50 Dicas. Alzheimer. Diagnóstico clínico e laboratorial, tratamento farmacológico e não farmacológico. Rodrigo Rizek Schultz Paulo H. F.

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1 50 Dicas Alzheimer Diagnóstico clínico e laboratorial, tratamento farmacológico e não farmacológico Rodrigo Rizek Schultz Paulo H. F. Bertolucci 19_50dicas_Alzheimer_2.indd 1 24/08/ :25:44

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3 50 Dicas Alzheimer Diagnóstico clínico e laboratorial, tratamento farmacológico e não farmacológico Rodrigo Rizek Schultz Paulo H. F. Bertolucci EPM - Editora de Projetos Médicos Ltda São Paulo, SP 19_50dicas_Alzheimer_2.indd 3 24/08/ :25:45

4 Prof. Dr. Rodrigo Rizek Schultz - CRM-SP Coordenador do Ambulatório de Demência Grave do Setor de Neurologia do Comportamento da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP Diretor Científico da Associação Brasileira de Alzheimer - Abraz Nacional Professor de Neurologia da Disciplina de Clínica Médica da Universidade de Santo Amaro - UNISA Prof. Dr. Paulo H. F. Bertolucci - CRM-SP Chefe do Setor de Neurologia do Comportamento da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP Coordenador do Instituto da Memória - Núcleo de Envelhecimento Cerebral/NUDEC - UNIFESP Este conteúdo é oferecido pelo Aché como um serviço à comunidade médica. Os pontos de vista aqui expressos refletem a experiência e as opiniões dos autores. As informações relacionadas a(os) produto(s) podem ser divergentes das existentes na Circular aos Médicos (bula). Antes de prescrever qualquer medicamento eventualmente citado, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos emitida pelo fabricante. copyright 2017 EPM - Editora de Projetos Médicos Ltda. Proibida a reprodução total ou parcial deste livro, por qualquer meio ou sistema, sem prévio consentimento da editora. Todos os direitos reservados à: EPM - Editora de Projetos Médicos Ltda. Rua Leandro Dupret, cj Vila Clementino - CEP São Paulo - SP - Telefax: (11) / epm@epmeditora.com.br - Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) (Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil) Schultz, Rodrigo Rizek 50 Dicas Alzheimer : Diagnóstico clínico e laboratorial, tratamento farmacológico e não farmacológico / Rodrigo Rizek Schultz, Paulo H. F. Bertolucci. -- São Paulo : EPM - Editora de Projetos Médicos, Bibliografia. ISBN: Alzheimer 2. Demência 3. Doença de Alzheimer 4. Doença de Alzheimer - Cuidados e tratamento 5. Doença de Alzheimer - Diagnóstico 6. Doença de Alzheimer - Tratamento 7. Farmacologia I. Bertolucci, Paulo H. F. II. Título CDD NLM-WT 155 Índices para catálogo sistemático: 1. Doença de Alzheimer : Diagnóstico e tratamento : Medicina _50dicas_Alzheimer_2.indd 4 24/08/ :25:46

5 Índice Apresentação... 7 Diagnóstico clínico e laboratorial 1. Doença de Alzheimer ou demência senil? A doença de Alzheimer é a continuação do envelhecimento normal? A doença de Alzheimer tem sempre evolução lenta? A doença de Alzheimer de início precoce A doença de Alzheimer familiar tem sempre início precoce? A primeira manifestação da doença de Alzheimer pode não ser a memória Discrepância entre duração da doença e alterações na avaliação Depressão e o risco de doença de Alzheimer A depressão na doença de Alzheimer Objetivamente não há alterações cognitivas. Isso significa que não há risco de doença de Alzheimer? O diagnóstico de comprometimento cognitivo leve A investigação complementar pode ajudar no diagnóstico de comprometimento cognitivo leve? Os marcadores liquóricos devem ser usados no comprometimento cognitivo leve? Por que fazer o diagnóstico de comprometimento cognitivo leve se não há tratamento? Há referência a alucinações, isso pode ser a demência com corpos de Lewy? Comportamento não inibido. Isso pode ser demência frontotemporal? Crise compatível com convulsão a hipótese diagnóstica deve ser modificada? Prevendo a mortalidade Até onde deve ir a investigação laboratorial? A ressonância magnética faz diagnóstico de doença de Alzheimer? A ressonância mostra alterações vasculares o diagnóstico deve ser mudado? PET e doença de Alzheimer PET com marcação para amiloide Revendo as fases da doença de Alzheimer os biomarcadores liquóricos O uso de biomarcadores liquóricos na doença de Alzheimer _50dicas_Alzheimer_2.indd 5 24/08/ :25:46

