Vírus Oncogênicos e Câncer. Fabiana K. Seixas

Transcrição

1 Vírus Oncogênicos e Câncer Fabiana K. Seixas

2 Vírus Oncogênicos e Câncer Conceitos Gerais Hepatites (HBV/HCV) Papiloma Vírus Humano (HPV)

3 Conceitos Gerais Vírus Oncogenicos e Câncer

4 Célula Normal Agentes Carcinogênicos VÍRUS ONCOGÊNICOS Célula Tumoral (transformada)

5 Vírus e Câncer Um tumor de galinha...tem sido propagado neste laboratório desde outubro de O comportamento desse novo crescimento tem sempre se assemelhado ao de um verdadeiro neoplasma, razão pela qual o fato de sua transmissão por meio de um filtrado livre de células assumir uma importância excepcional Peyton Rous, biólogo, 1911

6 A DESCOBERTA DE ROUS

7 Vírus Oncogênicos - DNA Vírus Doença Câncer Papovaviridae Papillomavirus (HPV) Poliomavírus murino Herpesviridae Vírus Epstein-Barr (HHV4) Vírus do Sarcoma de Kaposi (HHV8) Hepadnavirus Vírus da Hepatite B (HBV) Adenoviridae Adenovírus Verrugas, verrugas genitais Mononucleose infecciosa Hepatite B Doença respiratória aguda Câncer cervical e uterino Linfoma de Burkitt Carcinoma de nasofaringe Sarcoma de Kaposi Câncer de fígado Adenocarcinomas (câncer de tecidos epiteliais glandulares)

8 Vírus Oncogênicos - RNA Vírus Vírus linfotrópico de célula T humana (HTLV-1; HTLV-2) Vírus de sarcoma de gatos, galinhas e roedores Câncer Leucemia de células T do adultos Linfomas Sarcomas (câncer de tecidos conectivos) Vírus da leucemia felina (FeLV) Leucemia felina

9 VIRUS TUMORAIS PROPRIEDADES DAS CÉLULAS TRANSFORMADAS 1. Morfologia Alterada 2. Perda da Inibição por contato 3. Habilidade de crescer sem adesão em substrato sólido 4. Habilidade de Proliferar indefinidamente 5. Necessidade reduzida de fatores de crescimento mitogênicos 6. Alta densidade de saturação 7. Inabilidade em conter a proliferação em resposta a falta de fatores de crescimento 8. Transporte de glicose aumentado 9. Tumorogenicidade

10 Fibroblastos normais (monocamada) Fibroblastos transformados (arredondados e em colônias)

11 Classes de genes que quando mutados causam transformação maligna Oncogenes: Genes responsáveis pela transformação maligna de células (~100) A versão celular normal do oncogene é chamada de protooncogene (genes celulares homólogos de oncogenes que quando alterados (mutados) levam a transformação) Anti-Oncogenes ou Supressores Tumorais: genes que quando deletados causam aparecimento de câncer (~10)

12 ONCOGENES Gene que codifica para uma proteína que, potencialmente, podem transformar uma célula normal em célula maligna Oncogene pode ser transmitida por um vírus, caso em que ela é conhecida como um oncogene viral (v-oncogene) v-onc X c-onc

13 ONCOGENES EM VÍRUS VÍRUS Rous sarcoma virus Simian sarcoma virus Avian erythroblastosis virus Moloney murine sarcoma virus MC29 avian myelocytoma virus Kirsten murine sarcoma virus ONCOGENE v-src v-sis v-erba or v-erbb v-mos v-myc v-kras

14 Como surgiram os oncogenes retrovirais

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16 Vírus HBV Hepatite B e Câncer

17 HEPATITE B Existência de uma forma de hepatite transmitida por via parenteral (1885) Surtos atribuídos ao uso de vacinas preparadas com soro convalescente ou plasma humano (sarampo, cachumba e febre amarela) Hepatites A e B (1947); detecção do vírion (1970) Primeira vacina recombinante efetiva para humanos (expressão do HBsAg em Saccharomyces cerevisiae)

18 ETIOLOGIA Hepatite viral (5 tipos de vírus) Vírus da Hepatite B (HBV) Família: Hepadnaviridae (Vírus DNA hepatotrópico) HBV é o protótipo da família Hepadnaviridae

19 PATOGENIA - Vírus ncp associado com doença hepática que pode ser assintomática ou resultar em hepatite aguda ou crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular - Maioria dos pacientes se recuperam da infecção - Injúria hepática pode ocorrer devido: morte de hepatócitos e formação de focos necroinflamatórios (infiltrado) - Evidência clínica de hepatite (enzimas específicas)

20 EPIDEMIOLOGIA - Infecção primária por contato sexual ou exposição parenteral; infecção perinatal - Maioria dos pacientes se recuperam da infecção - 5% dos casos, infecção primária resulta em persistência - Pessoas com infecção persistente por anos, tem risco elevado de desenvolver carcinoma hepatocelular

