REVISÃO DE PSORÍASE. Carta Do Presidente. Neste Numero ATIVIDADES DEZEMBRO 2013 VOL 9 NÚMERO 22. Saber mais Cuidar melhor

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1 DEZEMBRO 2013 VOL 9 NÚMERO 22 Saber mais Cuidar melhor REVISÃO DE PSORÍASE ATIVIDADES O Conselho Internacional de Psoríase tem o prazer de levar a você novas oportunidades educativas para aprimorar seus conhecimentos sobre como tratar pacientes com psoríase. Neste Numero P1 Carta do Presidente P4 P9 P21 P24 Revisão dos cinco principais artigos clínicos Foco na psoríase: Relatório do 22ºCongresso da Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia Encontro com Especialistas em Istambul Notícias do IPC PRÓXIMOS EVENTOS DO IPC 1º de maio de 2014 Encontro com Especialistas do IPC, Santiago, Chile, 32 o Encontro Anual da Sociedade Latino-americana de Dermatologistas (RADLA) 15 de agosto de 2014 Encontro com Especialistas do IPC, Vancouver, no Canada, 68ª Reunião da Associação de Dermatologia do Pacífico 10 a 13 de setembro de 2014 Simpósio científi o do IPC, em Copenhagen, Dinamarca, 44º Congresso da Sociedade Europeia de Pesquisas Dermatológicas 25 a 27 de setembro de 2014 Encontro com Especialistas do IPC, em Montevidéu, Uruguai, 16ª Reunião da Sociedade Uruguaia de dermatologia Clínica e Cirúrgica 10 de outubro de 2014 Encontro com Especialistas do IPC, em Amsterdã, Países Baixos, 23º Congresso da Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia Para mais informações, acesse o site Carta Do Presidente Prezados amigos, Escrevo esta carta com um misto de orgulho e tristeza, pois é minha última mensagem como presidente do IPC. É uma boa oportunidade para refletir sobre meus três anos de mandato. Nesse período, acho que consegui realizar muito e superar adversidades. Sinto orgulho de termos criado uma agenda estratégica para o IPC e de ter progredido no sentido de atingir as metas. Lembro com carinho das interessantes discussões que nós dermatologistas tivemos com alguns dos maiores geneticistas do mundo em Montreal em 2011 para convencê-los a se dedicarem à psoríase. Hoje mantemos parcerias com geneticistas nos EUA, Alemanha e Reino Unido. Já tipamos mais de amostras e estamos iniciando a fase de bioinformática, que poderá render dados profundos sobre como a propensão à doença é herdada. O IPC é pioneiro em detectar associações entre psoríase e várias comorbidades. Essa jornada começou com uma reunião multidisciplinar realizada em Rhodes em 2006, seguida e outra em Dallas em Nessas reuniões, o IPC iniciou e concluiu um estudo em 600 pacientes que analisou a relação entre o índice de massa corporal e a psoríase na população pediátrica. Sob a liderança da Profª. Amy Paller da Feinberg School of Medicine (Northwestern University), o estudo foi publicado nos Archives of Dermatology e contribuiu significativamente para nossos conhecimentos sobre a psoríase e sua relação com várias comorbidades. Voltamos a esse mesmo tema em novembro, no Think Tank anual do IPC, um interessante simpósio que avaliou a inter-relação entre genética, inflamação, estresse, psicologia, psoríase e diversos desfechos relacionados a comorbidades. Portanto, continuamos avançando em nossa meta de avaliar pacientes com psoríase a partir de uma perspectiva holística de saúde e bem-estar. Cont. Página 2

2 A LETTER FROM THE PRESIDENT Ela estava começando a influenciar significativamente a liderança global do IPC e os recursos de que dispomos para promover nossas metas. Sentimos falta de uma líder e amiga. Karen, a você, nosso muito obrigado. A CEO Karen Rodman (falecida) no centro, com o Prof. Peter van de Kerkhof e sua esposa Charlotte em 2011 em Nijmegen, Países Baixos. Junto com Karen Rodman, nossa CEO que faleceu, o conselho e a equipe transformaram o IPC de uma força-tarefa em uma organização profissional. Em meu mandato como presidente, trabalhamos em uma estrutura que permite que nossos 83 conselheiros contribuam de maneira significativa para as políticas e projetos do IPC. Neste ano, iniciamos reuniões anuais Think Tank em Londres, Amsterdã e Boston. As discussões ativas sobre a proposta do CID11 e a enxurrada de s sobre o sistema de pontuação proposto por Robert Chalmers são dois exemplos de que, juntos, somos apaixonados, realistas e eficazes. Na última reunião Think Tank em Boston, gostei muito de como os nossos conselheiros participaram ativamente, as discussões construtivas sobre nosso planejamento estratégico e as reuniões com especialistas internacionais sobre associações entre comorbidades e psoríase. Os conselheiros do IPC e especialistas em psoríase também formaram grupos de trabalho sobre tratamentos tópicos e sistêmicos, psoríase juvenil, economia em saúde e internacionalização, que se tornaram uma importante atividade em nossa organização. Durante meu mandato como presidente, o IPC superou desafios significativos. A perda da CEO Karen Baxter Rodman no dia 1 de outubro de 2012 afetou a todos na organização, tanto pessoal como profissionalmente. Karen era uma colega muito admirada, líder e amiga pessoal. Hoje, posso dizer que superamos esse período difícil e estamos começando a avançar com entusiasmo renovado para ir ainda mais longe. A CEO interina Christy Langan e o diretor científico Paul Tebbey conseguiram o impossível. Atingimos nossas metas globais para o simpósio Encontro com Especialistas, realizamos projetos de pesquisa e iniciativas com organizações de ponta como a Liga Internacional de Sociedades de Dermatologia (ILDS), a Federação Internacional de Associações de Psoríase (IFPA), o Fórum Europeu de Dermatologia (EDF) e a Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia (EADV). Antes de mim, nosso presidente e fundador, o Dr. Alan Menter (Dallas, Texas) cumpriu seu mandato de três anos como presidente. Devemos a Alan o clima amistoso que temos no IPC. Todos nós temos a mesma paixão: saber mais para cuidar melhor. O IPC se profissionalizou, mas nunca nos esquecemos de como as coisas eram quando começamos. Alan continuará como presidente emérito fundador. Como de costume, sinto orgulho de, pela última vez, apresentar o último número da Revisão de Psoríase e seus coeditores. Nesta edição, os coeditores são o Dr. Francisco Kerdel (Hospital da Universidade de Miami, Miami, Florida, EUA) e o Dr. Robert Sabat, do Hospital Universitário Charité (Berlim, Alemanha). Este número apresenta uma revisão dos avanços discutidos no 22º Congresso da EADV, realizado em outubro em Istambul, na Turquia. Apresentamos também um resumo do programa Encontro com Especialistas do IPC, realizado em 5 de outubro, de que tive a honra de participar com meus colegas conselheiros do IPC Drs. Kristian Reich, Elke de Jong e Anthony Ormerod. Em cada número da Revisão de Psoríase os conselheiros do IPC escolhem, a cada seis meses, os cinco principais artigos de pesquisa básica e clínica. Nesta edição, apresentamos os artigos selecionados para a primeira metade de Os manuscritos foram selecionados dentre publicações impressas ou eletrônicas (epub) entre 1º de janeiro e 31 de julho de As seleções deste período refletem a agenda estratégica do IPC. Dois dos artigos selecionados 2 Advancing Knowledge Enhancing Care

