MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS

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1 MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS Consulta Pública nº 1, de 15 de julho de 2003 O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, no uso de suas atribuições legais adota a seguinte Consulta Pública e determina a sua publicação, considerando: - A necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas doenças e, em particular, para o tratamento da ENDOMETRIOSE, que contenham critérios de diagnóstico e tratamento, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, racionalizem a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento das doenças, regulamentem suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz; - A necessidade de que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas a serem estabelecidos sejam fruto de consenso técnico e científico, que sejam formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia, que sejam respaldados por estudos clínicos de fase 3, meta-análises de ensaios clínicos nacionais e/ou internacionais; - A necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) na sua formulação, resolve: Art. 1º Submeter à Consulta Pública o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ENDOMETRIOSE Acetato de medroxiprogesterona, Análogos do GnRH (Acetato de leuprolide, Acetato de goserelina, Nafarelina, Triptorelina), Danazol, gestrinona e anticoncepcionais orais, constante no Anexo deste Ato e o Termo de Consentimento Informado dele integrante. Art. 2º - Estabelecer o prazo mínimo de 60 (sessenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas às propostas de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o Artigo 1º. 1º As sugestões deverão ser encaminhadas para o seguinte endereço eletrônico endometriose.daf@saude.gov.br; 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por: a Estudos Clínicos de fase 3 realizados no Brasil ou exterior; b Meta-análises de Ensaios Clínicos. 3º - Caso exista necessidade de enviar volumes, desde que para complementar as sugestões encaminhadas para o endereço eletrônico, conforme previsto no 1º deste artigo, os mesmos deverão ser enviados para o seguinte endereço: Esplanada dos Ministérios Bloco G 8º andar sala 813-C CEP , com a seguinte identificação: Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos DAF/SCT/MS, ENDOMETRIOSE Complementação das Sugestões encaminhadas por no dia XX/XX/ º - As sugestões deverão ser acompanhadas pelos documentos que as fundamentam, conforme previsto no 2º, sendo que no caso de publicações estrangeiras, as mesmas deverão ser enviadas na versão original, sem tradução. Art. 3º - Informar que o Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos DAF/SCT/MS, procederá à avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetidos à Consulta Pública, para que, findo o prazo mínimo estabelecido, conforme previsto no Art. 2º, seja publicada, a critério deste, a versão final. Art. 4º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data da sua publicação. JOSÉ ALBERTO HERMOGENES DE SOUZA Secretário

2 ANEXO PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS TRATAMENTO DA ENDOMETRIOSE Medicamentos: Acetato de medroxiprogesterona, Análogos do GnRH (Acetato de leuprolide, Acetato de goserelina, Nafarelina, Triptorelina), Danazol, gestrinona e anticoncepcionais orais. 1. Introdução A endometriose é uma doença ginecológica definida pelo desenvolvimento e crescimento de estroma e glândulas endometriais fora da cavidade uterina¹. Diagnosticada quase que exclusivamente em mulheres em idade reprodutiva, mulheres pós-menopáusicas representam somente 2% a 4% dos casos que necessitam de videolaparoscopia (VDLP)¹. Estima-se uma prevalência de 10%, sendo que em mulheres inférteis estes valores podem chegar a índices tão altos quanto 30% a 60%². As localizações mais comumente envolvidas são os ovários, fundo de saco posterior e anterior, folheto posterior do ligamento largo, ligamentos uterossacros, útero, trompas de Falópio, cólon sigmóide, apêndice e ligamentos redondos³. A patogênese da endometriose tem sido explicada por diversas teorias que apontam para a multicausalidade associando fatores genéticos, anormalidades imunológicas e disfunção endometrial 3,4. teoria da implantação: através de menstruação retrógrada, tecido endometrial ganharia acesso a estruturas pélvicas implantando-se na superfície peritonial; teoria da metaplasia celômica: células do peritônio pélvico teriam capacidade de se diferenciar em tecido endometrial; teoria da indução: associação das duas teorias anteriores, em que células endometriais que se implantam no peritônio teriam capacidade de liberar substâncias indutoras que induziriam o epitélio indiferenciado a transformar-se em células endometriais. As