21 EPIDEMIOLOGIA - HBV é dividido em 8 genótipos A: Regiões da Europa e África B: C: Ásia D: Mediterrâneo E: África F: América do Sul e Polinésia G: França e Estados Unidos H: Índios Americanos da Ámerica Central Forma oculta: DNA + e soronegativo Observada em até 30% dos pacientes com doença hepática de etiologia desconhecida

22 Concentração do HBV em fluidos corporais Alta sangue soro exsudatos Moderada sêmen secreção vaginal saliva Baixa/não detectável urina fezes suor lágrimas leite materno

23 Alta: > 8% Intermediária: 2-7% Baixa: < 2%

24 SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HBV Mundial: milhões de pessoas cronicamente infectadas e 25% morrem de doença hepática crônica ou carcinoma hepatocelular (OMS, 2006) - 30% dos casos de cirrose hepática* - 53% dos casos de câncer de fígado* mortes por cirrose (2002)* mortes por câncer de fígado (2002)* * Journal of Hepathology, 2006

25 SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HBV Brasil: - 2 milhões de pessoas com infecção crônica* * Journal of Hepathology, 2006

26 HBV PREVENÇÃO E CONTROLE - Estratégia: Medidas de acordo com os fatores de risco Prevenção da transmissão perinatal (screening de grávidas e administração de HBIG ( imunoglobulina hiperimune) e vacina à crianças nascidas de mães positivas) Vacinação de todas as crianças e adolescentes além de adultos pertencentes a grupos de alto risco Terapia antiviral é indicada em alguns casos (IFN, drogas antivirais)

27 HEPATITE B PODE SER PREVENIDA Se você nunca teve hepatite B, você pode receber 3 doses da vacina % 75% 96%... e adquirir imunidade duradoura

28 Vírus HCV Hepatite C e Câncer Geral: O Ciclo de Vida Viral :

29 ETIOLOGIA / CARACTERÍSTICAS Vírus RNA Família: Flaviviridae 6 genótipos e mais de 50 subtipos Hepatócitos - principal sítio de replicação cópias de RNA/gr tecido em 5-50% dos hepatócitos

30 RISCO DE INFECÇÃO ALTO: Usuários de drogas injetáveis e pessoas que receberam fatores de coagulação antes de 87 INTERMEDIÁRIO: Pacientes de hemodiálise; pessoas que receberam sangue/órgãos antes de 1992 ou com problemas hepáticos não diagnosticados; crianças nascidas de mães infectadas BAIXO: Pessoas que trabalham em hospitais, clínicas; múltiplos parceiros sexuais ou com parceiro fixo infectado

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32 FORMAS CLÍNICAS Hepatite aguda: - Sintomas típicos em 1/3 dos pacientes - Altos níveis de ALT (10x) em 80% dos infectados - Resolução em 2-12 semanas Hepatite crônica: - Ocorre em 50-80% dos pacientes (persistência) - Maioria são assintomáticos - fonte de infecção - Suscetíveis a cirrose e carcinoma hepatocelular - Detecção de lesões hepáticas após anos

33 FORMAS CLÍNICAS Carcinoma hepatocelular (HCC) - Associados a infecções crônicas por HCV e HBV - 80% dos pacientes com HCC tem cirrose - Tumores aparecem anos após infecção em pacientes com infecções persistentes Outras manifestações clínicas - Associadas a doenças auto-imunes ou mediada por imunocomplexos

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35 Prevalência da infecção pelo HCV (Distribuição Geográfica)

36 SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HCV Mundial: - Prevalência: ~ 3% = milhões de pessoas 1-27% dos casos de cirrose hépática 2-25% dos casos de câncer de fígado mortes devido a cirrose hepática (2002) mortes devido ao câncer de fígado (2002) 2 1 World Journal of Gastroenterology, Journal of Hepathology, 2006

37 SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HCV Brasil: - 4,5 milhões de pessoas com infecção crônica* * Journal of Hepathology, 2006

38 PREVENÇÃO Não há vacinas disponíveis contra o HCV Não usar drogas injetáveis (seringas, agulhas...) Não compartilhar artigos de higiene pessoal Profissionais da área da saúde: vacina contra HBV Considerar risco: tatuagens, piercings Uso de preservativos e vacina contra HBV Pessoas infectadas não devem doar sangue, órgãos ou tecidos

39 Vacinas Perspectivas Atuais terapias não são efetivas, alto custo, muitos efeitos colaterais, não são aplicáveis em grupos de alto risco, não acessíveis a população de baixa renda (IFN + Ribavirina) Principal obstáculo ao desenvolvimento de vacinas é a alta diversidade do HCV (mais que o HBV e HIV)

40 Vacinas Perspectivas 1. Imunização passiva: Pool de Igs Reduz risco de persistência, suprime replicação viral Prolonga o tempo de incubação Problema queda dos títulos de anticorpos no soro 2. Imunização ativa: Vacina preventiva Infecção não pode ser prevenida via vacinação Desenvolvimento de vacinas recombinantes Teste clínico em humanos: indução de imunidade celular e humoral

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42 Vírus HPV HPV e Câncer de Colo Uterino

43 Trabalho 3 Diagnóstico Molecular do HPV