3 A LETTER FROM THE PRESIDENT aprofundam nossa compreensão da base genética da psoríase e sua relação com o fenótipo clínico-funcional observado. Um artigo investigou o início da psoríase definindo o papel de bactérias específicas na ativação de queratinócitos, que é o achado mais típico da doença. Outro analisou observações que associam a psoríase com eventos cardiovasculares, produzindo dados populacionais obtidos diretamente de situações reais. Finalmente, incluímos também um artigo que apresenta o progresso com um novo tratamento que age seletivamente sobre IL-17A. Isso me fez lembrar o quanto nossos conhecimentos sobre psoríase avançaram nos últimos dez anos. Foi um período realmente marcante. Quero crer que o IPC contribuiu para tudo o que temos hoje e para aquilo que faremos no futuro. Gostaria também de apresentar meu amigo, colega e conselheiro do IPC Professor Christopher Griffiths, que assumirá a direção em 2014 como nosso próximo presidente. A Professora Alexa Kimball será a nova presidente-eleita. Christopher é professor de dermatologia da Universidade de Manchester, no Reino Unido, e diretor do Manchester Academic Health Science Centre. Entre suas várias realizações está o desenvolvimento do modelo de centros de referência em dermatologia adotado na região de Manchester e a criação de uma clínica multidisciplinar para psoríase grave, uma iniciativa que recebeu vários prêmios. Apresentaremos Christopher melhor na próxima edição (julho de 2014) da Revisão de Psoríase. Tenho plena confiança de que Christopher elevará o IPC a um novo patamar em diversos aspectos. Sei que, sob sua liderança, o IPC continuará promovendo uma agenda vigorosa e influenciando significativamente o tratamento da psoríase. Desejo a ele boa sorte nesse novo desafio. Finalmente, para meus colegas conselheiros, colegas de profissão e amigos na família do IPC, foi uma honra trabalhar com vocês. Desejo a todos tot ziens en veel geluk! Atenciosamente, Professor Peter van de Kerkhof, MD, PhD Presidente, Conselho Internacional de Psoríase Para obter mais cópias de nossa newsletter (Revisão de Psoríase do IPC) ou saber maits sobre o IPC, acesse CONSELHO DIRETOR DO IPC Peter van de Kerkhof, Presidente, Países Baixos Alan Menter, Presidente Anterior, Estados Alexa B. Kimball, Vicepresidente, Estados Christopher E.M. Griffiths, Secretário e Presidente Eleito, Reino Unido Craig L. Leonardi, Tesoureiro, Estados Hervé Bachelez, França Jonathan Barker, Reino Unido Robert Holland III, Estados Wolfram Sterry, Alemanha Christy Langan, CEO Interina e Diretora Executiva, Estados CONSELHEIROS DO IPC Africa Gail Todd, South Africa África Gail Todd, África do Sul Ásia Murlidhar Rajagopalan, Índia Arnon D. Cohen, Israel Hidemi Nakagawa, Japão Vermén Verallo-Rowell, Filipinas Wai-Kwong Cheong, Cingapura Colin Theng, Cingapura Austrália Peter Foley, Austrália Europa Georg Stingl, Áustria Robert Strohal, Áustria Lars Iversen, Dinamarca Knud Kragballe, Dinamarca Lone Skov, Dinamarca Claus Zachariae, Dinamarca J.P. Ortonne, França Carle Paul, França Matthias Augustin, Alemanha Ulrich Mrowietz, Alemanha Alexander Nast, Alemanha Jorge Prinz, Alemanha Kristian Reich, Alemanha Robert Sabat, Alemanha Diamant Thaçi, Alemanha Brian Kirby, Irlanda Sergio Chimenti, Itália Alberto Giannetti, Itália Giampiero Girolomoni, Itália Paolo Gisondi, Itália Luigi Naldi, Itália Carlo Pincelli, Itália Menno Alexander de Rie, Países Baixos Elke MGJ de Jong, Países Baixos Errol Prens, Países Baixos Marieke B. Seyger, Países Baixos Esteban Dauden, Espanha Carlos Ferrandiz, Espanha Luis Puig Sanz, Espanha Mona Ståhle, Suécia Wolf-Henning Boehncke, Suíça Michel Gilliet, Suíça Jean-H. Saurat, Suíça Ian Bruce, Reino Unido Arthur David Burden, Reino Unido Robert Chalmers, Reino Unido Andrew Finlay, Reino Unido Elise Kleyn, Reino Unido Ruth Murphy, Reino Unido Frank O. Nestle, Reino Unido Tony Ormerod, Reino Unido Nick Reynolds, Reino Unido Catherine Smith, Reino Unido Richard Warren, Reino Unido Helen Young, Reino Unido América do Norte Robert Bissonnette, Canadá Marc Bourcier, Canadá Wayne Gulliver, Canadá Charles W. Lynde, Canadá Richard Langley, Canadá Kim Papp, Canadá Yves Poulin, Canadá Ronald Vender, Canadá Andrew Blauvelt, Estados Kevin Cooper, Estados Charles Ellis, Estados Joel Gelfand, Estados Kenneth Gordon, Estados Alice Gottlieb, Estados Francisco Pancho Kerdel, Estados Gerald Krueger, Estados James Krueger, Estados Mark Lebwohl, Estados Amy S. Paller, Estados David Pariser, Estados Mark Pittelkow, Estados Linda Stein Gold, Estados Bruce Strober, Estados Jashin Wu, Estados América do Sul Edgardo Chouela, Argentina Cristina Echeverría, Argentina Fernando M. Stengel, Argentina Gladys Aires Martins, Brasil André Esteves de Carvalho, Brasil Ricardo Romiti, Brasil Advancing Knowledge Enhancing Care 3

4 REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINIPCAIS ARTIGOS JANEIRO A JUNHO DE Risco de eventos cardiovasculares desfavoráveis diminui em pacientes com psoríase grave tratados com inibidores de TNF-α ou metotrexato em um estudo nacional Ahlehoff O, Skov L, Gislason G, et al. Cardiovascular disease event rates in patients with severe psoriasis treated with systemic anti-in ammatory drugs: a Danish real-world cohort study. J Intern Med. 2013;273(2): Resumo Já se sabe há vários anos que a psoríase está associada a um aumento do risco de morbimortalidade cardiovascular. Uma possível causa é a associação entre amplificação mútua de processos imunoinflamatórios na psoríase e a aterogênese, aterosclerose, resistência à insulina, disfunção endotelial e formação de trombos. Portanto, o tratamento para combater a inflamação da psoríase pode combater a progressão de doenças cardiovasculares. Este estudo avaliou taxas de eventos cardiovasculares em pacientes com psoríase grave tratados com agentes biológicos, metotrexato ou outros tratamentos, incluindo retinoides, ciclosporina e fototerapia. Os pesquisadores realizaram associações em níveis individual de bancos de dados sobre todos os pacientes na Dinamarca entre 2007 e 2009 e realizaram um estudo de coorte retrospectivo longitudinal que acompanhou pacientes com psoríase grave. Desse grupo, 693 pacientes foram tratados com agentes biológicos, sendo que a maioria (>80%) recebeu inibidores de TNF-α. Não se observou nenhum evento relacionado ao uso de inibidores de interleucina (IL)-12/IL-23. Os pacientes tratados com agentes biológicos eram mais jovens e entre eles havia um porcentual de homens mais elevado que nos grupos tratados com outras modalidades. O tempo médio de acompanhamento do estudo foi de cerca de 18 meses. A prinipcal métrica do resultado do estudo consistiu em um composto de óbito, infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico. Os resultados mostraram incidência por pacientes-ano de 6,0 (IC95% 2,7 a 13,4) para os tratados com agentes biológicos, 17,3 (IC95% 12,3 a 24,3) para os tratados com metotrexato e 44,5 (IC95% 34,6 a 57,o) para os que receberam outros tratamentos. As razões de chances (RC) ajustadas para idade e sexo seguiram um padrão semelhante: os agentes biológicos e o metotrexato reduziram o risco com razoes de chances de 0,28 (IC 95% 0,12 a 0,64) em pacientes que receberam outros tratamentos e 0,65 (0,42 a 1,00) na coorte de referência. Em resumo, neste estudo mononacional de pacientes com psoríase grave, o tratamento com agentes biológicos (sobretudo inibidores de TNF-α) foi associado a uma redução da taxa de eventos cardiovasculares em comparação com pacientes que receberam outros tratamentos sistêmicos. COMENTÁRIO Os dados apresentados nesse estudo descrevem a experiência do mundo real e os efeitos do uso de tratamentos antipsoriáticos sistêmicos em uma população contida no Sistema de Registro Civil da Dinamarca. Concluiu-se que os inibidores de TNF-α e o metotrexato beneficiam os pacientes ao reduzir o risco de desfechos cardiovasculares negativos como óbito, infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico. Essa observação é compatível com os resultados que destacamos na edição de junho de 2013 da Revisão de Psoríase do IPC ( Inibidores de TNF produzem redução estatisticamente significativa do risco de infarto do miocárdio em pacientes com psoríase ). Esses dados apoiam a utilização precoce de inibidores de TNF-α em pacientes com psoríase grave e alto risco de mortalidade cardiovascular, mas são necessárias mais pesquisas e dados de registros de pacientes em circunstâncias do mundo real para determinar quais opções de tratamento exercem mais impacto sobre as comorbidades cardiovasculares. 4 Advancing Knowledge Enhancing Care

5 REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINIPCAIS ARTIGOS JANEIRO A JUNHO DE Antígenos estreptocócicos podem participar diretamente dos mecanismos patológicos que levam ao surgimento de lesões psoriáticas Ferran M, Galván AB, Rincón C, et al. Streptococcus induces circulating CLA(+) memory T-cell-dependent epidermal cell activation in psoriasis. J Invest Dermatol. 2013;133(4): Epub 2012 Nov 29. Resumo Para estudar a iniciação e o desenvolvimento inicial de lesões psoriáticas, Ferran et al. estudaram culturas de células T de memória purificadas que expressavam o antígeno associado a linfócitos cutâneos (CLA) junto com células epidérmicas autólogas. Um aspecto técnico importante desses experimentos foi a purificação das células T de memória CLA+, que foi realizada por uma série de métodos de seleção negativos e positivos projetados para eliminar tipos celulares indesejados e concentrar das células T procuradas. A pureza dos tipos celulares medida por citometria de fluxo foi superior a 95%. Nos primeiros experimentos, a adição de extratos de estreptococos (EE) às co-culturas promoveu ativação celular e produção das citoquinas Th1, Th17 e Th22 (medidas por PCR em tempo real). Os mediadores epidérmicos celulares (CXCL8, CXCL9, CXCL10 e CXCL11) também foram encontrados nos sobrenadantes das culturas e dosados por ensaios imunossorbentes ligados a enzima (ELISA). Um achado importante foi que as células T de memória CLA+ também foram ativadas ao serem cultivadas com células epidérmicas autólogas e EE. A ativação ocorreu de forma independente da positividade de HLA-Cw*0602 dos doadores. Os EEs não induziram nenhuma ativação de células T de memória CLA- cultivadas junto com células epidérmicas autólogas. Outro achado interessante foi que também não se observou ativação nas culturas contendo células T de memória CLA+, células epidérmicas de indivíduos saudáveis e EE. Os sobrenadantes de células T de memória CLA+ cultivados com células epidérmicas autólogas de lesões e EEs foram suficientes para reproduzir as características da psoríase quando injetados em ratos, conforme avaliado por exame histológico e espessura da pele. Além disso, a indução ex vivo de células T de memória CLA+ por EE correlacionou-se com os níveis séricos de anticorpos antiestreptolisina O em pacientes com psoríase. A estreptolisina O é uma exotoxina hemolítica de origem estreptocócica que indica infecção bacteriana. Em conjunto, os resultados demonstram que os antígenos estreptocócicos podem participar diretamente dos mecanismos patológicos causadores de lesões psoriática. COMENTÁRIO Este trabalho aprofunda observações anteriores sobre a iniciação da psoríase e o possível envolvimento de organismos infecciosos, especialmente estreptococos. Com efeito, um estudo anterior identificou uma correlação entre infecção estreptocócica e psoríase, além de demonstrar, por meio de dados clínicos e epidemiológicos, que a psoríase crônica em placas pode piorar após infecções estreptocócicas da garganta. As células T também foram encontradas no sangue de pacientes com psoríase que reconheceram proteínas M estreptocócicas e possíveis autoantígenos como a citoqueratina m17. O IPC descreveu um estudo semelhante na edição de dezembro de 2012 da Revisão de Psoríase ( Suporte clínico para mimetismo de moléculas de agentes infecciosos como mecanismo patogênico para iniciação e propagação da psoríase ). Os experimentos desse estudo avaliaram a associação entre amidalectomia e diminuição da frequência de tipos específicos de células T circulantes que reconhecem a citoqueratina 17 e proteína M estreptocócica e com melhora da doença na faixa de 30 a 90%. Entretanto, este novo estudo de Ferran et al. demonstrou associação direta e específica entre células T de memória CLA+ circulantes, células epidérmicas e antígenos estreptocócicos. Agora, uma das principais perguntas é por que esta interação é específica para queratinócitos de pacientes com psoríase. Advancing Knowledge Enhancing Care 5