apresentações clínicas mais comuns são infertilidade e dor pélvica dismenorréia, dispareunia, dor pélvica cíclica 1,5. Podem ser encontrados sintomas relacionados a localizações atípicas do tecido endometrial dor pleurítica, hemoptise, cefaléias ou convulsões, lesões em cicatrizes cirúrgicas com dor, edema e sangramento local 1. O exame físico proporciona pouco auxílio ao diagnóstico não havendo nenhum achado patognomônico. Dor a palpação de fundo de saco e de ligamentos uterossacros, palpação de nódulos ou massas anexiais, útero ou anexos fixos em posição retrovertida podem ser alguns dos achados ao exame físico 1. O estadiamento mais comumente usado é a classificação revisada da American Society of Reproductive Medicine (ASRM) 6,7 que leva em consideração o tamanho, a profundidade e a localização dos implantes endometrióticos e severidade das aderências. Consiste de quatro estágios, sendo o estágio 4 o de doença mais extensa. Não há, entretanto, correlação entre o estágio da doença com prognóstico e nível de dor 4. A dor é influenciada pela profundidade do implante endometriótico e sua localização em áreas com maior inervação 4. Estágio 1 (doença mínima): implantes isolados e sem aderências significantes; Estágio 2 (doença leve): implantes superficiais com menos de 5 cm, sem aderências significantes; Estágio 3 (doença moderada): múltiplos implantes, aderências peritubárias e periovarianas evidentes; Estágio 4 (doença grave): múltiplos implantes superficiais e profundos, incluindo endometriomas, aderências densas e firmes. 2. Classificação CID 10 N80.- Endometriose 3. Diagnóstico Segundo a American Society for Reproductive Medicine, o padrão-ouro para diagnóstico de endometriose é a videolaparoscopia (VDLP) com inspeção direta da cavidade e visualização dos implantes, não necessitando de biópsia para confirmação histopatológica 7.Embora alguns autores

3 recomendem que todas as áreas de lesões suspeitas devam ser biopsiadas para correlação histológica 8, outros discordam, mostrando que as correlações dos achados laparoscópicos com histológicos são extremamente altas (97-99%) 9 não necessitando de comprovação histológica, o que oneraria de forma absurda a investigação destas pacientes. A discrepância entre os estudos ocorre devido aos diferentes delineamentos e número de casos estudados. Paciente com peritônio visualmente normal pode ter o diagnóstico descartado Critérios de inclusão Serão incluídas pacientes que apresentarem ambos os critérios abaixo: diagnóstico de endometriose por VDLP com laudo seguindo a classificação revisada da ASRM dor pélvica como manifestação a ser tratada ou sintomas associados a endometriose de localização atípica. 1. Critérios de exclusão Pacientes com diagnóstico de endometriose cuja manifestação clínica a ser tratada seja infertilidade não serão incluídas neste protocolo. Serão excluídas deste protocolo de tratamento pacientes que apresentarem pelo menos um dos critérios abaixo: 5.1 Para tratamento com Danazol gestantes (possibilidade de efeitos androgênicos no feto de sexo feminino); mulheres que estão amamentando; sangramento genital de origem desconhecida; funções gravemente alteradas em fígado, rins ou coração; casos de hipersensibilidade à droga. 1.2 Para tratamento com Análogos do GnRH gestante; mulheres que estão amamentando (desconhece-se a excreção no leite); casos de hipersensibilidade à droga. 6. Casos Especiais Precauções devem ser tomadas com o uso de danazol em pacientes com porfiria, pois pode causar exacerbações da doença, ou com história de eventos tromboembólicos. O uso de anticoncepcionais orais deve ser evitado em mulheres tabagistas com mais de 35 anos pelo risco de tromboembolismo. 7. Tratamento O foco principal do tratamento medicamentoso é a manipulação hormonal com intenção de produzir uma pseudogravidez, pseudomenopausa ou anovulação crônica, criando um ambiente inadequado para o crescimento e manutenção dos implantes da endometriose 4. A escolha do tratamento vai depender da severidade dos sintomas, da extensão e localização da doença, do desejo de gravidez e da idade da paciente. Pode ser medicamentoso ou cirúrgico, ou ainda a combinação destes 2. A eficácia dos tratamentos tem sido medida por avaliações de melhora da dor e taxas de fertilidade 4. Todos os tratamentos hormonais reduzem a dor atribuída a endometriose comparados com placebo e são igualmente efetivos quando comparados entre eles 5. Para o grupo de mulheres com infertilidade não se justifica o tratamento hormonal com supressão da ovulação 4. Até o momento, apenas a cauterização dos focos mostrou-se eficaz para o tratamento de infertilidade secundária à endometriose nos estadiamentos I e II. Desta forma, após a cauterização dos focos este grupo de mulheres será submetido ao tratamento de sua infertilidade.

