada. B Desta forma, uma prova que é positiva sem DTT e negativa após DTT é devida a anticorpos IgM, e este enxerto pode ser realizado. Observamos igualmente que anticorpos específicos contra linfócitos B, normalmente dirigidos contra antígenos HLA de classe II, não são deletérios ao enxerto. Relatos antigos mostravam que anticorpos pré-formados contra linfócitos B poderiam causar rejeição. De acordo com a literatura e dados de nosso laboratório, pode-se depreender que muitas vezes estes anticorpos eram dirigidos contra antígenos de classe I em baixo título, e só detectados na prova contra B, mais sensível. Mostramos que anticorpos contra antígenos HLA-DR não são contra-indicação para transplante. A inclusão das técnicas de lavagem após incubação do soro do receptor com célula do doador eliminou a detecção dos anticorpos de baixo título, freqüentemente dirigidos contra auto-antígenos sem importância clínica. A utilização de antiimunoglobulina humana proporcionou uma maior sensibilidade do teste de detecção de anticorpos de baixo título, diminuindo grandemente o número de rejeições devido a anticorpos pré-formados, e é hoje o teste de escolha. No entanto, apesar dos avanços na prova cruzada, a literatura e também a nossa experiência mostram que há por volta de 6 a 7% de rejeições devido a anticorpos não detectados por prova cruzada. Na busca de possíveis alvos moleculares nessas rejeições, vários grupos, inclusive o nosso, estudaram reatividade específica antiendotélio. Mostramos que em 80% dos soros de receptores com rejeição humoral e com prova cruzada negativa, é possível detectar reatividade antiendotélio. Em casos de indivíduos HLA idênticos, mostra-se inclusive que pode haver anticorpos antiendotélio responsáveis por rejeições precoces. Em estudo recente de nosso laboratório, realizando provas cruzadas que utilizam soro do receptor e pele do doador, detectamos anticorpos, provavelmente antiendotélio, que se fixavam nos queratinócitos do doador. A presença destes anticorpos mostrou-se acuradamente preditiva da perda precoce do enxerto em pacientes que anteriormente rejeitaram um outro enxerto renal. Em outro estudo mais recente, nosso grupo pesquisou o envolvimento de anticorpos antiendotélio na perda do enxerto em 22 eluatos obtidos de rins nefrectomizados após perderem a funcionalidade por causa de diferentes tipos de rejeição. As provas cruzadas com amostras de soro prétransplante, pré-nefrectomia, uma e duas semanas pósnefrectomia foram negativas, excluindo assim a presença de anticorpos anti-hla contra o doador. Os eluatos foram testados contra um painel de células endoteliais. Em oito casos foram detectados anticorpos que se ligavam às células endoteliais, ativando-as, como mostrou o aumento significativo da expressão das moléculas de adesão (VCAM-1, ELAM-1 e ICAM-1). ete desses oito eluatos eram obtidos de rins que sofreram rejeição vascu-

10 938 Imunologia do Transplante Renal lar aguda, enquanto nenhum provinha dos nove casos de rejeição crônica. Este dado mostra pela primeira vez uma fortíssima correlação entre anticorpo não-anti-hla (provavelmente antiendotélio) e rejeição vascular aguda e ausência de correlação com a rejeição crônica, como muitos autores suspeitam. Pontos-chave: Independentemente do grau de sensibilização do receptor, o teste fundamental para verificar se o receptor tem anticorpos pré-formados contra o doador é a prova cruzada pré-transplante. O teste utilizado é aquele da microlinfocitotoxicidade dependente de complemento A contra-indicação formal para a realização do transplante é a presença de IgG anti- HLA de classe I do doador no soro do receptor Em 80% dos soros de receptores com rejeição humoral e com prova cruzada negativa, é possível detectar reatividade antiendotélio Nos últimos anos, tem sido utilizada em vários centros a detecção de anticorpos por citometria de fluxo. Neste tipo de metodologia bastante sofisticada, a reação de anticorpo do receptor com célula do doador é verificada por