6 REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINIPCAIS ARTIGOS JANEIRO A JUNHO DE Distinção baseada em impressão digital genética de dois subtipos de psoríase pustulosa generalizada (PPG) Sugiura K, Takemoto A, Yamaguchi M, et al. The majority of generalized pustular psoriasis without psoriasis vulgaris is caused by defi iency of interleukin-36 receptor antagonist. J Invest Dermatol. 2013;133(11): Epub 2013 May 22. Resumo A psoríase pustulosa generalizada (PPG) é uma forma inflamatória rara de psoríase que pode causar risco à vida. As manifestações características da GPP são pústulas episódicas e esporádicas sobre uma base eritematosa em extensas áreas do corpo. Em muitos pacientes, a PPG está associada a psoríase vulgar (PV) ativa ou preexistente. Por isso, os autores subdividiram 31 pacientes japoneses com PPG em dois grupos: um sem PV (somente PPG; n=11) e outro com PV (PPG mais PV. N=2-) e procuraram mutações do gene (IL-36RN) que codifica os antagonistas do receptor de interleucina 36 (IL-36RA). A análise foi realizada amplificando DNA isolado de células de sangue periférico por PCR com primers projetados para capturar limites entre éxons e íntrons. O controle consistiu em DNA de indivíduos japoneses normais. Os resultados mostraram que 5 dos 11 pacientes com PPG e nenhum dos pacientes com PPG e PV apresentaram mutações homozigotas de IL-36RN. Outros quatro pacientes apresentaram apenas PPG e somente 3 pacientes do grupo com PPG e PV apresentaram mutações homozigóticas compostas. Portanto, existe uma diferença significativa entre as frequências de mutações de IL-36RN entre pacientes com PPG com ou sem PV: 9 de 11 vs. 3 de 20 (p<0,01). Portanto, a expressão epidérmica de IL-36A foi mínima em pacientes que apresentavam apenas PPG em exames de imunohistoquímica de lesões cutâneas com anticorpos anti-il-36a. Por outro lado, observou-se forte expressão de IL-36A nas camadas espinhosa superior e granulosa da epiderme de um paciente com PV acompanhado como controle positivo. Outro achado interessante foi que pacientes com PPG e PV apresentaram coloração positiva para IL-36A nas camadas granulosas da epiderme. Portanto, os dados apoiam a ideia de que a PPG com IL-36RN mutante possui etiologia diferente da PPG normalmente observada em casos de PV. COMENTÁRIO Recentemente houve grandes progressos na determinação da base genética da PPG. Na edição de junho da 2012 na Revisão de Psoríase do IPC (cinco principais artigos), destacamos o trabalho de Marrakchi et al. ( Deficiência do antagonista do receptor de IL-36 e psoríase pustulosa generalizada ), que detectou uma mutação missense homozigótica causada por uma transição de leucina para prolina em famílias na Tunísia. No estudo atual, Sugiura e colaboradores demonstraram que as mutações do gene codificador da IL-36RA (IL-36RN) são características apenas de um subtipo de pacientes japoneses com PPG. Isto é importante porque permite obter um marcador que divide a PPG em dois subtipos: a PPG verdadeira e a PV grave com erupções pustulosas. Como a análise de mutações de IL-36RN permite diagnosticar a PPG verdadeira de forma definitiva, isso cria a perspectiva de desenvolver novos tratamentos específicos para essa via e capazes de curar a doença. 6 Advancing Knowledge Enhancing Care

7 REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINIPCAIS ARTIGOS JANEIRO A JUNHO DE Efeitos de um polimorfismo de nucleotídeo único específico no gene codificador do receptor IL-23 e seu significado para a psoríase Di Meglio P, Villanova F, Napolitano L, et al. The IL23R A/Gln381 allele promotes IL-23 unresponsiveness in human memory T-helper 17 cells and impairs Th17 responses in psoriasis patients. J Invest Dermatol. 2013;133(10): E pub 2013 May 16. Resumo A base hereditária da psoríase vem recebendo bastante atenção em anos recentes. Diversos genes de suscetibilidade foram identificados, incluindo mais de 30 genes da via IL-23/Th17, a via NF-kB e o complexo de diferenciação epidérmica. Mas como essas ligações genéticas explicam os fenótipos de psoríase? Neste artigo, Di Meglio et al. dissecam os efeitos de um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) sobre o gene codificador do receptor de IL-23. Na posição em questão no DNA, o nucleotídeo guanina (G) frequentemente induz a transcrição de arginina (Arg) na posição 381 da IL-31R. A outra variante, mais rara, consiste em um nucleotídeo de adenina (A), que promove a substituição por glutamina (Glu). A substituição Arg381Gln no IL-23R protege contra diversas doenças inflamatórias imunomediadas, como psoríase, doença de Crohn e espondilite anquilosante. Entretanto, os autores não detectaram nenhuma diferença na frequência de células Th17 entre os genótipos GG, GA ou AA em doadores saudáveis. Em vez disso, observou-se que as células Th17 sofriam atenuação quando expostas à sinalização por IL-23. Neste experimento, as células CD4 de memória normais de indivíduos saudáveis (portadores homo ou heterozigotos de Gln381) foram estimuladas por contas revestidas com anti-cd3/anti-cd28 na presença ou na ausência de IL-23. Em seguida, os sobrenadantes dessas culturas de células foram ensaiados para detecção de citoquinas de células Th17. Os resultados mostraram eliminação quase completa da acentuação do efeito da IL-23 sobre as células Th de doadores saudáveis portadores de AA. Portanto, o alelo Gln381 reduz a sobrevida induzida por IL-23 e a expansão de células de memória Th17. Assim como em doadores saudáveis, não houve nenhuma diferença na frequência de células Th17 entre pacientes com psoríase portadores de GA ou GG. Entretanto, os pacientes com psoríase apresentaram redução significativa da produção de IL-17A e IL-22 em células Th de memória induzidas por IL-23 em indivíduos GA em comparação com indivíduos GG. Um achado interessante é que não houve correlação entre o alelo Gln381 e a gravidade da psoríase, a idade de início da doença ou a frequência de casos de psoríase grave. Isto indica uma relação mais profunda entre a presença do alelo e a propagação da psoríase. Também não houve diferença significativa na presença de mrna cutâneo de IL-17A, IL-17F, IL-22 e IFN-γ em indivíduos GA em comparação com GG, mas observou-se uma correlação positive entre mrna de IL-23p19 e IL-17A e IL-22 em pacientes GG que não foi encontrada em pacientes GA. Em conjunto, os resultados sugerem que, embora não afete a gravidade da doença, o SNP do IL-23R responsável pela substituição Arg381Gln atenua a sinalização por IL-23 e reduz a resposta de células Th17. COMENTÁRIO Este estudo ilustra vários aspectos importantes, tanto para pesquisadores em psoríase como para imunologistas, e corrobora a premissa de que a IL-23 exerce pouca ou nenhuma influência sobre o desenvolvimento in vivo de células Th17 a partir de células Th nativas. Em vez disso, a IL-23 pode promover a ativação, expansão e sobrevida dessas células. Entretanto, outros mediadores imunes produzem os mesmos efeitos que a IL-23 em lesões psoriáticas. A gravidade da doença é semelhante em pacientes com sinalização por IL-23 fraca devido a fatores genéticos. Isso indica que a psoríase é uma doença multigênica e que fatores ambientais desempenham um importante e papel em seu desenvolvimento e perpetuação. Os mecanismos patogênicos podem ser devidos a interações entre a carga genética e exposição do sistema imune e de células teciduais a outros fatores, que podem ser memorizados devido a, por exemplo, alterações epigenéticas, assim como a fatores desencadeantes externos. Finalmente, a substituição Arg381Gln induzida por SNP na IL-23R poderá se tornar um marcador de pacientes que não respondem a tratamentos anti-p40 ou anti-il-23. São necessários estudos maiores para verificar se as informações obtidas de estudos de correlação entre SNP e função podem ser traduzidas em abordagens que tragam benefícios para os pacientes ao estratificar a utilização de medicamentos. Advancing Knowledge Enhancing Care 7