4 Várias abordagens clínicas e cirúrgicas foram testadas até o momento no manejo da endometriose, em todas elas, o tratamento primário deve iniciar durante o ato cirúrgico, com remoção da maior quantidade de focos e cauterização dos mesmos, independentemente da manifestação clínica da endometriose. 7.1 Tratamento Clínico Antiinflamatórios não-esteróides (AINE) demonstram alívio da dor (ácido tolfenâmico e naproxeno) 1, são bem tolerados, seguros e de baixo custo. Estas medicações têm indicação como tratamento de primeira linha no alívio da dor da endometriose presumida enquanto se aguarda o diagnóstico definitivo pela laparoscopia 4. Anticoncepcionais orais (ACOs) podem ser considerados em casos de doença mínima ou leve, com mínimos ou nenhum sintoma, nas quais a doença foi detectada no exame físico ou como um achado ocasional em cirurgias por outros motivos. Este tratamento produz retardo na progressão da doença além da proteção nos casos de não haver desejo de gravidez 10. Os ACOs, usados de maneira cíclica, foram comparados com agonistas do GnRH, sendo os agonistas do GnRH mais efetivos para o alívio da dismenorréia; ambas as medicações foram semelhantes em relação à diminuição da dispareunia e igualmente eficazes no alívio de dor pélvica não específica 4. Um ensaio clínico randomizado comparando ACOs com goserelina mostrou esta ser superior na melhora da dispareunia e os ACOS obtiveram melhor resposta no controle da dismenorréia 11. Gestrinona, apesar de não ter sido comparada com placebo em estudos randomizados, apresenta eficácia semelhante ao danazol 5. Em uma metanálise que comparou-a com análogos do GnRH em relação a dismenorréia, demonstrou-se um pequeno benefício do GnRH durante o tratamento, porém, ao final de 6 meses, maior benefício foi observado no grupo da gestrinona 12. Fator limitante de sua utilização são os efeitos adversos, alguns graves e irreversíveis 4. Danazol produz uma pseudomenopausa, inibe a liberação de GnRH e o pico de LH 13, aumenta os níveis androgênios (testosterona livre) e diminui os estrogênios (inibe produção de esteróides no ovário com diminuição de produção de estrogênios) o que causa atrofia dos implantes endometrióticos 14. Vários estudos mostraram significante melhora da dor em relação ao placebo e também manutenção da melhora por até seis meses após descontinuação do tratamento. Não demonstraram, entretanto, melhora nas taxas de fertilidade. Ensaio clínico randomizado avaliando medroxiprogesterona 100 mg/dia e danazol 600 mg/dia, mostrou que ambas as medicações reduziram de forma semelhante escores de dor em relação ao placebo, mantendo efeito até seis meses após a descontinuação do tratamento 4. Estudo comparando danazol 800 mg/dia e análogos do GnRH (vários representantes), demonstrou vantagem estatisticamente significativa para o grupo do danazol ao avaliar tempo de recorrência após tratamento 15. A significância clínica desta diferença é, entretanto, questionável. O Danazol associou-se a muitos efeitos androgênicos, alguns irreversíveis, alterações lipídicas e dano hepático nas doses recomendadas 1,2,4. Progestogênios causam inibição do crescimento do tecido endometriótico diretamente através de decidualização e atrofia. Também inibem secreção de gonadotropina hipofisária e produção de hormônios ovarianos. O acetato de medroxiprogesterona (AMP) ocasiona melhora da dor e resolução dos implantes de maneira comparável ao danazol e superior ao placebo, com efeitos adversos que se resolvem após a descontinuação da medicação 16. Não mostrou benefício nas taxas de fertilidade 1. Um estudo comparando AMP 150 mg IM a cada 90 dias com ACO de baixa dosagem associado a danazol, mostrou que o AMP foi melhor na redução da dismenorréia em período de 12 meses de observação e teve o benefício da amenorréia 16. Análogos do GnRH proporcionam mecanismo de feedback negativo na hipófise gerando um hipogonadismo hipogonadotrófico; este leva a amenorréia e anovulação, de onde se tem o seu efeito terapêutico, sendo que este efeito inibitório é reversível 12,17. Não podem ser administrados por via oral porque são imediatamente destruídos pelo processo digestivo, sendo indicado seu uso por via