imunofluorescência utilizando o citômetro de fluxo, cujo funcionamento é baseado na excitação do fluorocromo por um raio laser no qual a emissão luminosa é detectada posteriormente. Esse tipo de prova é bastante sensível, mas diminui a especificidade, na medida em que alguns anticorpos não deletérios ao enxerto podem ser detectados. Compatibilidade HLA O papel da sobrevida do transplante renal e a compatibilidade HLA restam como um tema de discussões há muitos anos. e ela é fundamental para a realização do transplante de medula óssea, o seu papel determinante da sobrevida do enxerto renal tendo em vista as condições atuais da imunossupressão é alvo de debates apaixonados. Incontestavelmente, receptor de doador vivo parente com HLA idêntico tem sobrevida de enxerto muito melhor que qualquer outro tipo de relação doador-receptor. Doadores vivos haploidênticos vêm a seguir. A situação não é de análise tão simples no caso dos doadores cadáver, que compreendem a grande massa de doadores hoje utilizados no transplante renal (Fig. 52.7). 100 PRIMEIRO TRANPLANTE 90 % DE OBREVIDA DO ENXERTO IRMÃO HLA IDÊNTICO N = 4117 HAPLOIDÊNTICO N = CADÁVER N = ANO Fig Doador do CT comparando o sucesso do primeiro transplante de rim em receptores que receberam órgão de irmão HLA idêntico, haplo- ou semi-idêntico e doador cadáver. É evidente o ganho de sobrevida do enxerto com a melhor compatibilidade HLA. (Adaptada de Opelz, 1994.) CT Collaborative Transplant tudy.

11 capítulo No início, grande parte da controvérsia era gerada porque poucas especificidades HLA eram conhecidas e conseqüentemente as tipagens eram de má qualidade, tendo como resultado uma compatibilidade doador-receptor pobre. Atualmente, graças à imunossupressão eficaz com a utilização de ciclosporina e de anticorpos específicos para linfócitos, o efeito da compatibilidade HLA pode ficar escondido. Analisando dados publicados pela UNO (United Network for Organ haring) dos EUA confirmados por centros europeus reagrupados no Eurotransplant ou mundialmente através dos estudos do CT (Collaborative Transplant tudy) de Heildelberg, Alemanha podemos observar um maior impacto da compatibilidade HLA na sobrevida do enxerto aos 10 anos, a três níveis: enxertos de doadores vivos parentes HLA idênticos, vivos parentes semi-idênticos e cadavéricos com diferentes graus de compatibilidade. O resultado mais notável (65% de sobrevida aos 10 anos) é aquele referido à compatibilidade de seis antígenos entre receptor e doador cadáver. Este efeito é menos evidente no caso de enxertos provenientes de doador cadáver com diferentes graus de compatibilidade com o receptor, reduzindo a sobrevida do enxerto a 34%-45% aos 10 anos (Quadro 52.2). Em 1995 Terasaki et al. relataram resultados surpreendentes quanto à sobrevida de enxertos provenientes de doadores vivos não-parentes, geralmente cônjuges, os quais são comparáveis àqueles obtidos com doador vivo parente semi-idêntico. Dados posteriores provenientes da UTR-HC (Unidade de Transplante Renal do Hospital das Clínicas da FMUP) confirmaram estes resultados no nosso meio. Mais recentemente, o mesmo Terasaki relatou dados sobre transplantes realizados nos EUA com doadores vivos não-parentes. A sobrevida do enxerto a 1 e 3 anos para os primeiros transplantes era de 92% e 87%, respectivamente. Estes excelentes resultados eram comparáveis aos observados em pacientes que receberam durante este período enxertos HLA compatíveis de doadores cadavéricos (90% e 81%) e foram confirmados em 114 retransplantes e 21 transplantes realizados em pacientes sensibilizados. Como era de esperar, nenhum dos enxertos era HLA compatível ao receptor e 93% apresentavam três ou mais incompatibilidades HLA-A, B, DR. Os excelentes resultados observados com doadores vivos não-parentes, apesar dos altos níveis de incompatibilidade HLA, poderiam ser explicados com a falta de lesão dos rins em conseqüência da morte encefálica e da prolongada isquemia fria que acompanham a doação cadavérica. A inflamação, conseqüente