8 REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINIPCAIS ARTIGOS JANEIRO A JUNHO DE Perfil clínico do anticorpo monoclonal anti-il-17a secukinumabe em pacientes com psoríase moderada a grave Papp KA, Langley RG, Sigurgeirsson B, et al. E acy and safety of secukinumab in the treatment of moderate to severe plaque psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase II dose-ranging study. Br J Dermatol. 2013;168: Resumo Algumas evidências vêm mostrando que a IL-17A é uma importante efetora de citoquinas na patogênese da psoríase. Primeiramente, a IL-17A é sobrexpressa em placas psoriática e desempenha importante papel em alguns modelos de inflamação em camundongos. A IL-17A também é produzida por células Th17, provavelmente em resposta à ativação por IL-23, uma citoquina pró-inflamatória que desempenha um importante papel em manter lesões psoriática em muitos pacientes, como foi demonstrado em estudos clínicos. Portanto, a ação seletiva sobre a IL-17A representa uma possível estratégia terapêutica, que poderia ser utilizada em pacientes com necessidades terapêuticas persistentes apesar da disponibilidade de vários agentes sistêmicos e biológicos. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia e a segurança do secukinumab, um anticorpo monoclonal anti-il-17a totalmente humanizado, em pacientes com psoríase em placas moderada a grave. O estudo foi de fase II, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e de grupos paralelos, realizado em 19 centros em 6 países (Canadá, Estônia, Islândia, Japão, Letônia e Estados ). Os pacientes (n=125) foram randomizados para tratamento com placebo (n=22) ou um dentre quatro esquemas de tratamento com secukinumabe: 1 x 25 mg (n=29), 3 x 25 mg (n=26), 3 x 75 mg (n=21) ou 3 x 150 mg (n=27) nas semanas 0, 4 e 8. Após o período de tratamento de 12 semanas, os pacientes entraram em uma fase de acompanhamento de 24 semanas. O principal parâmetro de eficácia foi melhora de pelo menos 75% em relação ao início no escore Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75). Depois de 12 semanas de tratamento com secukinumabe, as respostas PASI 75 foram 57% com a dose de 75 mg e 82% com 150 mg. Com placebo, a resposta foi de apenas 9%. Durante o período de acompanhamento, as respostas PASI 75 diminuíram aos poucos, caindo para 19% com a dose de 75 mg e 26% com a dose de 150 mg. As taxas de resposta PASI 90 após 12 semanas foram significativamente maiores no grupo que recebeu 150 mg (52%) e apenas 5% no grupo placebo e permaneceram mais elevadas durante o período de acompanhamento. Observou-se também que a dose dependia do peso corporal: pacientes com menos de 90 kg responderam melhor que pacientes com mais de 90 kg. A incidência geral de eventos adversos (EA) foi maior no grupo 150 mg (89%) que nos grupos que receberam doses menores de secukinumab (73% a 76%). Nestes últimos, a incidência de EAs foi semelhante à observada em grupos placebo. Dos EAs, a intensidade foi leve em 41,6% (n=52), moderada em 26,4% (n=33) e grave em 9,6% (n=12) dos pacientes. Os EAs descritos com mais frequência em todas as coortes foram piora da psoríase (16,8%, n=21), nasofaringite (12,0%, n=15) e infecção do trato respiratório alto (6,4%, n=8). Houve EAs que levaram à interrupção permanente do medicamento do estudo em um paciente do grupo 3 x 25 mg (exacerbação de artrite psoriática) e em outro no grupo 3 x 150 mg (anomalias em provas de função hepática). Em geral, o secukinumabe foi considerado bem tolerado e seu uso em doses mensais de 3 x 75 mg ou 3 x 150 mg foi considerado estatisticamente eficaz contra psoríase moderada a grave quando medido pela resposta PASI 75 após 12 semanas. COMMENTARY Os resultados desse estudo clínico de fase II validam o secukinumabe como uma nova opção terapêutica em potencial para psoríase moderada a grave. Como os tratamentos convencionais sistêmicos não atendem a todas as necessidades dos pacientes, o anticorpo monoclonal seletivo contra IL-17A é uma solução promissora. O secukinumab apresentou eficácia elevada e prolongada ao longo de um período de tratamento de 12 semanas quando utilizado com um perfil posológico conveniente. A droga também foi bem tolerada durante este breve período de tratamento. Entretanto, ainda são necessários estudos de fase III e novas observações para caracterizar o perfil de risco desse tratamento. Além disso, como apenas metade dos pacientes com psoríase atingiu PASI 90, deve-se observar a necessidade de identificar biomarcadores antes do início da administração a fim de determinar quais pacientes se beneficiarão mais do tratamento. 8 Advancing Knowledge Enhancing Care

9 Foco na psoríase: Relatório do 22º Congresso da Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia (Istambul, Turquia) Por Sophie Momen, BMBS, MRCP Sophie Momen MBBS, MRCP está concluindo seu treinamento médico no Hospital St. George em Londres e pretende seguir carreira em dermatologia. Ela se formou pela Universidade de Nottingham em O congresso da EADV foi realizado em Istambul, durou quatro dias e seu tema foi A dermatologia e a venereologia em um mundo em constante mudança. Apresentamos a seguir um resumo das apresentações sobre avanços e desa os no diagnóstico e tratamento da psoríase. Secukinumabe O secukinumabe é um anticorpo monoclonal anti-il17 totalmente humanizado e foi tema de duas apresentações. O Dr. Richard Langley da Universidade Dalhousie University (Halifax, Nova Scotia, no Canadá), apresentou os resultados do estudo FIXTURE (Full year Investigative examination of Secukinumab vs etanercept Using two dosing Regimens to determine Efficacy in psoriasis), um ensaio randomizado duplo-cego de fase III em pacientes com psoríase moderada a grave. Os prinipcais objetivos foram avaliar a superioridade do secukinumabe (150 mg e 300 mg) comparado ao placebo para atingir PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index) e IGA (Investigator s Global Assessment) 0/1 após 12 semanas. Os parâmetros secundários foram a superioridade do secukinumabe ao etanercepte em mante o PASI75, PASI 90 ou IGA após 52 semanas. Ao todo, foram inscritos 1264 pacientes com psoríase moderada a grave. Os critérios de inclusão foram envolvimento igual ou superior a PASI 12, IGA 3 ou ASC 10% e controle insuficiente após outros tratamentos, incluindo agentes biológicos. O perfil de eficácia do secukinumabe 300 mg foi superior ao do etanercepte (Tabela 1). Na semana 12, houve eliminação total das lesões cutâneas (PASI 100) após 12 semanas em 24% dos pacientes (secukinumabe 300 mg) contra 4% (etanercepte 50 mg). A resposta ao secukinumabe 300 mg foi máxima após 16 semanas (PASI 90 72%). Após 52 semanas, a proporção de pacientes que obteve resposta PASI 90 foi quase duas vezes maior com secukinumabe 300 mg que com tanercepte (65% vs. 33%). O perfil de efeitos colaterais foi semelhante ao observado com etanercepte. As incidências de infecções por cândida em pacientes tratados com etanercepte, secukinumabe 150 mg e secukinumabe 300 mg foram de 1,2%, 2,3% e 4,7%, respectivamente. Ulrich Mrowietz do Centro Médico Univesitário de Schleswig- Holstein (Kiel, Alemanha) apresentou os resultados do estudo SCULPTURE (Study Comparing secukinumab Use in Long-term Psoriasis maintenance therapy:fixed regimens vs retreatment Upon start of RElapse), outro estudo de fase III do secukinumabe, que comparou um esquema fixo mensal com retratamento no momento da recorrência (RMR) de pacientes que obtiveram PASI 75 após 12 semanas de tratamento (Tabela 2). A recorrência foi definida como Table 1. Resultados do estudo FIXTURE 12 semanas 16 semanas Período de 52 semanas PASI 100 PASI 90 PASI 75 IGA 0/1 PASI 100 PASI 90 PASI 75 PASI 90 IGA 0/1 Secukinumabe 150 mg 67% 51% 60% na semana 16 Secukinumabe 300 mg 24% 54% 77% 62% 37% 72% 87% 65% 75% na semana 16 Etanercepte 50 mg 4% 21% 44% 27% 37% 33% 40% na semana 16 Placebo 9% 3% Advancing Knowledge Enhancing Care 9

10 Tabela 2. Resultados do estudo SCULPTURE na semana 12. Semana 12 PASI 75 PASI 90 IGA 0/1 150 mg 84% 49% 62% 300 mg 90% 64% 76% Tabela 3. Resultados do estudo SCULPTURE na semana 52. Semana 52 PASI 75 Nº. de injeções Dose fixa 150 mg 62% 1946 RMR 150 mg 52% 889 Dose fixa 300 mg 78% 4082 RMR 300 mg 67% 1586 Redução de injeções no grupo RMR (%) 45.7 % 38.8% perda da resposta PASI 75. Nos grupos secukinumabe 150 mg e secukinumabe 300 mg, a porcentagem de pacientes que obtiveram PASI 75 na semana 52 foi maior que nos grupos de dose fixa. Outro achado importante foi que 67% dos pacientes do grupo RMR obtiveram PASI 75 neste momento em comparação com apenas 62% no grupo que recebeu uma dose fixa de 150 mg (Tabela 3). No grupo RMR, o total de injeções aplicadas foi menor que no grupo de dose fixa e, portanto, o tratamento foi mais barato. Dos 966 pacientes, 5 (0,52%) desenvolveram anticorpos contra a droga. Outra observação interessante foi que não houve diferença na frequência de pacientes que desenvolveram anticorpos contra a droga nos grupos de dose fixa e de RMR (n=2). Também não houve problemas de segurança. Todos os grupos apresentaram um perfil semelhante de efeitos colaterais, que foram leves a moderados e não exigiram interrupção do tratamento. Em resumo, a posologia RMR pode ser utilizada em alguns pacientes. Inibidor de JAK (INCB039110) O Dr. Robert Bissonnette, diretor da Innovaderm Research (Montreal, Quebec, Canadá) apresentou os achados de um estudo duplo-cego controlado com placebo que analisou a segurança, eficácia e tolerabilidade de um inibidor de JAK 1 oral (INCB039110) administrado por 28 dias em doses progressivas a pacientes com psoríase em placa estável. O INCB foi avaliado em quatro grupos de tratamento: 100 mg 1x/dia, 200 mg 1x/dia, 200 mg 2x/dia e 600 mg 2x/dia) em paralelo com placebo. A randomização foi realizada em proporção 3:1 (INCB039110: placebo). O prinipcal parâmetro de avaliação foi a variação média em relação ao início do Physician Global Assessment (PGA) no dia 28, e o parâmetro secundário foi a porcentagem de pacientes que obtiveram escore Physician Global Assessment (SPGA) estático de 0/1 no dia 28. Os critérios de inclusão foram ASC > 5%, PASI 5 e PGA >3. Observou-se melhora dose-dependente medida pelos parâmetros primário e secundários (Tabela 4). Não houve efeitos colaterais significativos. As contagens de plaquetas diminuíram, mas permaneceram nos intervalos normais. O LDL e a HDL também diminuíram, mas a relação LDL/HDL permaneceu constante. Dois pacientes saíram do estudo porque não aderiram ao tratamento. O estudo reconheceu que alguns efeitos colaterais da droga podem não ter sido detectados porque o acompanhamento durou apenas 28 dias. Genes metiladores em células psoriáticas CD3+ Os conhecimentos sobre alterações epigenéticas na psoríase ainda são limitados. A metilação do DNA é um componente importante da regulação epigenética. O Dr A. Lavrov apresentou achados relacionados à metilação gênica em linfócitos T em pacientes com psoríase antes do tratamento (n=10 com PASI médio de 24) e indivíduos saudáveis (n=11). Os níveis de metilação de FRK, JAK1, AKAP7, DYRK1A, PRKCA, RPS6KA2 foram detectados por microchips Illumina Infinium Human Methylation 450 BeadChips. A FRK (quinase Tabela 4. Resultados dos parâmetros primário e secundários após 28 dias de doses variáveis de INCB ou placebo. Placebo 100 mg 1x/dia 200 mg 1x/dia 200 mg 2x/dia 600 mg 1x/dia (n) Variação média (%) do PGA SPGA indicando eliminação ou doença mínima 0/ % PASI Advancing Knowledge Enhancing Care