6 Tratamento farmacológico e não farmacológico 26. Princípios do tratamento da demência da doença de Alzheimer Princípios do tratamento farmacológico da demência da doença de Alzheimer Princípios do tratamento não farmacológico da demência da doença de Alzheimer Terapias não-farmacológicas e qualidade de vida Formas de terapia não farmacológica Recomendações sobre o tratamento não farmacológico da demência da doença de Alzheimer Recomendações sobre o tratamento dos sintomas comportamentais e psicológicos (SCPD) da demência da doença de Alzheimer Tratamento farmacológico na fase inicial da demência da doença de Alzheimer Comprovadamente, a memantina não deve ser utilizada na fase inicial da demência da doença de Alzheimer O tratamento farmacológico específico nas fases moderada a grave da demência da doença de Alzheimer O uso de fármacos além dos inibidores da colinesterase e memantina e sua recomendação para demência da doença de Alzheimer Donepezila Memantina Excitotoxicidade glutamatérgica Atividade glutamatérgica normal e hiperativação tônica patológica Associação de donepezila e memantina Racional da associação num único produto: donepezila e memantina Manejo dos distúrbios em pacientes com doença de Alzheimer grave Quando suspender a medicação em fase avançada Objetivo final Qualidade de vida como foco prioritário e não negligenciado Métodos para avaliar qualidade de vida Estresse ou sobrecarga do cuidador Expectativa de vida e tratamento farmacológico adequado Gestão do tratamento Referências _50dicas_Alzheimer_2.indd 6 24/08/ :25:47

7 Apresentação Apesar do imenso envolvimento de instituições, pessoas e pesquisadores em todo o mundo, e do extenso número de estudos abordando o envelhecimento normal e patológico, muitas dúvidas ainda persistem. Sem dúvida alguma, precisamos muito nos aprofundarmos mais para conhecer melhor a doença de Alzheimer e seus mecanismos. Sabermos como e porque ela surge, formas de a prevenirmos, diagnosticarmos e tratarmos da melhor maneira possível. Sendo assim, torna-se fundamental procurarmos transmitir a maior quantidade de informações que sejam realmente úteis para todos os profissionais envolvidos com essa doença, de diferentes áreas e especialidades. O presente material aborda de maneira bastante didática e objetiva quais são as principais questões, ou melhor, as principais dicas que possam fazer alguma diferença na prática dos que se dedicam e se envolvem com o manejo da doença de Alzheimer. São apresentadas dicas como o que não se esperar do envelhecimento normal, características da evolução da doença de Alzheimer como quando se inicia precocemente, comprometimento cognitivo leve, métodos diagnósticos, além do tratamento farmacológico e não farmacológico. Desejamos que aproveitem o material e tenham uma boa leitura! 7 19_50dicas_Alzheimer_2.indd 7 24/08/ :25:47

8 Diagnóstico clínico e laboratorial 1. Doença de Alzheimer ou demência senil? Algumas vezes, ainda é possível encontrar, em prontuários e em encaminhamentos, a menção à demência senil. Uma consulta à literatura especializada mostra, até o final dos anos 1980 e o início dos 1990, pesquisas relacionadas à demência senil do tipo Alzheimer. O que significam todos estes nomes? Qualquer demência iniciando depois dos 65 anos de idade pode ser considerada demência senil, e, portanto, falar em doença de Alzheimer, na maior parte dos casos, seria também falar de demência senil. A origem da confusão pode ter ocorrido imediatamente após a descrição do primeiro caso por Alois Alzheimer. Alzheimer apresentou o caso de uma mulher cujos sintomas iniciaram quando ela estava com 51 anos de idade, como delírios de ciúme seguidos por uma história rápida de progressiva confusão e dependência para atividades básicas. Hoje, alguém iniciando um processo demencial precocemente, com alterações do comportamento e com evolução rápida, dificilmente teria como primeira hipótese a doença de Alzheimer, mas, no cérebro desta mulher, foram encontradas as placas senis e emaranhados neurofibrilares necessários para o diagnóstico neuropatológico da doença. O caso foi apresentado em um evento para, como se referia na época, neuropsiquiatras, e publicado em No 8 19_50dicas_Alzheimer_2.indd 8 24/08/ :25:47