da lesão do enxerto, levaria ao aumento de expressão dos antígenos HLA, aumento este crucial no processo de alorreconhecimento e ativação das células T, explicando desta forma os notáveis resultados obtidos com enxertos cadavéricos HLA totalmente compatíveis, assim como aqueles muito inferiores mesmo na presença de uma única incompatibilidade HLA. Para que realmente se consiga obter uma boa compatibilidade, são necessárias listas de espera de receptor bastante amplas que permitam esta escolha. Assim, em um centro que tenha 500 pacientes em lista de espera ativa, a probabilidade de se encontrar um receptor com seis antígenos HLA idênticos aos do doador é de apenas 2%. Neste ponto nascem as controvérsias. A pesquisa de compatibilidade HLA é demorada e custosa. Considerando que seu benefício é relevante somente quando receptor e doador compartilham os seis antígenos HLA, objetivo dificilmente alcançado, muitos pesquisadores questionam o uso da compatibilidade HLA como critério de distribuição dos órgãos. Recentemente, foi introduzida no Brasil a instituição da compatibilidade HLA como regra na distribuição de órgãos, regra essa que vai permitir não só uma distribuição mais justa, mas também a obtenção de dados do próprio país sobre o impacto da compatibilidade HLA no transplante renal. Com relação ao problema de escolha do par doadorreceptor, voltemos a analisar o transplante com doador Quadro 52.2 Efeito da compatibilidade HLA na sobrevida do enxerto renal Doador N.º MM a obrevida aos 10 anos DVP b 0 (idêntico) 74% CAD c 0 (6 antígenos compatíveis) 65% DVP 3 (semi-idêntico 3 MM) 54% CAD TOTAL 40% CAD 1-2 MM 45% CAD 3-4 MM 38% CAD 5-6 MM 34% a: Incompatibilidades (mismatches, em inglês). b: Doador Vivo Parente. c: Doador Cadáver. (Adaptado de CARPENTER, 1995.)

12 940 Imunologia do Transplante Renal vivo parente. Van Rood recentemente apresentou dados sobre incompatibilidades HLA permissíveis em pacientes hipersensibilizados. egundo ele, para estes pacientes existe uma maior probabilidade de se encontrarem doadores com prova cruzada negativa quando os antígenos HLA incompatíveis do doador são idênticos àqueles dos antígenos HLA maternos não herdados pelo paciente. Partindo destes dados, ele avançou uma teoria de que existiria tolerância materno-fetal. e isto fosse verdade, quando comparássemos transplantes em que a mãe ou o pai são doadores, o transplante com doador mãe deveria apresentar resultados melhores. Dados de nosso centro transplantador, UTR-HC, não confirmam esta hipótese. A sobrevida em 2, 3 ou 4 anos, bem como a função renal do enxerto, são bem melhores quando se utiliza o pai como doador. Depois de nossos achados, vários outros autores publicaram dados semelhantes. IMUNOUPREÃO O sucesso dos transplantes hoje em dia é devido em grande parte ao arsenal terapêutico disponível. Cabe ao clínico experiente a correta utilização das drogas após uma criteriosa seleção. Além de drogas tradicionais usadas desde a década de 60, a ciclosporina e os agentes biológicos utilizados nos últimos anos foram uma grande aquisição na área de imunossupressão do transplante. Há, atualmente, um grande número de drogas em ensaios clínicos e que parecem ter um futuro bastante promissor. O tratamento imunossupressor ideal deveria promover a aceitação do enxerto sem interferir nas outras ações do sistema imunológico, tais como a defesa contra as infecções e o patrulhamento anticâncer. Apesar de não se ter chegado a este estágio, muito se avançou neste sentido. Assim, o tratamento imunossupressor busca, em primeiro lugar, prevenir o desencadeamento da resposta imune do receptor contra o enxerto e, em segundo lugar, conter quando necessário o processo de rejeição já instalado. Dentre as drogas utilizadas correntemente estão aquelas que têm uma ação antiinflamatória hormonal, aquelas que interferem na multiplicação celular e conseqüentemente linfocitária, aquelas de ação específica na ativação do sistema imune e, por último, aquelas que vão especificamente