11 relacionada a Fyn) pertence a uma família de tirosina quinase de proteínas que pode suprimir a proliferação celular durante as ases G1 e S do ciclo celular. O estudo constatou que o nível de metilação do gene FRK é quase duas vezes maior em controles que em pacientes com psoríase. Isto significa que os pacientes com psoríase apresentam níveis mais elevados de desmetilação desse gene e que ele sofre transcrição mais ativa. Os autores postularam que a metilação do FRK em células CD3+ pode ser capaz de predizer, em um estágio precoce da doença, os pacientes que podem desenvolver psoríase. Isso poderia ajudar a obter um diagnóstico precoce. Fatores que afetam a resposta ao tratamento O Dr. Kim Papp, diretor da Probity Medical Research Inc, de Waterloo (Ontário, Canadá) apresentou os resultados de um estudo de fase II randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e de grupos paralelos que avaliou o impacto do peso corporal e da utilização prévia de agentes biológicos sobre a eficácia do ixekizumabe (um anticorpo monoclonal anti IL-17A) em pacientes com psoríase moderada a grave. Nesse estudo, 142 pacientes foram tratados com ixekizumabe em doses variáveis (10 mg, 25 mg, 75 mg, 150 mg ou placebo) ao longo de 20 semanas. Os tratamentos foram administrados nas semanas 2, 4, 8, 12 e 16. Os pacientes foram randomizados de acordo com o peso (abaixo ou acima de 100 kg [n=52] e uso prévio de agentes biológicos [n=59]). A análise posterior ao tratamento foi realizada após 12 semanas. A análise de regressão de todos os pacientes revelou uma correlação negativa entre o peso corporal inicial e a melhora do PASI (0,045) e com a resposta PASI 75 em 12 semanas (p=0,01). Entretanto, o peso corporal e a utilização prévia de agentes biológicos não afetou a eficácia do ixekizumabe em altas doses (75 ou 150 mg), mas houve efeitos nos grupos de doses mais baixas (10 ou 25 mg) (Tabelas 5 e 6). Utilização, aspectos econômicos e segurança de agentes biológicos Os dados de segurança do uso prolongado de agentes biológicos foram um tema frequente no congresso da EADV este ano. Apresentamos a seguir um resumo dos comentários dos Drs. Jonathan Barker, Luigi Naldi, Carle Paul, Luís Puig e Kristian Reich. Os Drs. Jonathan Barker e Luigi Naldi partiipcaram de uma sessão intitulada Agentes biológicos na psoríase: prós e contras do tratamento prolongado. Eles falaram, respectivamente, contra e a favor do uso prolongado de agentes biológicos. O Dr. Jonathan Barker apresentou alguns argumentos. Um agente biológico custa 12,000 euros por ano para cada paciente tratado. Nos EUA, US$ 2,6 bilhões foram gastos em agentes biológicos para psoríase em 2010, e os custos deverão aumentar para US$ 5,6 bilhões até o final da década. No Reino Unido, os agentes biológicos são responsáveis por 40% a 60% das despesas do serviço público de saúde com psoríase, 1 mas essa verba destina-se a menos de 10% dos pacientes com psoríase porque 65% a 80% dos casos são considerados leves. Como isso afeta os orçamentos do setor de saúde? Isso restringe os recursos de pacientes com psoríase cujo perfil não os qualifica para receber esses tratamentos? A adesão a um agente biológico pode diminuir ao longo do tempo devido à perda de eficácia e aos efeitos colaterais. 2 Com efeito, a diminuição da eficácia do ustekinumabe ao longo de cinco anos de tratamento também foi observada no estudo PHOENIX 1 study. 3 Por isso, deve-se perguntar se é possível identificar precocemente os pacientes que responderão ao tratamento para, com isso, reduzir as despesas com o medicamento em pacientes que não respondem? Ambos os palestrantes reconheceram que a maioria dos estudos acompanha os pacientes durante alguns anos, mas para discutir tratamentos Tabelas 5 e 6. Efeito do peso corporal e da utilização prévia de agentes biológicos sobre o tratamento com ixekizumabet. Semana 12 PASI 75 Melhora do PASI Dose baixa (10-25 mg) Dose alta ( mg) Dose baixa (10-25 mg) Dose alta ( mg) <100 kg 61% 86% 13+/-7 15+/-5 > 100 kg 41% 75% 10+/-8 16+/-7 PASI 75 na semana 12 P=0.178 P=0.298 P=0.111 P=0.558 Já usou imunobiólógicos Nunca usou imunobiológicos Dose baixa 32% 70% P= Dose alta 83% 82% P=1.0 P= Advancing Knowledge Enhancing Care 11

12 prolongados, é preciso definir melhor o significado do termo prolongado. Em média, um paciente convive com a psoríase por até 40 anos; portanto, são necessários estudos com períodos de acompanhamento mais longos. O Dr. Luigi Naldi apresentou os argumentos em favor do tratamento prolongado com agentes biológicos. A psoríase é uma doença crônica que pode prejudicar significativamente a qualidade de vida do paciente e está associada a muitos quadros sistêmicos. Portanto, deve-se tratá-la de forma ideal. Os pacientes desejam tratamentos fáceis de administrar e com ação prolongada, duas características que os agentes biológicos possuem. 4 Quando esses medicamentos são usados com interrupções alguns pacientes sofrem recorrência da doença após tratamentos com adalimumabe e ustekinumabe. 3,5 Número de tratamentos necessários O Dr. Richard Langley discutiu o número de pacientes com psoríase moderada a grave que é preciso tratar (NTN) para reduzir a PASI 75 com adalimumabe 40 mg, infliximabe 5 mg/kg, ustekinumabe (dose de acordo com o peso) e etanercepte 25 mg/50 mg. Ele também discutiu o custo incremental por respondedor PASI 75 (CIR) durante as primeiras 10 a 16 semanas de tratamento. Os estudos randomizados controlados de pacientes que receberam tratamentos sistêmicos para psoríase moderada a grave foram utilizados para desenvolver uma meta-análise, em que uma rede bayesiana foi empregada para estimar a probabilidade de se atingir um escore PASI 75. O NTN e o custo incremental por respondedor (CIR =NTN x custo) foram calculados. Um achado importante foi que o adalimumabe é mais custo-eficaz quando medido de acordo com o CIR da resposta PASI 75 (Tabela 7). Segurança dos agentes biológicos Os palestrantes abordaram os seguintes aspectos da segurança dos agentes biológicos. Ao discutir a duração e a qualidade do acompanhamento, os palestrantes perceberam que, embora os estudos clínicos tenham obtido dados de alta qualidade, o tempo de acompanhamento foi curto. Para avaliar a segurança com precisão, tais medicamentos precisam ser testados em uma população que represente os pacientes encontrados no dia-a-dia. Dos 1042 pacientes que receberam tratamento sistêmico para psoríase, 30% foram considerados inelegíveis para partiipcar de estudos randomizados controlados devido a critérios de exclusão como idade acima de 70 anos, tipo de psoríase, história de doença maligna, infecção, vírus ou doença hepática ou renal. Esses pacientes realmente apresentam risco mais elevado de eventos adversos sérios (EAS 2,7%). 6 A definição de psoríase moderada a grave pode variar de país para país. Isso afeta os critérios de inclusão, que também pode variar. A maioria dos dados obtidos após a comercialização são de baixa qualidade, mas às vezes permitem detectar eventos adversos raros. O risco básico de desenvolver câncer pode ser mais elevado em pacientes com psoríase ou outras doenças inflamatórias que na população geral. Por exemplo, o linfoma é mais prevalente em pacientes com psoríase e artrite reumatoide (AR) que na população geral. Portanto, a seleção da população de controle e referência deve ser considerada. Tabela 7. Número de tratamentos necessários (NTN) e custo incremental por respondedor (CIR) do adalimumabe 40 mg, in iximabe 5 mg/ kg, etanercepte 25 mg e ustekinumabe (dose de acordo com o peso) para obter PASI 75 em pacientes com psoríase moderada a grave. Adalimumabe 40 mg In iximabe 5 mg/kg Ustekinumabe (dose de acordo com o peso) Etanercepte 25 mg Etanercepte 50 mg PASI 75 67% 82% 71% 37% 52% NTN CIR 1.58 ( ) 6,130 (5,572-7,020) 1.28 ( ) (7,091-8,101) 1.49 ( ) 7,221 (6,740-7,817) 3.05 ( ) 8,019 (6,573-9,930) 2.10 ( ) 10,188 (9,007-11,544) 12 Advancing Knowledge Enhancing Care