parenteral subcutâneo, intramuscular, spray nasal ou intravaginal 17. Causam regressão dos implantes e melhora da dor equivalente ao danazol, porém com menos efeitos adversos 12. Não melhoram as taxas de fertilidade 1. Nafarelina: estudo comparando nafarelina (200 µg, intranasal, 2 vezes ao dia) com danazol (200 mg, via oral, 3 vezes ao dia) mostrou que ambas as medicações foram igualmente eficazes para diminuição dos escores da AFS, diminuição das aderências, escores de severidade de sintomas e manutenção de menor severidade de sintomas em período de 12 meses de observação. Os efeitos adversos ocorreram de acordo com as características de

5 cada medicamento Horsnstein e colaboradores 21 compararam 3 e 6 meses de uso de nafarelina com resposta semelhante nos dois grupos, tanto em eficácia quanto em recorrência. Leuprolide: comparado contra placebo, mostrou diferença significativa no alívio da dismenorréia, da dor pélvica, dispareunia e sensibilidade pélvica 22,23. Ensaio clínico comparando nafarelina, leuprolide e placebo mostrou que ambas as medicações foram melhores que o placebo no alívio da dor, sendo que entre os tratamentos ativos não houve diferença significativa, porém houve diferença em relação ao perfil de efeitos adversos - o grupo em uso de leuprolide apresentou mais fogachos e maior diminuição da massa óssea na densitometria que o grupo da nafarelina 24,25. Goserelina: estudo comparando acetato de goserelina (3,6 mg, via subcutânea, a cada 28 dias) e danazol (200 mg, 3 vezes ao dia) mostrou que ambos os tratamentos diminuíram os escores da AFS (aderências, implantes), escores subjetivos (sintomas pélvicos e achados do exame físico), sem diferença entre eles. A melhora foi observada mesmo após 6 meses 26. Triptorelina: ensaio clínico randomizado comparando triptorelina depot (3,75 mg, via intramuscular, a cada 28 dias) e placebo demonstrou uma superioridade do tratamento ativo em escalas de dor e uma redução na extenção da endometriose (redução de 50% no grupo triptorelina comparado com aumento de 17% no grupo placebo) 27. Add-back therapy (associação de reposição hormonal (TRH) aos análogos do GnRH) é indicada para diminuir os efeitos adversos dos análogos do GnRH hipoestrogenismo, sintomas vasomotores e perda óssea. Estudo comparando acetato de goserelina com ou sem TRH (17β estradiol 2 mg e acetato de noretisterona 1 mg) demonstrou que o acréscimo da TRH ocasionou menos fogachos, menor alteração da libido e da secura vaginal. A associação da add-back não causa perda da eficácia (melhora da dor e diminuição dos implantes endometrióticos) e apresenta melhora substancial dos sintomas hipoestrogênicos 4,28. Metanálise que comparou tibolona, acetato de medroxiprogesterona 100 mg/dia, noretisterona, associação de estradiol 2 mg com noretisterona 1 mg/dia como add-back não mostrou diferença entre os diversos esquemas em relação à melhora da dor. Ocorreu importante melhora dos efeitos adversos fogachos, secura vaginal e diminuição de perda óssea 12, Tratamento Cirúrgico O tratamento cirúrgico é indicado quando os sintomas são graves, incapacitantes, em casos de endometriomas, distorção da anatomia das estruturas pélvicas, aderências, obstrução de trato intestinal ou urinário e nas pacientes com infertilidade associada a endometriose 13. Pode ser classificada em conservadora ou definitiva: Conservadora: envolve destruição dos focos de endometriose, remoção de aderências com conseqüente restauração da anatomia pélvica. Definitiva: envolve histerectomia com ou sem ooforectomia (de acordo com a idade da paciente). Indicada quando há doença grave, persistência de sintomas incapacitantes após terapia medicamentosa ou cirúrgica conservadora, existência de outras patologias pélvicas com indicação de histerectomia e não havendo mais o desejo de gestação. A histerectomia com salpingooforectomia bilateral com excisão de todos os focos de endometriose mostrou taxas de cura de 90% (estudos não controlados) 1. Um ensaio clínico randomizado demonstrou superioridade da VDLP cirúrgica (ablação dos implantes, lise de aderências e ablação do nervo uterossacro) quando comparada com a VDLP diagnóstica, demonstrando importante diminuição