9 mesmo ano, Oskar Fischer descreveu placas senis em 12 indivíduos idosos, e outros pesquisadores publicaram mais casos em idosos nos anos subsequentes. Em 1910, ao preparar uma nova edição de seu Manual de Psiquiatria, Emil Kraepelin deu ao caso apresentado o nome de doença de Alzheimer, considerando a precocidade do início da doença, e considerou os demais como demência senil. Existem algumas diferenças entre a doença de Alzheimer de início precoce e a de início tardio, mas, de um modo geral, são superponíveis, particularmente em relação à patologia. Kraepelin tinha um imenso prestígio e seu manual continuaria sendo uma referência por muitos anos, e não está claro porque fez esta divisão. Uma possibilidade é que, como Alzheimer, Kraepelin pertencia à Escola Médica da Universidade de Munique, ele tenha prestigiado sua instituição em detrimento da Universidade Alemã de Praga, à qual pertencia Fischer, e com a qual a escola de Munique competia. Com os avanços no entendimento da doença, ficou claro que a divisão não poderia ser mantida, portanto foi abandonada 1. Fica a dica: falar em demência senil em contraposição à doença de Alzheimer tem uma raiz histórica, mas, com o conhecimento sobre a doença, ficou claro que esta não é uma divisão razoável. Pode-se falar em doença de Alzheimer de início precoce ou de início tardio, nunca esquecendo os muitos pontos de contato entre ambas condições, mas não faz mais sentido falar em demência senil do tipo Alzheimer, e demência senil, ao pé da letra, seria qualquer demência iniciando após os 65 anos de idade. 9 19_50dicas_Alzheimer_2.indd 9 24/08/ :25:47

10 2. A doença de Alzheimer é a continuação do envelhecimento normal? No processo de envelhecimento normal, ocorrem transformações na memória que podem explicar, em parte, a elevada prevalência de queixa de dificuldade de memória. Os idosos têm um processamento cognitivo mais lento, estão mais sujeitos a interferências e têm estratégias de busca menos eficientes. Isso significa que a memorização pode ser prejudicada por informações muito rápidas, por contextos em que há estímulos simultâneos e que podem precisar mais tempo para recuperar uma informação. Idosos melhoram o desempenho quando é dado mais tempo e quando são fornecidas pistas a eles. Pessoas com doença de Alzheimer não fazem novos traços de memória, e mais tempo para recuperar a informação ou pistas não as ajudam. No dia a dia, isso significa que um idoso pode não lembrar uma informação num momento, mas lembrá-la em outro, e que pistas que apareçam ajudam neste processo. Na doença de Alzheimer, nenhuma das duas coisas acontece 2. Fica a dica: a doença de Alzheimer não é a continuação do envelhecimento normal ou sua acentuação as razões para a dificuldade de memória nos dois grupos são diferentes, e uma pesquisa cuidadosa neste sentido pode esclarecer este ponto _50dicas_Alzheimer_2.indd 10 24/08/ :25:47

11 3. A doença de Alzheimer tem sempre evolução lenta? A doença de Alzheimer é a demência com maior tempo de duração, variando entre oito e 12 anos, mas este período está aumentando com as mudanças no tratamento e nos cuidados nas fases grave e terminal. Assim sendo, uma demência rapidamente progressiva não deveria ter como primeira hipótese a doença de Alzheimer, mas isso não quer dizer que não haja formas rapidamente progressivas desta doença, e, na verdade, estes casos não são raros. Estamos falando aqui de pessoas cujos sintomas, alterações no exame e achados no exame por imagem sugerem fortemente doença de Alzheimer, exceto pelo fato de que a evolução é muito rápida. A perda anual de pontos esperada no Miniexame do Estado Mental está em 2,5 a 3 pontos na doença de Alzheimer típica, uma taxa de declínio que fica um pouco mais lenta no final da fase moderada e da fase grave. Considerando uma perda muito maior, de 6 pontos por ano, podemos falar em doença de Alzheimer rapidamente progressiva. Diferentes investigações sobre este ponto mostram que a doença de Alzheimer é rapidamente progressiva entre 10 e 30% do total de casos. Não por outra razão, ao fazer o levantamento das causas de demência rapidamente progressiva, quando excluída a encefalopatia espongiforme (doença de 11 19_50dicas_Alzheimer_2.indd 11 24/08/ :25:47