13 Os resultados podem variar de acordo com o comparador utilizado (p.ex. tratamento ativo vs. placebo). O placebo é a opção mais segura, porém geralmente é a menos eficaz. Em séries envolvendo acompanhamento de longo prazo, o placebo geralmente não é utilizado. Qual a melhor definição de EA (evento adverso)? (p.ex. devem-se incluir infecções oportunistas?) Acredita-se que a idade é um dos melhores preditores do surgimento d eventos adversos sérios. Segurança de agentes biológicos individuais Adalimumabe. Durante o debate, foram apresentados dados de 10 anos de pacientes expostos ao adalimumabe para tratamento de seis doenças: artrite reumatoide (AR),artrite idiopática juvenil (AIJ), psoríase (Ps), artrite psoriática (PsA), doença de Crohn e espondilite anquilosante. A incidência de eventos adversos sérios (EAS) por 100 pacientes-ano foi menor para psoríase (1,32) que para AR (4,65). 7 Etanercepte. O estudo OBSERVE 5 acompanhou 1890 pacientes e descreveu as incidências em três anos de EAS (0,14) e infecções sérias (0,04). As incidências observadas de linfoma, infecções sérias com necessidade de hospitalização, câncer de pele não melanoma (CPNM) e outras malignidades que não NMSC não superaram o número de casos estimado a partir de um banco de dados administrativo de seguro de saúde nos EUA. 8 In iximabe. Os dados integrados de 1373 pacientes com psoríase tratados com infliximabe foram comparados com bancos de dados externos das populações geral e com psoríase com base em 1106 pacientes-ano e 116 pacientes-ano de acompanhamento. Entre os pacientes tratados com infliximabe, a razão entre mortalidades padronizada foi menor que na população geral de pacientes com psoríase (0,17). Os dados foram apresentados junto com uma comparação das razões entre incidências padronizadas (RIP) para taxas de infecções sérias, que foram de 1,28 (com infliximabe) e 1,47 (com placebo). A incidência de tuberculose (TB) foi de 0,18 por 100 pacientes-ano nos casos tratados com infliximabe; no grupo placebo, não houve nenhum caso da doença. As taxas de doença maligna interna (exceto CPNM) foram semelhantes às esperadas na população geral dos EUA. A RIP para malignidade foi 0,39 para a droga e zero para placebo. 9 Em pacientes com psoríase, os inibidores de TNF mostraram-se mais eficazes em reduzir significativamente o risco de infarto do miocárdio que tratamentos tópicos. 10 Ustekinumabe. Os dados de segurança para pacientes que usaram 45/90 mg de ustekinumabe foram agregados a parti de quatro estudos randomizados controlados de fases II e III. Nesses ensaios, 3117 pacientes foram acompanhados por 4 anos, totalizando 6791 paciente-ano. Foi constatado que as taxas de eventos adversos foram semelhantes às observadas nas populações geral e com psoríase e se mantiveram estáveis ao longo do tempo. Não houve nenhuma sugestão de toxicidade cumulativa. As taxas cumulativas de infecções sérias por 100 pacientes-ano foram 0,80 e 1,32, as de CPNM foram 070 e 0,53 e as de eventos adversos cardíacos graves (EACG) foram 0,56 e 0,46 (com 45 mg e 90 mg, respectivamente). 11 Uma revisão sistemática da literatura entre 1980 e 2012 sugeriu que pacientes com psoríase podem apresentar risco mais elevado de carcinomas de células escamosas ou de células basais, mas não do risco de melanoma. Psoríase e risco de malignidade O Dr. Carle Paul discutiu o tema Avaliação do risco de câncer na psoríase: o poder e os poréns dos registros. Uma revisão sistemática da literatura entre 1980 e 2012 sugeriu que os pacientes com psoríase podem apresentar risco mais elevado de carcinoma de células escamosas com RIP=2,00 (IC 95% 1,83 a 2,20), mas o risco de melanoma não aumenta. Algumas possíveis causas desses achados são exposição prévia a 8-metoxipsoraleno e ultravioleta A (PUVA), ciclosporina e, talvez, metotrexato. 12 Os pacientes podem apresentar aumento do risco dos tumores sólidos associados ao fumo e ao álcool, tais como tumores do trato respiratório (RIP=1,52, IC 95% 1,35 a 1,71), tumores do trato digestivo alto (RIP= 3,05, IC 95% 1,74 a 5,32), câncer do trato Advancing Knowledge Enhancing Care 13

14 urinário (RIP= 1,31, IC 95% 1,11 a 1,55) e câncer do fígado (RIP= 1,90, IC 95% 1,48 a 2,44). O risco de linfoma não Hodgkin parece ser ligeiramente maior em casos de psoríase (RIP= 1,40, IC 95% 1,06 a 1,86). 13 Risco de infecção O Dr. Luigi Naldi discutiu os riscos de infecção a longo prazo. Em um estudo, a prevalência de TB latente em pacientes com psoríase foi descrita como 29%. 14 Os resultados de testes cutâneos com tuberculina podem ser difíceis de interpretar em pacientes com psoríase quem tratamento com agentes anti-tnf. A reativação de TB latente parece ser mais comum em pacientes que estão sendo tratados com infliximabe e adalimumabe que nos que recebem etanercepte, com preferência por focos extrapulmonares. 15 Os clínicos devem ficar atentos para reativação de TB latente, pois os exames de triagem podem ser difíceis de interpretar devido à prevalência da TB disseminada. Eventos adversos cardíacos graves (EACG) A Drª. Alice Gottlieb apresentou um estudo que avaliou as taxas de EACG no registro Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). Não houve muitos eventos EACG nem diferenças entre o ustekinumabe e outros agentes biológicos (0,21 eventos por 100 pacientes-ano de observação [PAO] para o ustekinumabe comparado com outros agentes biológicos não patrocinador [adalimumabe e etanercepte, PAO de 0,31]). 16 Cabe notar que os estudos randomizados controlados não possuem potência suficiente para medir a segurança e que as incidências de EAS raros só poderão determinadas com o tempo. Portanto, existe uma urgente necessidade de determinar a segurança de longo prazo em populações de pacientes semelhantes aos observados no dia-a-dia. Troca de agentes biológicos O Dr. Ulrich Mrowietz apresentou o conceito de início e retirada de agentes biológicos. Entretanto, não existem evidências que apoiem essa conduta. O tratamento contínuo é geralmente considerado mais eficaz ao longo do tempo que o tratamento intermitente. Em estudos clínicos nos quais as drogas foram reintroduzidas após resposta e interrupção do tratamento, até 20% dos pacientes não obtêm resposta PASI 75 após a primeira reintrodução. Esta diminuição da eficácia pode ser mais acentuada com Os biomarcadores imunológicos são necessários para implementar estratégias de tratamento utilizando agentes imunobiológicos. o uso intermitente de medicamentos. O primeiro agente biológico utilizado geralmente é o mais eficaz, mas pode haver outros motivos para interromper o tratamento com agentes biológicos, como ausência de resposta primária ou secundária, intolerância ou sinais de segurança. O Dr. Mrowietz também observou: Para substituir o tratamento convencional, os agentes biológicos podem ser iniciados sem período de espera, prinipcalmente no caso da ciclosporina, para reduzir a possibilidade de rebote da doença. Ao trocar um agente biológico por outro devido a falha do tratamento, a nova droga geralmente pode ser iniciada sem período de espera na data em que a próxima dose tiver sido programada. Entretanto, em caso de interrupção devido ao perfil de eventos adversos, deve-se observar um período de espera até os parâmetros se normalizarem. Agentes biológicos personalizados Os clínicos sabem que fatores como a extensão das lesões, a intensidade do eritema e a formação de pústulas de lesões psoriáticas não podem prever a resposta. Atualmente esses pacientes são tratados por tentativa e erro: quando um agente biológico falha, tenta-se outro. Os clínicos talvez devessem adotar uma abordagem mais estratificada. Essa foi a base da discussão sobre agentes biológicos personalizados com o Professor Peter Van de Kerkhof. A escolha de agentes biológicos pode ser estratificada de acordo com om fenótipo do paciente, comorbidades, endofenótipo, farmacocinética e, no futuro, biomarcadores imunobiológicos. Algumas características dos pacientes (p.ex. não resposta secundária, doença com mais de 8,3 anos de duração e peso inferior a 102 kg) mostrara se capazes de predizer quem responderá a escalação da dose de adalimumabe. 17 Ao se receitar agentes biológicos, as comorbidades 14 Advancing Knowledge Enhancing Care

15 dos pacientes devem ser consideradas. Por exemplo, o tratamento anti-tnf é contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva estágio III (moderada) ou IV (grave) da New York Heart Association, mas o ustekinumabe é permitido. A Associação Britânica de Dermatologistas recomenda não receitar agentes biológicos a pacientes com história de malignidade nos cinco anos anteriores ou com risco significativo de malignidade (p.ex. mais de 200 tratamentos com PUVA ou 350 com UVB), 18 mas estudos recentes sugerem que o infliximabe pode ser benéfico no tratamento de carcinoma de células renais. Talvez uma decisão personalizada sobre s esse deve receitar agentes biológicos a pacientes com malignidade subjacente seja mais apropriada. 19 Uma publicação mostrou que um paciente de 30 anos com psoríase grave apresenta risco de infarto do miocárdio três vezes maior que o da população normal. Os níveis de adalimumabe dosados após quatro semanas de tratamento podem ajudar a identificar pacientes que responderão ao tratamento e, assim, reduzir a exposição ao medicamento e os custos. 20 O professor Christopher Griffiths discutiu os efeitos da farmacogenética e da polifarmácia praticada atualmente sobre a seleção de agentes biológicos. Recentemente, Talamonti et al. demonstraram que o gene HLA-Cw6 pode servir como marcador farmacogenético da resposta ao ustekinumabe. Cerca de 96% dos pacientes positivos para CW6 obtiveram PASI 75 após 12 semanas, contra 65,2% dos pacientes negativos para CW6. 21 A polifarmácia é um problema que vem ganhando atenção em pacientes com psoríase. Dentre pacientes com psoríase, 51% apresentavam mais de uma comorbidade. 22 Pacientes com psoríase e comorbidades têm mais chances de necessitar de tratamento de emergência (1,58), internação hospitalar (2,27) e consultas ambulatoriais (1,53), o que demonstra o impacto econômico da doença. 22 O envelhecimento populacional é outro motivo por que a polifarmácia será uma preocupação cada vez maior dos dermatologistas, que precisarão ficar atentos a interações medicamentosas e ao fato de que o tratamento de uma doença pode melhorar ou piorar a psoríase as comorbidades. Em geral, o objetivo do tratamento é o controle eficaz, de longo prazo, seguro e com poucas necessidades de monitoramento. Agentes biológicos em locais com poucos recursos O Dr. Vidyadhar Sardesai discutiu os problemas encontrados ao se receitar agentes biológicos em locais com poucos recursos. Algumas dificuldades são o custo e o perfil de efeitos colaterais das drogas, prinipcalmente devido à prevalência elevada de TB, a necessidade de um nível educacional mínimo para que o paciente compreenda a necessidade de monitoramento regular e adesão ao tratamento, assim como a noção encontrada na Índia de que preços elevados significam que a doença será curada. Psoríase e comorbidades Possíveis ligações entre in amação, síndrome metabólica e doença cardiovascular A psoríase é uma doença inflamatória que sabidamente apresenta diversas associações com comorbidades e que pode influenciar significativamente a qualidade e a expectativa de vida. 23 Os Drs. Peter Arenberger e Alice Gottlieb discutiram a associação entre psoríase e síndrome metabólica. A prevalência da síndrome metabólica é mais elevada em crianças e adultos com psoríase (30% das crianças com psoríase ou artrite psoriática apresentam síndrome metabólica, contra 5% em crianças sem a doença). 24 Um relato mostrou que um paciente de 30 anos com psoríase grave apresenta risco relativo três vezes maior de infarto do miocárdio que a população normal. 25 O risco relativo de mortalidade cardiovascular em pacientes com psoríase grave é de 2,69 aos 40 anos de idade e 1,92 aos 60 anos de idade. 26 Quando às ligações entre psoríase e síndrome metabólica, sugeriu-se que a inflamação no interior da pele libera mediadores inflamatórios como o TNF-α na circulação sistêmica, que agem em nível celular e são diretamente responsáveis por alguns distúrbios metabólicos (p.ex. resistência à insulina). 27 Postulou-se também que os adipócitos ativados liberam citoquinas pró-inflamatórias Advancing Knowledge Enhancing Care 15

