Protocolo. Principais Imunossupressores utilizados em TCTH

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1 Protocolo Principais Imunossupressores utilizados em TCTH Versão eletrônica atualizada em Abril 2012

2 Não específificos Coritocosteróides Metotrexate Específicos - LT Inibidores Calcineurina Micofenolato de mofetila (MMF) Sirolimus (Rapamicina) Globulina antitimocítica (ATG) Anticorpos monoclonais CORTICOSTERÓIDES Prednisolona ou prednisona 1-2mg/kg/dia/15 dias retirada paulatina Retirada abrupta: Flare Tópico cutâneo (hidrocortizona/triancinolona o,1%) Tópico Pulmonar (Budesonida) Tópico TGI (Beclometasona)

3 METOTREXATE Antimetabólito Análogo da aminopeterina Antagonista do ácido fólico 1948 Inibe dihidrofolato redutase (DHFR) Inibe proliferação celular Profilaxia da DECH (expansão de linfócitos T) específico Uso endovenoso MTX (+CSA ou FK560) D+1 (15mg/m2) D+3, D+6, D+11 (10mg/m2) Resgate com Leucovorin 24hs após ( opcional ) Doses menores de MTX podem ser utilizados de acordo com protocolo Mielotóxico mucosite, hepatotóxico, nefreotóxico Situações de cautela (solicitar exames no dia da infusão) Ascite e derrames Mucosite IV Creatinina > 2mg/dl e BT > 5mg/dl Fonte de CTH cordão umbilical

4 CICLOSPORINA USO: Profilaxia e tratamento da DECH Lipofílica secreção biliar Citocromo P metabólitos Imunossupressores Nefrotóxicos Via oral (cápsula / solução (100mg/ml) Absorção influenciada por gordura/dieta Copo de vidro Dose usual: 10mg/kg (5mg/kg 12/12hs) Via Endovenosa Dose usual: 3mg/kg (1,5mg/kg 12/12hs 3hs) Crianças: infusão mais lenta até em 24hs Nível sérico desejado: ng/dl Nível sérico a cada 2-3 dias SEMPRE antes da infusão da dose da manhã Nível mais frequente em pacientes críticos ou em uso de novas drogas Diminui Nível Sérico Fenitoína Fenobarbital Carbamazepin a Rifampicina Octerotride Trimetropim Primidona Naficilina Aumenta Nível Sérico Eritromicina Cetaconazol Itraconazol Voriconazol Fluconazol Diltiazen Verapamil Nicardipina Acetazolamida Alcool Colchicina Imipenen

5 Fluoroquinolona s VORICONAZOLE: Iniciar com 50% da dose Checar nível 24-48hs após início das drogas acima Efeitos colaterais Renal: Insuficiência renal, HAS, hipomagnesemia Hepática: VOD, Icterícia, Sd hepato-renal, TGO/TGP SNC: sonolência, cefaléia, ansiedade, depressão, tremor, convulsão Miscelânea: Hirsutismo, Flushing, PTT, cefaléia, DM, hipertrofia gengival, acne, náuseas/vômitos Tacrolimus (FK 560) Antibiótico macrolídeo (streptomyces tsukubaensis) Mesmo mecanismo de ação da CSA Lipofílico absorção não depende de sais biliares Rápida e extensa distribuição vezes mais potente que CSA Maior vantagem x CSA Menor nefrotoxicidade Permite menor dose de MTX Via oral (cápsula 1mg Brasil) Dose usual: 2-4 vezes dose endovenosa

6 Via Endovenosa Dose usual: 0,015-0,03mg/kg Infusão em 24hs Nível sérico desejado: 5-15 ng/dl Nível sérico a cada 2-3 dias SEMPRE antes da infusão da dose da manhã Micofenolato de Mofetila (MMF) Princípio ativo: Micofenolato ácido Penicillium Atividade bactericida, fungicida, antiviral, imunossupressora Inibe linfócitos B e T Profilaxia da DECH aguda: MMF + CSA Tratamento da DECH refratária Via oral 15mg/kg/dose 12/12hs Dose máxima usual: 1gr 12/12hs Via endovenosa 15mg/kg/dose 8/8hs Toxicidade: Hematológica e TGI Nível sérico desejado: Não há consenso OBS: Micofenolato de Sódio (360mg = 500mg do MMF)

7 Sirolimus (Rapamicina) Macrolídeo atividade antifúngica Streptomycies hygroscopicus Rapa Nui Liga-se a mesma proteína que FK560 Mecanismo diferente: inibe mtor (target of rapa) Inibe ciclo celular G1-S Inibe resposta a IL-2 USO: Tratamento de DECHa/c: segunda linha Benefício: inibe CMV (considerar uso em situações de refratariedade ou dificil controle) dislipidemia Via oral:2mg/dia nível sérico: 5-10 ng/ml Toxicidade Mesmas de macrolídeos Diarréia, hepatotoxicidade, citopenias, cefaléia, atrofia testicular, HAS, Globulina Antitimocítica (ATG) Imunoglobulina policlonal Cavalo ou coelho x timo humano Alta variabilidade de lote e animal USO: Doadores não relacionados profilaxia DECH Brasil: Somente de coelho Dose: 5mg/kg (0,5-1,5-1,5-1,5)

8 Reações adversas Reações anafilactóides aguda e doença do soro (profilaxia com solumedrol 1mg/kg durante sua utililização) Depleção de células T in vivo Atraso na reconstituição imune Infecção por EBV - monitorização de carga viral PTLD com > 1000 cópias de EBV: Rituximab Aumento de infecções bacterianas Anticorpos monoclonais (vide protocolo de DECH) Inibidor do TNF alpha (Infliximab Etanercept) Infliximab Etanercept Inibidor do receptor da IL-2 Daclizumab Basiliximab Ontak (Denileukin Diftitox) Anti-CD3: OKT-3 Anti-CD52: Alemtuzumab Infliximab (Etanercept ) Inibidor do TNF alpha solúvel precursor TNFalpha Quimérico: humano/murino Dose: 0,4mg/kg/dose (Max 25mg) SC, 2x/sem