12 Creutzfeldt-Jakob), a doença de Alzheimer é a primeira causa, chegando, em algumas séries, a responder por, aproximadamente, metade dos casos. A probabilidade de doença de Alzheimer rapidamente progressiva é maior quando o início é precoce, como nas formas familiares da doença. Outros fatores podem estar envolvidos. Fatores de risco vascular, como hipertensão e diabetes, aumentam a chance de desenvolver a doença de Alzheimer, mas não está claro se podem acelerar seu curso. Por outro lado, a probabilidade de progressão rápida é maior em pessoas com baixo nível educacional. Sintomas, como apatia, convulsões e sintomas psicóticos, e sinais, como mioclonia e alterações motoras focais, também são indicadores de rápida progressão. Do mesmo modo, um perfil de marcadores no líquor com alterações mais acentuadas indica progressão rápida. Por outro lado, o marcador genético de risco para desenvolver doença de Alzheimer mais bem estudado, o genótipo E4 para a apolipoproteína E, não tem um papel muito claro na velocidade de progressão 3. Fica a dica: não é raro que a doença de Alzheimer tenha evolução rápida. Além do mais comum, que é o início precoce, atenção deve ser dada a pacientes com apatia e com sintomas psicóticos, com alterações motoras focais e com mioclonias _50dicas_Alzheimer_2.indd 12 24/08/ :25:47

13 4. A doença de Alzheimer de início precoce A doença de Alzheimer tipicamente está associada ao envelhecimento e sua incidência aumenta de modo exponencial a partir dos 65 anos de idade, indo de, em torno de 5%, para os com 65 a 70 anos de idade, para 40% dos com mais de 85 anos. Isso não quer dizer que não exista doença de Alzheimer antes dos 65 anos de idade, e, na realidade, do total de pessoas com a doença, 5% começaram antes de atingir esta idade, em geral a partir dos 50 anos. Uma parte destas pessoas tem a forma familiar da doença, que tipicamente é autossômica familiar, o que significa que haverá referência a pessoas com problemas semelhantes na geração anterior e, algumas vezes, na mesma geração do paciente. Um número crescente de mutações tem sido identificado nas Pré- Senilinas (PS-1 e PS-2) e na Proteína Precursora da Amiloide (APP), mas, mais ou menos, metade das famílias não tem mutação determinada. O estudo das mutações, quando a hipótese de doença de Alzheimer familiar se apresenta, é problemático, porque poucos lugares fazem este tipo de investigação, e, adicionalmente, metade dos pacientes com doença de Alzheimer de início precoce não tem uma história familiar clara. Porque estes pacientes apresentam doença de início precoce não está claro, mas alguns padrões podem ser identificados: a doença é mais agressiva, com evolução mais rápida; mulheres e pessoas altamente escolarizadas têm evolução mais rápida; o diagnóstico 13 19_50dicas_Alzheimer_2.indd 13 24/08/ :25:47

14 por imagem mostra que, em comparação com a doença de início tardio, as regiões límbicas são menos afetadas. Isso tem correlação aos achados na avaliação cognitiva: na doença de início precoce, a memória está relativamente preservada, pelo menos na fase inicial, enquanto as funções visoespaciais e executiva e a atenção estão mais afetadas, quando comparadas com a doença de início tardio 4. Fica a dica: a doença de Alzheimer pode ter início precoce, muitas vezes, mas, não sempre, com história familiar. Estes pacientes podem não mostrar tanto comprometimento da memória como na forma mais comum da doença. O exame por imagem pode mostrar hipocampos relativamente preservados _50dicas_Alzheimer_2.indd 14 24/08/ :25:47

15 5. A doença de Alzheimer familiar tem sempre início precoce? Costumamos pensar na doença de Alzheimer familiar como tendo início precoce, entre os 40 e os 50 de idade, e na de início tardio, do ponto de vista genético, como uma doença poligênica. A realidade pode não ser sempre assim, como mostram algumas famílias com início tardio e uma frequência inesperadamente alta de casos. Para algumas destas famílias, foram identificados polimorfismos na proteína precursora da amiloide 5. Fica a dica: é raro, mas a doença de Alzheimer de início tardio pode ser familiar. Isso pode não ter aplicação agora, mas terá quando medicação mais eficaz para modificação do curso da doença estiver disponível _50dicas_Alzheimer_2.indd 15 24/08/ :25:47