da dor por período de um ano em até 90% das pacientes 4,33. Em relação à infertilidade com diagnóstico de endometriose mínima e leve um estudo com 341 pacientes mostrou significantes taxas cumulativas de gravidez com a VDLP cirúrgica (ressecção ou ablação cirúrgica dos implantes) 34. Tais resultados não se reproduziram em um estudo com menor número de pacientes Tratamento combinado O uso de supressão hormonal prévia a cirurgia pode diminuir a necessidade de dissecção cirúrgica, porém não prolonga intervalo livre de doença, não aumenta taxas de fertilidade e nem reduz taxas de recorrência 10. O acréscimo de danazol em dose baixa (100 mg/dia) em esquema de tratamento cirúrgico mais análogo do GnRH mostrou melhora dos sintomas dolorosos e manteve controle da dor por 12 e 24 meses 36. Porém, o uso a curto prazo de danazol por 3 meses não mostrou benefício em outro estudo

6 com pacientes em estágio III e IV da AFS 37. Outro estudo prospectivo, não controlado usando ACO pós-tratamento cirúrgico não mostrou diferença nas taxas de recorrência de sintomas de endometriose ou formação de endometriomas 38. Dois estudos usando análogos do GnRH (nafarelina e outro goserelina) após cirurgia para endometriose demonstraram melhor controle da dor e retardo na recorrência em período de acompanhamento de mais de 12 meses em relação ao placebo, porém sem alteração em taxas de fecundidade 39,40. Outro ensaio clínico, com pequeno número de participantes, e uso de nafarelina por período curto 3 meses após cirurgia não mostrou benefício em melhora da dor e taxas de fecundidade 41. Assim sendo, as evidências do benefício do tratamento combinado não são inequívocas, ficando o tratamento medicamentoso reservado para pacientes sintomáticas após o tratamento cirúrgico. 7.4 Fármacos a) Danazol: cápsulas de 50 mg, 100 mg e 200 mg; a)b) Análogos do GnRH Acetato de leuprolide: frasco-ampola com 3,75 mg, 5 mg, 7,50 mg, 11,25 mg, 14 mg, 22,5 mg; Acetato de goserelina: seringa com dose única de 3,6 mg ou de 10,8 mg; Nafarelina: solução nasal com 2 mg/ml com válvula; Triptorelina: frasco-ampola com 3,75 mg e ampola com 3,75 mg; c) Acetato de medroxiprogesterona: seringa preenchida de 150 mg; frasco-ampola com 50 mg, 150 mg, 500 mg; comprimidos de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg. 7.5 Esquemas de Administração a) Danazol: 200 mg via oral 2 vezes ao dia, podendo a dose ser aumentada até 400 mg via oral 2 vezes ao dia². a)b) Análogos do GnRH Acetato de leuprolide: 3,75 mg por via intramuscular, a cada 28 dias; Acetato de goserelina: 3,6 mg por via subcutânea, a cada 28 dias; Nafarelina: 200 µg por via intranasal, 2 vezes ao dia, podendo esta dose ser aumentada até 800 µg/dia; Triptorelina: 3,75 mg por via intramuscular, a cada 28 dias. c) Acetato de medroxiprogesterona: 150 mg a cada 3 meses, via intramuscular, ou 10 mg, via oral, 3 vezes ao dia ². d) AÇOS: uso contínuo sem intervalo entre as cartelas, procurar formulações com menos de 30 µg de etinil estradiol. 4. e) Gestrinona: 2,5 mg via oral de 2 a 3 tomadas semanais 7.6. Benefícios esperados com o tratamento clínico Diminuição da dor (em geral dentro de 3 semanas) Regressão de nódulos endometrióticos (dentro de 6 semanas) 7.7. Tempo de tratamento Um ensaio clínico randomizado comparou o tratamento com nafarelina por 3 meses ou 6 meses. As pacientes foram randomizadas para 3 meses de nafarelina seguido de 3 meses de placebo (91 pacientes) ou 6 meses de nafarelina (88 pacientes) e seguidas por 12 meses após a interrupção do tratamento. Neste estudo, não houve diferença nas taxas de eficácia ou recorrência nos dois grupos de comparação 21. Entretanto, a maior parte dos estudos 14,17,19,20,24-26,28 tratou os pacientes por um período de 6 meses, desta forma, a duração do tratamento deve ser de 3 meses a 6 meses. 8. Monitorização Danazol contagem de plaquetas a cada 4-6 meses (trombocitose/trombocitopenia foram observadas). Em pacientes usando danazol e carbamazepina podem ocorrer significantes aumentos dos níveis de carbamazepina com resultante toxicidade. Análogos do GnRH densitometria óssea deve ser realizada minimamente a cada 2 anos pelo risco de desenvolvimento de osteoporose.