9 USO: DECH refratária / 1ª. Linha (+PDN) Melhor resposta: TGI (70%) Toxicidade Infecção Daclizumab (Zenapax ) Inibidor do receptor da IL-2 (CD25) Dose:1mg/kg dias 1, 4, 8, 15, 21, 28 USO: DECHa refratária 50% resposta global FOTOAFÉRESE EXTRA-CORPÓREA Uso Linfoma cutâneo de células T Doenças auto imunes - esclerodermia DECH aguda e crônica pele e fígado Transplantes de órgãos sólidos rejeição INDICAÇÃO EM DECH: Aguda ou crônica corticorefratário de acordo com discussão com equipe de TMO e banco de sangue MECANISMO DE AÇÃO 8-methoxypsoralen (8-MOP): agente causa dano no DNA Fotoativação do 8-MOP causa DNA-intercalation Indução de apoptose de linfócitos: 5% dos Linfocitos circulantes

10 Re-infusão de linfócitos apotóticos: Anti inflamatorio Altera apresentação de antígenos imunomodulação TABELAS 1, 2, 3: Principais drogas e procedimentos imunossupressores ou imunomoduladores e seus mecanismos de ação Droga Classe Mecanismo de ação CSA/Tacrolimus Inibidor can Ca+ Bloqueia ativação LT (IL-2) MTX Antimetabólito Inibição da diidrofolato redutase Inibe multiplicação de LT PDN e MPDN Anti inflamat. Apoptose, inibe interleucinas/taxia MMF Inibe síntese purina Inibe proliferação de LT e B Sirolimus Macrolídeo Bloqueia ativação LT (IL-2) ATG Ac Policlonal Anti LT Alemtuzumab Ac Monoclonal Anti-CD52 - LT

11 MTX Classe Mec. Ação Efeitos Colaterais Obs anti- inibição reversível da Mielossupressão, mucosite, Ajuste segundo metabólito diidrofolato redutase, fotossensibilidade I.Renal, I. mucosite, I. inibe multiplicação de Hepática, Pneumonite renal e linfócitos intersticial hepática! CsA antibiótico macrolídeo Inibição de LT ativado, revenindo a transcrição de IL-2(+ eficiente quando adm. antes da estimulação antigênica) Renal: I.Renal, HAS Hepática: ~VOD, Icterícia, sd hepato-renal, encefalopatia, transaminases SNC: sonolência, cefaléia, ansiedade, depressão, tremor, convulsão, Hirsutismo, Flushing, PTT Ajuste segundo creatinina! Drogas que inibem p450 nível sérico e as que estimulam nível sérico Pdn MPdn corticóide Apoptose. Estabilização da memb. lisossomal do leucócito. Inibe quimiotaxia. Inibe liberação de citocinas (IL-1, IL-2, IL-6, IFN γ, TNFα) Hiperglicemia, Hipertensão Insônia, euforia, depressão, cefaléia, Gastrite, úlcera, Sd. Cushing, Atrofia de pele, Necrose asséptica, Miopatia, I. Adrenal, Pseudotumor cerebral Rapamicina Se liga ao FKligante de proteínas (= FK506) mecan. diferente. Tacrolimus estrutura semelhante à CsA, liga no mesmo receptor intracelular (imunofilina) Mec. Ação Efeito primário independente de Ca2+, incluindo: Atua mais tarde (na transição G1 S) Previne a ativação de LT dependente de fator de crescimento, Não previne produção autócrine e liberação de fator de crescimento por LT ativados produção e resposta a linfocinas Tem efeito biológico distinto da CsA Downregulation de eventos críticos para transcrição de citocinas, progressão de G0 para G1, crescimento autócrine. LT recebe sinal do alloag, mas sua expansão e resposta GHVD está FK506 = X CsA (potência) Resposta É mais efetiva na profilaxia Síndrome RAPA Lesões de pele ulcerativas, alopécia, proliferação do ducto biliar GVHD AGUDO LIMITADO Resposta GVL É alternativa à CsA em terapia de resgate em pacientes que: persistem com rejeição aguda efeitos adversos significativos Nefrotoxicidade (CsA = Tacrolimus) CsA tem + HAS, hipercolesterolemia, hirsutismo e hiperplasia gengival. Tacrolimus tem + DM e alguns tipos de neurotoxicidade (tremor e parestesia)

12 Talidomida MMF Propriedades imunossupressoras, antibacteriana, antifúngica, anti-viral, anti-tumor PUVA Exposição de LT fotoativados pelo Psoralem a UVA UDCA Ácido biliar hidrofílico não tóxico Mec. Ação Efeito imunossupressor Bloqueia a síntese de novo da guanosina Linfócitos são dependentes desta via, não possui vias alternativas. Altera a expressão de mol. de adesão leucocitária redução do processo inflamatório pontes covalentes entre alças de DNA imunossupressão transcrição de DNA e mitoses proliferação de LT e atividade NK Altera produção de IL-2 Ativa via supressora de citocinas bilirrubina em 33% Fosfatase alcalina em 32% TGO em 37% Resposta rash, sedação, neutropenia limitante Em refratários 20% de resposta, sobrevida (76 x 48%) dose de prednisona EC hematológicos não descontinuaram tto. 60%, > efeito cutâneo se iniciado precocemente 300 a 600mg VO