destruir o linfócito, eliminando-o em processo de rejeição já instalado. Drogas Antiinflamatórias Hormonais Os glicocorticóides são utilizados como coadjuvantes importantes nas terapias imunossupressoras. uas funções são múltiplas no sistema imunitário. Tanto neutrófilos como monócitos têm seu deslocamento diminuído para áreas inflamatórias. A estabilização dos lisossomas monocitários diminui a digestão dos antígenos e sua apresentação pelos macrófagos. Acredita-se que muitas de suas funções estejam relacionadas à alteração da produção de IL- 1. Dentre as ações sobre os linfócitos estão a indução de morte celular e a redistribuição no sangue e líquido extracelular. Existem tentativas clínicas de retirada de corticóide em alguns casos de transplantados, como em criança para evitar retardo de crescimento, e em paciente diabético pelos seus efeitos hiperglicemiantes. Nem sempre esta retirada é feita com sucesso. Além do tratamento de manutenção de imunossupressor, estes corticóides são utilizados em doses maciças nos casos de rejeição aguda celular. Na assim chamada pulsoterapia com corticóide, muitas vezes se consegue abortar o processo de rejeição. Acredita-se que nesses casos exista uma ação lítica direta dos linfoblastos. Antimetabólicos As primeiras drogas imunossupressoras que surgiram foram os antimetabólicos. Destes, sem dúvida o mais utilizado é a azatioprina. Análogo e antagonista das purinas, a azatioprina inibe a síntese de DNA e com isso a multiplicação celular. Assim, esta droga tem ação em todas as células em multiplicação no organismo, não atuando exclusivamente na divisão linfocitária. Como conseqüência, existem riscos de diminuição de produção de outras células do sistema hematológico causando pancitopenia. Até há pouco tempo, era a droga imunossupressora de escolha, apesar dos problemas advindos da sua utilização. Há 15 anos, com a instituição da ciclosporina houve queda de seu uso como imunossupressor de escolha. Hoje, a azatioprina é muito usada conjuntamente com corticóide e ciclosporina no chamado esquema tríplice. Ciclosporina A ciclosporina foi encontrada por acaso quando se buscava um antibiótico. Ela é produto do fungo Tricodermapolysporum. ua utilização clínica começou nos anos 80, apesar de os primeiros relatos mostrarem muita toxicidade. Trata-se de um peptídeo hidrofóbico de 11 aminoácidos. eu papel, sabe-se hoje, é incluído na categoria das drogas chamadas imunofilinas. Outra droga já em ensaio clínico com atividade biológica semelhante é a FK5O6. Essas drogas agem através de um receptor de membrana e ligam-se a proteínas citoplasmáticas chamadas imunofilinas. O complexo atua diretamente no núcleo das células no promotor de alguns genes. O gene mais importante no qual interfere é o da interleucina-2 (IL-2). Tendo em vista o papel fundamental desta interleucina no processo imunológico, a droga tem pronunciado efeito imunossupressor sem interferir em outros metabolismos celulares. Por inibir a

13 capítulo transcrição do gene, leva à diminuição de IL-2 e também à diminuição de seu receptor. Os ensaios clínicos mostraram que a droga não favorece tanto à infecção como a azatioprina. No entanto, foram relatados problemas ligados à nefrotoxicidade e à indução de proliferações malignas principalmente do sistema linfóide. ua utilização foi a grande responsável pelo enorme aumento do número de transplantes ocorridos na década de 80, principalmente transplante de coração, fígado e medula óssea. O transplante de rim também beneficiou-se bastante em sobrevida e diminuição de morbidade. No nosso meio, foi utilizada primeiramente no transplante com doador cadáver, e hoje em dia também em transplantes com doadores vivos. A experiência na utilização clínica tem feito com que as doses venham diminuindo com os anos, evitando-se assim a toxicidade. A absorção a nível intestinal varia muito de indivíduo a outro, e por isso são solicitadas dosagens da droga no sangue para ajustes de posologia. Outras apresentações da droga em que o