16 (p.ex. IL-1, IL-8, IL-17 e TNF-α) que amplificam a inflamação cutânea. 28 A inflamação também desempenha um importante papel na aterosclerose. O Dr. James Krueger explorou também a associação cardiovascular da psoríase. Cerca de 3000 genes diferentes apresentam expressão diferente em lesões psoriáticas em comparação com as biópsias correspondentes de pele sem lesões. Muitos desses genes estão ligados a vias funcionais associadas a doenças metabólicas. 29 O Dr. Krueger também mencionou um estudo em que exames de PET/TC foram realizados em pacientes com psoríase moderada a grave. Os pesquisadores utilizaram [18F]-fluorodeoxiglicose (FDG), que é captada por macrófagos, com base em um estudo de Mehta et al. 30 A captação for mais elevada em placas com psoríase e no interior de vasos, sugerindo que os vasos podem apresentar em um estado inflamatório. Esses pacientes foram tratados com etanercepte durante um ano e foram submetidos a exames de PET/TC após o tratamento. Após o tratamento com etanercepte, a psoríase melhorou (média de 12,2 a 45,9) e a inflamação vascular apresentou diminuição acentuada. Nas placas psoriáticas, a gordura subcutânea apresentou aumento da densidade de píxeis, o que sugere inflamação, em comparação com a gordura não afetada. A diminuição da densidade de píxeis nas áreas afetadas de gordura subcutânea foi observada após tratamento com etanercepte. Observou-se também aumento da atividade da via de renina-angiotensina-aldosterona em pacientes com psoríase. Isso explica por que alguns pacientes apresentam aumento da pressão arterial sistólica e diastólica. 31 Obesidade A relação entre obesidade e psoríase foi mencionada com frequência durante toda a conferência EADV, prinipcalmente pelo Dr. Paolo Gisondi. A obesidade pode causar inflamação sistêmica e acredita-se que macrófagos e leucócitos infiltrem tecido adiposo, que serve como fonte de nutrientes. Em seguida, as adipocinas são liberadas e desencadeiam uma resposta inflamatória que produz diversos efeitos clínicos como, por exemplo, esteatose hepática não alcoólica (EHNA) no fígado, resistência à insulina no tecido adiposo e na musculatura esquelética e diminuição da sensibilidade do cérebro à leptina. 32 Na pele, esta mesma resposta pode promover a inflamação psoriática. 33 Estudos prospectivos mostraram que o aumento do índice de massa corporal (IMC) e o ganho de peso são fatores de risco fortemente associados ao desenvolvimento de psoríase em mulheres. 34 A obesidade pode reduzir a eficácia dos medocmentos e s agentes biológicos receitados em doses fixas (etanercepte e alefacepte) podem ser menos eficazes em pacientes obesos. O IMC acima de 30 também está associado a um aumento da prevalência de distúrbios da função hepática e renal associados ao metotrexato e à ciclosporina, respectivamente. 35 Sugeriu-se também que a obesidade pode reduzir a eficácia das drogas. Com efeito, os agentes biológicos receitados em doses fixas (etanercepte e alefacepte) podem ser menos eficazes em pacientes obesos. 36 Naldi et al. analisaram os pacientes que receberam tratamento sistêmico no estudo de coorte PSOCARE e constaram que o aumento do IMC está associado a uma razão de chances mais baixa de se atingir PASI 75 e, portanto, reduz a eficácia dos agentes biológicos. 37 Isso ocorre independentemente de outros fatores de risco como tipo de tratamento, idade e gravidade da psoríase. Gisondi et al. realizaram uma análise multivariável para identificar preditores de interrupção anteipcada do tratamento. O IMC foi um fator de risco independente para interrupção anteipcada da droga devido a ineficácia. Nesses casos, intervenções como dietas de baixa caloria podem ser úteis. Uma dieta de baixa caloria por oito semanas reduz o PASI e o Dermatology Life Quality Index (DLQI) em -2,0 (IC 95% 4,1 a -0,1; P=0,06) e -2,0 (IC 95% -3,6 a -0,3; P=0,02), respectivamente. Outros estudos controlados randomizados avaliaram pacientes tratados com ciclosporina com ou sem dieta de baixa caloria e constaram que a redução do PASI foi maior em pacientes tratados com dieta e ciclosporina. Isso indica que a partiipcação do nutricionista pode contribuir para o tratamento da psoríase. 38 Medidas mais agressivas como cirurgia bariátrica também podem ser benéficas Advancing Knowledge Enhancing Care

17 Doença hepática não alcoólica (DHNA) A prevalência da DHNA é mais elevada indivíduos com psoríase e pode influenciar a escolha das opções de tratamento (p.ex. metotrexato). A Drª. Ella Van der Voort descreveu os resultados de um estudo transversal realizado por ela e colaboradores, que acompanhou pacientes com mais de 65 anos de idade de um estudo grande e prospectivo de pacientes da população geral em que a prevalência de DHNA diagnosticada por ultrassonografia foi comparada em pacientes com ou sem psoríase. O estudo avaliou pacientes, dos quais 5,1% tinham psoríase. A prevalência de DHNA foi de 46,2% em indivíduos com psoríase e 33,3% em casos sem psoríase no grupo controle (p=0,005). Depois de corrigir para possíveis fatores de confusão (p.ex. consumo de álcool, histórico de tabagismo, síndrome metabólica e aumento de enzimas hepáticas), a psoríase é um preditor significativo do desenvolvimento de DHNA (RC ajustada=1,7, IC 95% 1,1 a 2,6). Pacientes com psoríase e mais de 65 anos de idade são 70% mais propensos a DHNA que indivíduos sem a doença. Lipídios A Drª. April Armstrong apresentou Níveis lipídicos no contexto de estados inflamatórios acentuados. Conceitos velhos e novos. As placas ateroscleróticas são ricas em lipídios e apresentam inflamação. Na parede arterial, a VLDL (lipoproteína de baixíssima densidade) e a IDL (lipoproteína de densidade intermediária) penetram nas paredes vasculares. Quanto menor e mais densa a partícula lipídica, maior seu potencial de penetração na parede vascular e formação de aterosclerose. 40 O total de lipoproteínas não corresponde à aterogenicidade. Cerca de 50% dos infartos do miocárdio ocorrem em indivíduos saudáveis com níveis normais de LDL. Sugeriu-se que a proteína C reativa (PCR) pode ser um fator de risco. As estatinas são comprovadamente capazes de reduzir a PCR, o LDL e o risco cardiovascular. O estudo JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) 41 avaliou a utilização de rosuvastatina 20 mg em comparação com um controle em indivíduos saudáveis sem hiperlipidemia e PCR >2 mg. Os pacientes foram acompanhados para avaliação de um parâmetro prinipcal constituído por infarto do miocárdio, acidente vascular, revascularização arterial, hospitalização para angina instável e morte de causa cardiovascular. No grupo tratado com rosuvastatina, os níveis de LDL diminuíram em 5o% e a proteína C reativa caiu 37%. O estudo foi interrompido após 1,9 ano (máximo de 5 anos). As taxas do parâmetro prinipcal foram 0,77 por 100 pessoas-ano de acompanhamento no grupo de tratamento e 1,36 com placebo. Os mediadores inflamatórios podem alterar as lipoproteínas devido à síntese hepática e modificar a função das lipoproteínas, levando à aterosclerose. Na inflamação, os níveis de triglicerídeos e VLDL são mais elevados devido a um aumento da síntese de ácidos graxos no fígado, diminuição de LDL e HDL, inibição da síntese do colesterol e aumento da depuração pelo sistema retículo-endotelial. O tratamento antipsoriático mostrou-se capaz de melhorar o escore PASI e o efluxo de HDL de forma independente dos níveis de HDL. 42 As novas diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia, que deverão ser publicadas em 2014, incentivarão o tratamento de acordo com o nível de LDL dependendo do risco individual (p.ex. risco inflamatório elevado). Função vascular A Dr. Evangelia Papadavid discutiu as semelhanças entre pacientes com psoríase e com hipertensão. Ela realizou um estudo em parceria com colaboradores e comparou pacientes com psoríase e sem hipertensão (n=59) com pacientes com hipertensão não tratada (n=40). Os marcadores de aterosclerose subclínica, função vascular e deformação miocárdica ventricular esquerda foram mensurados. Os pesquisadores concluíram que tanto pacientes com psoríase como indivíduos com hipertensão apresentam redução dos valores mensurados em comparação com controles saudáveis. Além disso, o grau de estenose carotídea também apresentou correlação com a gravidade da psoríase. Artrite psoriática O Dr. Wolf-Henning Boehncke reconheceu que a artrite psoriática (APs) é bastante difícil de diagnosticar. Portanto, os dermatologistas têm a oportunidade de identificar esses pacientes e iniciar o tratamento precocemente para minimizar a progressão da doença. A intervenção é comprovadamente capaz de tornar os tratamentos mais eficazes. O risco de APs não aumenta apenas em casos de psoríase grave. O risco dessa complicação também é elevado em casos de psoríase do escalpo, unhas ou região perianal. Portanto, todos os pacientes com psoríase devem ser tratados para pesquisa de APs. Vários questionários Advancing Knowledge Enhancing Care 17