16 6. A primeira manifestação da doença de Alzheimer pode não ser a memória A doença de Alzheimer tipicamente tem como primeira manifestação lapsos progressivos de memória. Mesmo na fase anterior à da demência, a de declínio cognitivo leve, a apresentação mais comum é a da forma amnésica, responsável por mais da metade do total. Isso não quer dizer que não possa haver outras formas de apresentação. A doença de Alzheimer pode ter início focal e, neste caso, a apresentação inicial será diferente da habitual. Existem variantes mais raras, mas as mais comuns são a doença de Alzheimer de início frontal, a doença de Alzheimer como afasia progressiva primária e a atrofia cortical posterior. Na variante frontal, a apresentação é como uma progressiva alteração do comportamento, lembrando a variante comportamental da demência frontotemporal. A memória pode estar aparentemente preservada, mas, em alguns meses, os lapsos se tornarão evidentes, o que ajuda no diagnóstico diferencial. A afasia progressiva primária tem três formas de apresentação, a variante semântica, na qual há dificuldade em compreender o significado das palavras e nomear objetos, a não fluente-agramatical, na qual há dificuldade em formar palavras, entender frases e erros no som, e a logopênica, na qual há dificuldade em encontrar palavras com pausas frequentes e em repetir frases. A afasia da doença de Alzheimer apresenta-se como a forma logopênica. A atrofia cortical posterior apresenta _50dicas_Alzheimer_2.indd 16 24/08/ :25:47

17 se como uma progressiva perda de funções cerebrais posteriores, com dificuldade de leitura, cálculo e orientação espacial. A atrofia posterior pode ter outras causas, como a demência com corpos de Lewy, mas, nos casos com exame anatomopatológico, em 80% foi confirmada doença de Alzheimer. As apresentações atípicas tendem a ser mais precoces e mais agressivas 6. Fica a dica: embora não seja comum, a doença de Alzheimer pode não ter alterações da memória como primeira manifestação. Estas apresentações tendem a ser mais precoces e a possibilidade deveria ser considerada em pacientes entre os 50 e 60 anos de idade com progressiva alteração do comportamento (forma frontal), progressiva dificuldade para encontrar palavras (afasia progressiva logopênica) e progressiva dificuldade para leitura, dirigir e orientação espacial (atrofia cortical posterior) _50dicas_Alzheimer_2.indd 17 24/08/ :25:47

18 7. Discrepância entre duração da doença e alterações na avaliação Algumas vezes, há uma discrepância entre a duração relatada dos sintomas e os achados na avaliação cognitiva. É muito mais frequente que seja uma história curta com alterações objetivas muito acentuadas. Isso pode significar doença de Alzheimer com progressão rápida, mas é mais provável tratar-se de um equívoco do informante. Isso pode acontecer por duas razões o informante convive pouco com o paciente e ficou impressionado com um lapso muito evidente, que foi identificado como o início dos sintomas; o informante considera normais os lapsos até o ponto em que se tornaram muito evidentes, sendo identificados como o início. Aqui vale a pena investigar se antes do início já não havia lapsos e se o que ocorreu foi uma acentuação. Este sendo o caso, a investigação deve ser sobre desde quando os lapsos começaram. Fica a dica: um bom informante precisa conviver com o paciente. Considere um parâmetro mínimo, duas horas, três vezes por semana. Pessoas que convivem pouco podem considerar início, a piora da doença, e assim encurtar a duração da mesma. Fonte: Experiência do autor _50dicas_Alzheimer_2.indd 18 24/08/ :25:48

19 8. Depressão e o risco de doença de Alzheimer A depressão pode aparecer em metade das pessoas com doença de Alzheimer e em torno de 40% das pessoas na fase anterior de declínio cognitivo leve. Estudos numa fase ainda anterior, a pré-clínica, mostram relação entre mudanças de humor e alterações nos marcadores para doença de Alzheimer, como medidos no líquor e por PET com marcação para amiloide, em adultos sem alterações cognitivas. Esses achados sugerem uma ligação direta entre as duas coisas, mas não foi o que se verificou, como mostram vários estudos. A depressão precedeu as primeiras manifestações cognitivas, mas não havia relação entre a gravidade da depressão, que se manteve sempre alta, e a progressiva alteração nos marcadores. Mesmo a comparação de placas senis e emaranhados neurofibrilares com o grau de depressão, na doença de Alzheimer inicial, não mostrou correlação significante. Portanto, embora esteja claro que a depressão é um indicador de risco, os mecanismos como isso ocorre não estão claros. Sendo a depressão tão prevalente, é interessante delimitar que padrão indica maior risco. Em sua apresentação típica, a depressão inicia na idade adulta e, com frequência, há a referência a outros membros da família afetados. A depressão cujo primeiro surto ocorre 19 19_50dicas_Alzheimer_2.indd 19 24/08/ :25:48