problema de absorção intestinal seja minimizado estão atualmente em estudo. Agentes Biológicos Além do arsenal químico, a imunossupressão dispõe de agentes biológicos utilizados para debelar processos de rejeição instalados. Trata-se de anticorpos policlonais e monoclonais que vão agir especificamente sobre os linfócitos T. GLOBULINA ANTILINFOCITÁRIA E GLOBULINA ANTITIMOCITÁRIA Instituída já há muito anos, a globulina antilinfocitária é obtida através da imunização de coelhos ou cavalos com linfócitos ou timócitos humanos. É um potente agente imunossupressor e sua utilização é restrita ao uso hospitalar. ua utilização clínica é fundamentalmente no tratamento de rejeições celulares agudas refratárias à pulsoterapia. Existem também ensaios clínicos de utilização da droga na profilaxia de rejeições com resultados clínicos variando de centro para centro. Após sua administração, observa-se uma queda no número de linfócitos T circulantes do paciente. Com isto, diminui toda a atividade imunológica do indivíduo e conseqüentemente a rejeição ao enxerto. Normalmente, o tratamento é feito com a administração da droga durante 15 dias, e a chance de sucesso é elevada. O grande inconveniente desse tipo de tratamento é o risco de infecções e de doenças linfoproliferativas. Por se tratar de proteína de origem animal, podem ser observadas eventualmente reações alérgicas, e caso seja necessária a administração de grande quantidade de globulina para deter o processo de rejeição, pode ocorrer doença do soro. Nosso laboratório, junto com o Instituto Butantã, têm produzido em cavalos uma globulina antitimocitária que está sendo utilizada por diversos centros transplantadores de todo o país. Há igualmente produtos importados que estão à disposição da utilização médica. Para o melhor ajuste individual da dose administrada, é necessária a monitoração do tratamento através da verificação da linfopenia, que é feita por hemograma, associada à determinação de linfócitos T por citometria de fluxo. O número de linfócitos CD3/mm 3 de sangue para uma imunossupressão adequada não é uniforme na literatura. Alguns centros trabalham com valores de 100, outros de 20 até 0 células/mm 3. Em nosso laboratório consideramos adequado o número de 100 linfócitos por mm 3, durante o tratamento. ANTICORPO MONOCLONAI A tecnologia de anticorpos monoclonais desenvolvida há 20 anos vem revolucionando toda a utilização de soros e de anticorpos. Assim, a evolução normal da globulina antilinfocitária seria a produção de anticorpos monoclonais específicos para linfócitos T. Foi desenvolvido comercialmente o anticorpo OKT3 na metade dos anos 80, que vem sendo utilizado em todo o mundo. Esse anticorpo reconhece a molécula CD3 presente nos linfócitos T periféricos maduros. A grande vantagem da utilização desse anticorpo é a grande especificidade para linfócitos T e a necessidade da utilização de pequena quantidade de proteína animal. Observa-se a rápida diminuição dos linfócitos T periféricos após a administração de uma simples dose de anti-cd3. ua utilização tem alguns inconvenientes, como reações febris, reação alérgica e sobretudo a sensibilização do paciente contra a parte ativa do anticorpo, formação dos chamados anticorpos antiidiotípicos. Esses anticorpos podem impedir uma segunda utilização desta droga. Nosso laboratório, juntamente com o Instituto Butantã, produz também um anti-cd3, por sofisticados métodos de cultura celular em massa. Os resultados clínicos são excelentes. Exemplo de acompanhamento por citometria de fluxo do nível de linfócitos T maduros no sangue periférico em paciente tratado com anti-cd3 é apresentado na Fig Além do anti-cd3, vários outros anticorpos estão sendo testados em todo o mundo, seja com a função de reversão do processo de rejeição já instalado, seja na indução de tolerância específica. Exemplos desse tipo de anticorpo são o anti-lfa1 (CD18 ou CD11), o anti-cd25 (receptor de IL- 2) e o anti-cd54, moléculas acessórias no reconhecimento linfocitário (Fig. 52.4).