7 Gestrinona: efeitos androgênicos semelhantes ao danazol, porém menos intensos, pois sua metabolização hepática não é tão intensa. Medroxiprogesterona: como há inibição central da liberação de FSH, fica necessária a realização, também de densitometria óssea a cada 2 anos para descartar osteoporose. 9. Referências Bibliográficas 1. Olive DL, Schwartz LB. Endometriosis. N Engl J Med 1993; 328(24): Moghissi KS. Medical treatment of endometriosis. Clin Obstet Gynecol 1999; 42(3): Schenken RS. Pathogenesis, clinical features, and diagnosis of endometriosis. UpToDate Olive DL, Pritts EA. Treatment of endometriosis. N Engl J Med 2001; 345(4): Farquhar C. Endometriosis. Clin Evid 2002;(7): Revised American Fertility Society classification of endometriosis: Fertil Steril 1985; 43(3): Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: Fertil Steril 1997; 67(5): Walter AJ, Hentz JG, Magtibay PM, Cornella JL, Magrina JF. Endometriosis: correlation between histologic and visual findings at laparoscopy. Am J Obstet Gynecol 2001; 184(7): Martin DC, Hubert GD, Vander ZR, el Zeky FA. Laparoscopic appearances of peritoneal endometriosis. Fertil Steril 1989; 51(1): Schenken RS. Classification and treatment of endometriosis. UpToDate 2001; Vercellini P, Trespidi L, Colombo A, Vendola N, Marchini M, Crosignani PG. A gonadotropinreleasing hormone agonist versus a low-dose oral contraceptive for pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril 1993; 60(1): Prentice A, Deary AJ, Goldbeck-Wood S, Farquhar C, Smith SK. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD Reddy S, Rock JA. Treatment of endometriosis. Clin Obstet Gynecol 1998; 41(2): Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001; 4:CD Miller JD, Shaw RW, Casper RF, Rock JA, Thomas EJ, Dmowski WP et al. Historical prospective cohort study of the recurrence of pain after discontinuation of treatment with danazol or a gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril 1998; 70(2): Vercellini P, De Giorgi O, Oldani S, Cortesi I, Panazza S, Crosignani PG. Depot medroxyprogesterone acetate versus an oral contraceptive combined with very-low-dose danazol for long-term treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1996; 175(2): Moghissi KS. A clinician's guide to the use of gonadotropin-releasing hormone analogues in women. Medscape Womens Health 2000; 5(1): Nafarelin for endometriosis: a large-scale, danazol-controlled trial of efficacy and safety, with 1- year follow-up. The Nafarelin European Endometriosis Trial Group (NEET). Fertil Steril 1992; 57(3):

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9 35. Parazzini F. Ablation of lesions or no treatment in minimal-mild endometriosis in infertile women: a randomized trial. Gruppo Italiano per lo Studio dell'endometriosi. Hum Reprod 1999; 14(5): Morgante G, Ditto A, La Marca A, De L, V. Low-dose danazol after combined surgical and medical therapy reduces the incidence of pelvic pain in women with moderate and severe endometriosis. Hum Reprod 1999; 14(9): Bianchi S, Busacca M, Agnoli B, Candiani M, Calia C, Vignali M. Effects of 3 month therapy with danazol after laparoscopic surgery for stage III/IV endometriosis: a randomized study. Hum Reprod 1999; 14(5): Muzii L, Marana R, Caruana P, Catalano GF, Margutti F, Panici PB. Postoperative administration of monophasic combined oral contraceptives after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas: a prospective, randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2000; 183(3): Hornstein MD, Hemmings R, Yuzpe AA, Heinrichs WL. Use of nafarelin versus placebo after reductive laparoscopic surgery for endometriosis. Fertil Steril 1997; 68(5): Vercellini P, Crosignani PG, Fadini R, Radici E, Belloni C, Sismondi P. A gonadotrophin-releasing hormone agonist compared with expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106(7): Parazzini F, Fedele L, Busacca M, Falsetti L, Pellegrini S, Venturini PL et al. Postsurgical medical treatment of advanced endometriosis: results of a randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol 1994; 171(5): TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO Acetato de medroxiprogesterona, Acetato de leuprolide, Acetato de goserelina, Nafarelina, Triptorelina, Danazol, Gestrinona Eu,... (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos medicamentos acetato de medroxiprogesterona, acetato de leuprolide, acetato de goserelina, nafarelina, triptorelina, danazol e gestrinona para o tratamento da endometriose. Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento seja interrompido. Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico... (nome do médico que prescreve). Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos pelos eventuais efeitos indesejáveis. Assim, declaro que: Fui claramente informado(a) de que os medicamentos podem trazer os seguintes benefícios: diminuição da dor; redução dos nódulos endometrióticos. Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos: medicações classificadas na gestação como categoria X (seu uso é contra-indicado em gestantes ou em mulheres planejando engravidar). risco de ocorrência dos seguintes efeitos colaterais: - Acetato de medroxiprogesterona: freqüentes: distúrbios menstruais, aumento da glicose no sangue, dor abdominal, diarréia, inchaço, cansaço, dor de cabeça, náuseas, vômitos, ganho de peso; menos freqüentes: produção de leite, depressão mental, rash cutâneo, acne, diminuição da libido; raros: diminuição da pressão arterial, síndrome de Cushing, tromboembolismo.

10 - Acetato de goserelina: freqüentes: calorões, distúrbios menstruais, menos freqüentes: visão borrada, diminuição da libido, cansaço, dor de cabeça, náuseas, vômitos, dificuldade para dormir, ganho de peso, vaginite; raros: angina ou infarto do miocárdio, tromboflebites - Acetato de leuprolide: freqüentes: calorões, diarréia, distúrbios menstruais; menos freqüentes: arritmias cardíacas, palpitações; raros: boca seca, sede, alterações do apetite, ansiedade, náuseas, vômitos, desordens de personalidade, desordens da memória, diminuição da libido, ganho de peso, dificuldades para dormir, delírios, dor no corpo, perda de cabelo e distúrbios oftalmológicos. - Nafarelina: freqüentes: calorões, diminuição da libido, secura vaginal, dores de cabeça, insônia; menos freqüentes: acne, dores no corpo, inchaço, aumento da oleosidade da pele, ganho de peso; raros: irritação nasal, depressão. - Triptorelina: freqüentes: calorões, dores nos ossos, impotência, dor no local da injeção, hipertensão, dores de cabeça; menos freqüentes: dores nas pernas, fadiga, vômitos, insônia; raros: tonturas, diarréia, retenção urinária, infecção do trato urinário, anemia, prurido. - Danazol: freqüentes: distúrbios da menstruação, ganho de peso, calorões; menos freqüentes: inchaço, escurecimento da urina, cansaço, sonolência, acne, aumento da oleosidade do cabelo e pele, perda de cabelo, alteração da voz, crescimento do clitóris ou atrofia testicular raros: adenoma, catarata, eosinofilia, disfunção hepática, pancreatite, hipertensão intracraniana manifestada por dor de cabeça, náuseas e vômitos, leucocitose, pancreatite, rash cutâneo, síndrome de Stevens-Johnson, trombocitopenia, fotossensibilidade. - Gestrinona: spotting (escape de pequena quantidade de sangue fora do período menstrual), acne, aumento da oleosidade da pele, retenção de líquidos, ganho de peso, hirsutismo, mudança de voz, alterações de enzimas hepáticas; dor de cabeça, perturbações gastrointestinais, alteração da libido, vermelhidão, nervosismo, depressão, mudança do apetite, câimbras. Estou ciente de que posso suspender este tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias. Autorizo o Ministério da saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato. Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento informado. Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico. O meu tratamento constará do seguinte medicamento: acetato de medroxiprogesterona acetato de goserelina acetato de leuprolide nafarelina triptorelina danazol gestrinona Paciente: Documento de identidade: Sexo: Masculino ( ) Feminino ( ) Idade: Endereço: Cidade: CEP: Telefone: ( ) Responsável legal (quando for o caso): Documento de identidade do responsável legal: Assinatura do paciente ou do responsável legal

11 Médico responsável: CRM: UF: Endereço: Cidade: CEP: Telefone: ( ) Assinatura e carimbo do médico Observações: Data 1) O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento. 2) Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra será entregue ao paciente.