20 tardiamente, a partir da meia idade e sem história familiar, deveria ser vista com mais cuidado. Além disso, a depressão pode ser acompanhada por queixa de dificuldade de memória, e ser objetivamente confirmada pela avaliação cognitiva. Mesmo para a depressão subclínica, há relação com redução do volume hipocampal. Nestes casos, os sintomas não são evidentes e podem ser mais chamativas: a apatia, anedonia e ansiedade 7. Fica a dica: o mecanismo não está claro, mas a depressão indica maior risco de doença de Alzheimer. Quando a queixa de dificuldade de memória é apresentada, sempre devem ser pesquisados sintomas de depressão, em particular se o primeiro surto não foi tardio e se há história familiar da doença. Estas pessoas podem apresentar melhora cognitiva com o tratamento com antidepressivo, mas devem continuar sendo acompanhadas, pois a chance de evolução para doença de Alzheimer é mais elevada _50dicas_Alzheimer_2.indd 20 24/08/ :25:48

21 9. A depressão na doença de Alzheimer A depressão é um indicador de risco para doença de Alzheimer, mas pode também ser uma as alterações comportamentais da doença, e é importante reconhecê-la, por trazer limitações adicionais ao paciente. Um problema é que alguns dos sinais da depressão, por exemplo, alterações do sono e dificuldade de concentração, sobrepõem-se às alterações comportamentais da demência. De um modo geral, os sintomas de depressão listados como critérios para depressão estão presentes na depressão da doença de Alzheimer, mas determinar se alguns estão presentes pode ser difícil por causa da própria doença. Assim, afastamento social ou perda de interesse pode apenas significar dificuldade, pelas limitações cognitivas, em interagir ou em realizar atividades. Os melhores indicadores de depressão nestes casos foram: baixa autoestima, delírios e queixas físicas múltiplas. Adicionalmente, é frequente a associação com apatia e com irritabilidade 8. Fica a dica: a depressão como parte da doença de Alzheimer é frequente e pode ter algumas características específicas. Atenção deve ser dada aos delírios e à apatia _50dicas_Alzheimer_2.indd 21 24/08/ :25:48

22 10. Objetivamente não há alterações cognitivas. Isso significa que não há risco de doença de Alzheimer? Algumas vezes, podem procurar ajuda pessoas que se queixam da memória, mas cuja avaliação cognitiva não mostra alteração. Nesse sentido, não podem ser considerados como tendo declínio cognitivo leve e foram em uma época chamados de queixadores da memória, sem que se soubesse quais as implicações desta condição. Posteriormente, foi lançado o conceito de declínio cognitivo subjetivo. A associação com risco aumentado de demência foi discutida de início, e alguns estudos mostravam maior associação com fatores afetivos, como a depressão. Na realidade, estas pessoas têm maior risco de desenvolver depressão, mas ainda maior de evoluir para demência. Uma dificuldade inicial foi o estabelecimento de critérios para o diagnóstico desta condição. Uma sugestão possível seria: idade de início a partir dos 50 anos; presença de queixa de memória dentro de um período especificado (por exemplo, seis meses); percepção de que a memória está pior quando comparada com a de um período prévio da vida; apresentar um exemplo de problema de memória no dia a dia; frequência de dificuldade de memória (por exemplo, uma vez por semana). Desse modo, não é suficiente a pergunta Você tem dificuldade de memória?, que deve ser complementada de acordo com as indicações acima. Apesar de parecer muito subjetivo, este conceito identifica pessoas com alterações que sugerem o início da 22 19_50dicas_Alzheimer_2.indd 22 24/08/ :25:48

23 doença de Alzheimer. Podem ser verificados redução na substância cinzenta dos hipocampos, alteração no metabolismo da glicose, e estas pessoas, em acompanhamento longitudinal, apresentam um declínio cognitivo mais acentuado que controles pareados para a mesma idade 9. Fica a dica: pessoas com queixa consistente de memória, ou seja, com lapsos frequentes dentro de um período determinado de tempo, sobre os quais podem ser dados exemplos, deveriam ser acompanhadas com cuidado _50dicas_Alzheimer_2.indd 23 24/08/ :25:48