14 942 Imunologia do Transplante Renal Fig Dados de citometria de fluxo no acompanhamento e ajuste de dose de anti-cd3 Butantã/Incor no tratamento de rejeição celular aguda. Acima da linha horizontal estão os linfócitos T. Observe que um dia antes e imediatamente pré-tratamento há número elevado de células que cai drasticamente com a administração da droga. Com a diminuição da dose, há aumento de células que prontamente respondem às variações da quantidade de medicamentos. PERPECTIVA É difícil prever-se o avanço científico nessa área em que a realidade muitas vezes vai além da imaginação. No entanto, há muita expectativa relacionada com a utilização de órgãos a partir de doadores animais, nos assim chamados xenotransplantes. Outra grande esperança está no estabelecimento das condições que levem à imunossupressão específica do doador sem nenhuma interferência nos processos imunológicos normais. No que se refere ao xenotransplante, há experimentos tanto em transplantes discordantes, em que a distância entre a espécie de doador e receptor é muito grande, como por exemplo rim de porco sendo transplantado em chipanzé, como em transplantes concordantes, entre espécies semelhantes, como por exemplo coração de camundongo para rato. A grande barreira nos transplantes discordantes é a imunidade natural contra antígenos da espécie e que leva a uma rejeição hiperaguda devido a anticorpos pré-formados. Os transplantes concordantes têm tido avanços importantes no sistema murino. Em humanos há tentativas desesperadas, como o transplante de fígado de babuínos para humanos. A grande vantagem desta combinação é que, neste caso específico, o fígado de babuíno não se infecta pelo vírus da hepatite humana, impedindo recidiva da doença primária. Recentemente o porco atraiu a atenção dos pesquisadores porque a fisiologia dos órgãos deste animal não é muito diferente da dos humanos. A criação de porcos transgênicos, que expressam inibidores para o complemento humano, é muito estimulante. Os tecidos destes animais são resistentes à destruição mediada por complemento do sangue humano, seja in vitro, seja in vivo. A indução de tolerância é o principal alvo da biologia do transplante. Muito embora a indução de tolerância a aloantígenos tenha sido atingida em modelos experimentais utilizando roedores, são poucos os casos descritos em animais de grande porte e no homem. Mesmo assim, alguns pacientes que interromperam a terapia imunossupressora, por causa de toxicidade severa ou câncer, mantiveram o enxerto funcionante. Este fato, mais freqüente no transplante hepático, sugere que a tolerância pode ser adquirida também no homem e encoraja a continuação das pesquisas em busca de protocolos que permitam a indução de tolerância aos aloenxertos. Agentes que bloqueiam as vias de coestimulação CD28/ B7 e CD40/CD40L se mostraram particularmente eficazes em prolongar a sobrevida do enxerto no transplante experimental. Resta determinar como estes poderiam ser integrados nos protocolos de imunossupressão utilizados no transplante clínico. Muitas abordagens de indução de tolerância envolvem o pré-tratamento ou tratamento durante o transplante do receptor com antígenos do doador de uma forma ou de outra. Destaca-se aqui a injeção de antígenos do doador no timo do receptor, que permite a realização com sucesso de um transplante do mesmo doador apesar da total incompatibilidade MHC e geralmente sem necessidade de imunossupressão. Os notáveis avanços constantemente alcançados no campo da imunobiologia do transplante nos deixam confiantes em acreditar que protocolos de indução de tolerância serão aplicados no transplante clínico com o começo deste novo século. BIBLIOGRAFIA ELECIONADA BARDLEY, J.A.; MOWAT, A. & BOLTON, E.M. Processed MHC class I alloantigen as the stimulus for CD4 T cell dependent antibodymediated graft rejection. Immunol. Today, 13(11): ,1992. BENICHOU, G.; TATIZAWA, P.A.; OLON, C.A.; McMILLAN, M & ECARZ, E.E. Donor major histocompatibility complex (MHC) peptides are presented by recipient MHC molecules during graft rejection. J. Exp. Med., 175: , BJORKMAN, P.J.; APER, M.A.; AMRAQUI, B.; BENNET, W..; TROMINGER, J.L. & WILEY, D.C. tructure of the human class I histocompatibility antigen HLA-A2. Nature, 329:506-12, 1987.

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