18 estão disponíveis para tiragem. O Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) validou três instrumentos de triagem para pesquisa de APs: o Toronto Psoriatic Arthritis Screening (ToPAS), o Psoriasis Epidemiology Project (PEST) e o Psoriatic Arthritis Screening and Evaluation (PASE) (Tabela 8). 43 O desenvolvimento de entesite parece ser mediado por IL-23 e por células T produtoras de IL Tratamentos tópicos e adesão A baixa adesão a tratamentos tópicos é um fenômeno bem conhecido e foi debatido pelos Drs. Steven Feldman, Andrew Finlay, Peter van de Kerkhof e Ravi Ratnavel. Sabe-se que a gravidade da doença nem sempre corresponde à adesão ao tratamento. Os pacientes podem não aderir ao tratamento por vários motivos. 45 A relação médico paciente é essencial para a adesão ao tratamento e existem várias maneiras de discutir a adesão. O tratamento precoce é essencial para a adesão em longo prazo, que ajuda deixar o paciente mais satisfeito. As apresentações salientaram a importância da adesão no início, que promove uma relação médico-paciente eficaz. É importante saber o que os pacientes pensam dos clínicos. Os pacientes querem médicos que se importem, escutem Tabela 8. Comparação de instrumentos de triagem de artrite psoriática Toronto Psoriatic Arthritis Screening tool (ToPAS), Psoriasis Epidemiology Project (PEST) e Psoriatic Arthritis Screening and Evaluation tool (PASE). ToPAS PEST PASE Pele e unha Sim Sim Não Sensibilidade Especificidade Atividade e remissão Marcador de resposta ao tratamento Característica de destaque Ambos Ambos Somente ativo Não Não Sim Imagens da pele e das unhas Imagens do corpo para identificar áreas de dor Escalas de sintomas e funções o que eles têm a dizer e reconheçam o quanto a doença pode prejudicar sua qualidade de vida. Os clínicos devem marcar o primeiro retorno após um intervalo breve para avaliar a adesão ao tratamento. É importante salientar que as metas definidas junto aos pacientes e seus familiares devem ser realistas e identificar quaisquer preocupações que o paciente tenha quanto o tratamento. O tratamento deve ser personalizado de acordo com planos individuais. Se necessário, pode-se escolher uma droga tópica menos suja para não prejudicar o estilo de vida do paciente. Educar o paciente sobre a doença é essencial. O Dr. Finlay sugere que técnicas como a regra das pontas dos dedos podem aumentar a confiança dos pacientes no uso de tratamentos tópicos. A adesão observada ao tratamento é inversamente proporcional ao número de tratamentos receitados. Informações escritas muitas vezes são úteis. Fatores como problemas financeiros, psicológicos e físicos precisam ser considerados ao se formular tais planos de tratamento. Pode ser útil identificar pacientes propensos a ter dificuldades em aderir ao tratamento e buscar oferecer mais apoio. Os profissionais paramédicos podem fornecer apoio, e a internet é um complemento útil para melhorar a adesão ao tratamento. A Drª. Marieke Seyger observou que a adesão ao tratamento pode ser bem mais difícil em crianças. Um estudo prospectivo recente de crianças tratadas com uma solução de ditranol de contato breve e que complementavam as consultas pessoais com consultas por Skype uma vez por semana obtiveram taxa de sucesso de 73%. 46 Outros programas de apoio para crianças foram apresentados, como, por exemplo, o SPECTRUM, cujo foco é orientar crianças e seus familiares sobre a psoríase, destacar fatores desencadeantes da doença e fornecer informações sobre como ligar com a doença a longo prazo. Deve-se reconhecer que é inútil receitar um medicamento que o paciente não vai tomar. Isso cria encargos financeiros tanto para pacientes como para a economia como um todo. Os clínicos devem perguntar aos pacientes se estão usando os medicamentos de forma neutra, sem julgá-los. O Dr. Andrew Finlay sugeriu perguntar aos pacientes a quantidade do tratamento que usaram no dia anterior e reconhecer que a adesão é difícil para pessoas muito ocupadas. Em resumo, são necessárias mais pesquisas validadas e uma abordagem baseada em evidências clínicas para atender a adesão ao tratamento. Embora 18 Advancing Knowledge Enhancing Care

19 a adesão a tratamentos tópicos seja difícil, as seguintes situações foram destacadas em casos onde esse tipo de tratamento é necessário: doença leve a moderada, utilização por crianças, história de vários cânceres de pele contraindicando tratamento sistêmico, comprometimento imune ou hesitação em usar tratamentos sistêmicos. Deve-se lembrar que a adesão ao tratamento é essencial. Métricas dos resultados Em sua palestra no congresso da EADV em 2012, a Dra. Phyllis Spul concluiu uma apresentação dizendo que as métricas de resultados de estudo precisavam ser harmonizadas e validadas e que eram precisos mais dados de longo prazo sobre segurança e eficácia. No congresso de 2013, a Dra. Phyllis Splus mencionou que, para uma métrica ser considerada realista, os clínicos precisam considerar a eficácia, segurança, qualidade de vida (QoL), tolerabilidade e custo-eficácia de cada intervenção. A prinipcal limitação da medicina baseada em evidências é a limitação dos parâmetros usados para avaliar os resultados, populações de pacientes, partiipcantes do estudo e tratamento. A iniciativa COMET (Core Outcome Measures Effectiveness Trial) 47 foi lançada para definir um conjunto de métricas de resultados para estudos clínicos. O número de métricas usado atualmente é grande demais. Esta iniciativa foi introduzida para harmonizar e garantir a relevância clínica dos resultados. O COSMIN (COnsensus-based Standards for the selection of health Measurement Instruments) visa a esclarecer e padronizar a terminologia e as descrições de métricas de resultados de modo que os termos utilizados para descrevê-las sejam fáceis de entender e padronizados em todos os estudos. Em dermatologia, as métricas e domínios de resultados precisam ser definidas. Os domínios podem ser sinais, sintomas ou gravidade, enquanto as métricas de resultados são, por exemplo, o índica de gravidade e área acometida pela psoríase (PASI), a avaliação global pelo médico (PGA) e a área de superfície corporal (ASC). Para pacientes com psoríase, diversas métricas de resultados ainda não foram validadas nem padronizadas. 48 Por exemplo, um estudo recente de estudos clínicos controlados em pacientes com psoríase realizados entre 2001 e 2006 constatou que 58% usaram PASI e 8% QoL. 49 Para os clínicos, é essencial que haja medidas validadas para resultados de estudos e para a gravidade da doença para auxiliar em pesquisas e no desenvolvimento da medicina baseada em evidências. O PASi é o parâmetro clínico mais utilizado, mas está sujeito a diversas limitações como por exemplo, a variação de acordo com o avaliador, a aplicabilidade a formas brandas da doença, o fato de não incluir a localização e a impossibilidade de uso em casos de psoríase eritrodérmica. 48 Por isso, o índice simplificado de psoríase (SPI, Simplified Psoriasis Index) foi criado. Como o Dr. Robert Chalmers explicou na conferência EADV, essa medida de psoríase inclui a gravidade atual, o impacto psicossocial, intervenções anteriores e a gravidade da doença. O SPI está disponível nas versões profissional (prospi-s) e de autoavaliação (saspi-s). Recentemente, os índices SPI e PASI foram comparados. Os estudos de comparação apoiaram a utilização do SPI na prática clínica. Em comparação com o PASI, a concordância entre avaliadores foi maior (0,81) e houve menos erros metodológicos. As pontuações PASI apresentaram correlação estreita com o SPI. Uma redução de 75% do PASI corresponde a uma redução de 85% do prospi ou 95% do saspi. Os escores PASI para psoríase leve (PASI < 10) e grave (PASI >10) corresponderam a <9 e >18 para o prospi (n=300) e <10 e >20 para o saspi-s (n=200; ASC=0,86 a 0,96), respectivamente. 50 Referências 1. Biologic drugs set to top 2012 sales. Nature Medicine. 2012;18(5):636. doi: /nm a. 2. Gniadecki R, Kragballe K, et al. Comparison of drug survival rates for adalimumab, etanercept and infliximab in patients with psoriasis vulgaris. Br J Dermatol. 2011;164(5): Kimball AB, Papp KA, Wasfi Y, et al. Long-term efficacy of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis treated for up to 5 years in the PHOENIX 1 study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27(12): Epub 2012 Dec Schaarschmidt ML, Schmieder A, Umar, Nasir et al. Patient preferences for psoriasis treatments: process characteristics can outweigh outcome attributes. Arch Dermatol. 2011; 147(11): Papp K, Crowley J, Ortonne JP et al. Adalimumab for moderate to severe chronic plaque psoriasis: efficacy and safety of retreatment and disease recurrence following withdrawal from therapy. Br J Dermatol. 2011;164(2): Garcia-Doval I, Carretero G, Vanaclocha F, et al. Risk of serious adverse events associated with biologic and non biologic psoriasis systemic therapy: patients ineligible vs eligible for randomized controlled trials. Arch Dermatol. 2012;148(4): Advancing Knowledge Enhancing Care 19

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