24 11. O diagnóstico de comprometimento cognitivo leve Os estudos com acompanhamento longitudinal mostraram que, antes da fase da demência propriamente dita, há uma etapa intermediária, na qual há uma queixa bem definida de memória, respaldada por alterações objetivas na avaliação cognitiva. Desse modo, os critérios para diagnóstico de comprometimento cognitivo leve são: queixa de dificuldade cognitiva confirmada pelos que vivem com o paciente; demonstração objetiva por testes do déficit cognitivo; exclusão de demência, significando não haver impacto nas atividades do dia a dia. Dois pontos são importantes aqui: em relação à funcionalidade, deficiências leves podem ser observadas, sem comprometer a capacidade geral de executar as tarefas. O comprometimento cognitivo leve é um diagnóstico sindrômico, e a maior parte destas pessoas vai evoluir para doença de Alzheimer, mas algumas podem evoluir para outras formas, como a demência com corpos de Lewy e a demência frontotemporal. O diagnóstico supõe a avaliação objetiva, e isso pode significar uma avaliação neuropsicológica mais detalhada, não disponível em todos os lugares. Neste caso, podem ser tentados testes mais rápidos. O teste de rastreio mais usado é o Miniexame do Estado Mental, que pode falhar, particularmente em pessoas 24 19_50dicas_Alzheimer_2.indd 24 24/08/ :25:48

25 com alto nível educacional. É mais útil usar o Montreal Cognitive Assessment (MoCA), ou teste do desenho do relógio, que tem mais chance de mostrar falhas 10. Fica a dica: a suspeita de comprometimento cognitivo leve deveria levar a um questionário mais cuidadoso sobre a funcionalidade. Atividades podem continuar sendo realizadas, mas com mais dificuldade. Na avaliação objetiva, o MoCA é mais sensível que o Miniexame do Estado Mental _50dicas_Alzheimer_2.indd 25 24/08/ :25:48

26 12. A investigação complementar pode ajudar no diagnóstico de comprometimento cognitivo leve? O comprometimento cognitivo leve é uma etapa intermediária entre o envelhecimento normal e a demência, mais provavelmente doença de Alzheimer. Desse modo, e dentro do contexto clínico adequado, é possível encontrar alterações intermediárias entre as duas condições no exame por imagem. A ressonância de crânio pode mostrar atrofia dos hipocampos, maior que a esperada para a faixa de idade, mais facilmente perceptível nos cortes coronais. Quando disponível, o exame de marcadores biológicos no líquor poderá mostrar alterações compatíveis com a doença de Alzheimer, com redução na concentração de beta-amiloide 42 e com aumento na concentração de tau e fosfo-tau 11. Fica a dica: a ressonância magnética pode ter um padrão sugestivo de doença de Alzheimer e, do mesmo modo que os marcadores no líquor, indicando comprometimento cognitivo leve da doença de Alzheimer _50dicas_Alzheimer_2.indd 26 24/08/ :25:48

27 13. Os marcadores liquóricos devem ser usados no comprometimento cognitivo leve? Os marcadores liquóricos podem ser usados nesta condição, mas este não é um exame indispensável. Antes de solicitar o exame, devem ser discutidas as possibilidades do resultado. Um exame com resultados negativos, isto é, sem alterações nas concentrações de tau, de fosfo-tau e de beta-amiloide, indica uma possibilidade de 14% para progressão para demência da doença de Alzheimer, em um período de três anos. Um resultado positivo aumenta para 54% a possibilidade no mesmo período. Isso deve ser discutido, assim como as complicações da punção lombar. Contraindicações à punção, como coagulopatias, devem ser consideradas ao tomar a decisão 12. Fica a dica: os marcadores liquóricos não são indispensáveis na investigação complementar do comprometimento cognitivo leve. Antes de solicitar o exame, devem ser claramente discutidas as implicações do resultado do teste _50dicas_Alzheimer_2.indd 27 24/08/ :25:48

28 14. Por que fazer o diagnóstico de comprometimento cognitivo leve se não há tratamento? Foram feitos ensaios clínicos tentando determinar o papel dos inibidores das colinesterases no tratamento do comprometimento cognitivo leve. A base para isso é que estes inibidores mostraram algum efeito na demência da doença de Alzheimer, e que poderiam retardar a conversão do comprometimento cognitivo leve para demência. Em algumas, mas não em todas as investigações, houve melhora muito discreta na cognição, mas a taxa de conversão para demência foi a mesma que no grupo placebo. Uma explicação possível é que estas medicações são, basicamente, sintomáticas, e não modificam a evolução da doença. Neste sentido, os com comprometimento cognitivo leve provavelmente poderão beneficiarse mais de novas drogas baseadas na inibição de deposição de betaamiloide que os com demência; porém, neste momento, não há nenhuma medicação aprovada para esta condição. Isso não quer dizer que não haja nada a fazer, porque a prevenção dos fatores de risco, como o controle de hipertensão e de diabetes, e a promoção dos fatores de proteção, como atividades física e intelectual, pode retardar a conversão para demência 13. Fica a dica: não há drogas aprovadas para o tratamento do comprometimento cognitivo leve, mas isso não quer dizer que o diagnóstico é inútil. Fatores de risco e de proteção podem e devem ser abordados, para retardar a conversão à demência _50dicas_Alzheimer_2.indd 28 24/08/ :25:48

29 15. Há referência a alucinações, isso pode ser a demência com corpos de Lewy? O diagnóstico de provável demência com corpos de Lewy supõe, além da demência, a presença de parkinsonismo e alucinações, alucinações visuais precoces. Reforçam o diagnóstico referência a alterações compatíveis com o distúrbio de sono REM e quedas inexplicadas. As flutuações podem estar presentes em torno de um terço dos pacientes com doença de Alzheimer e não são muito úteis no diagnóstico diferencial. As alucinações estão presentes em entre 10 e 15%, mas o diagnóstico diferencial entre as duas doenças pode ser melhorado considerando o padrão de apresentação. As alucinações na demência com corpos de Lewy são precoces e podem até preceder as queixas cognitivas. Costumam ser detalhadas e, embora possam ter conteúdo persecutório, com frequência, são menos perturbadoras, aparecendo como crianças ou como pequenos animais, como cachorrinhos. As alucinações na doença de Alzheimer costuma ser mais tardias, aparecendo na fase moderada, quando a demência já está bem estabelecida. São pouco detalhadas e, geralmente, com conteúdo persecutório 14. Fica a dica: alucinações acontecem tanto na doença de Alzheimer como na demência com corpos de Lewy, mas a fase em que aparecem, o detalhamento e o conteúdo podem ajudar no diagnóstico diferencial _50dicas_Alzheimer_2.indd 29 24/08/ :25:48

30 16. Comportamento não inibido. Isso pode ser demência frontotemporal? O comportamento não inibido não é comum. Sempre pensamos em comportamento não inibido como comportamento sexualmente inadequado ou não inibido, e sua presença sempre traz à lembrança a demência frontotemporal, mas, na realidade, esta alteração é mais comum na demência vascular. Apesar de pouco comum (as estatísticas variam entre 2 e 8%), este comportamento tem uma sobrecarga importante para família, pelos embaraços sociais que causa. Na doença de Alzheimer, pode ser observado sexualmente inadequado ou não inibido em torno de 7% do total de casos, curiosamente a mesma frequência da demência frontotemporal. Em compensação, a busca de proximidade, não abertamente de fundo sexual, é vista em um terço dos pacientes 15. Fica a dica: comportamento sexualmente inapropriado tem a mesma chance de ocorrer tanto na demência frontotemporal como na doença de Alzheimer. É muito mais provável observar procura de intimidade que não necessariamente tem fundo sexual _50dicas_Alzheimer_2.indd 30 24/08/ :25:48

31 17. Crise compatível com convulsão a hipótese diagnóstica deve ser modificada? Ainda não há discussão, por causa dos dados conflitantes, se pessoas com doença de Alzheimer podem ter maior chance de convulsões. Parece claro que, nas formas familiares da doença, o risco é, de fato, maior, mas, para as formas esporádicas, não se tem tanta certeza. A beta-amiloide poderia atuar em mecanismos facilitadores de crises, mas o quanto as crises são de fatos facilitadas é discutido. Uma grande coorte de pessoas com doença de Alzheimer foi acompanhada por 10 anos. Tal acompanhamento mostrou que a chance de convulsões neste grupo é maior que na população geral, mas esta diferença tornou-se aparente após um tempo médio de doença de 3,6 anos, e os mais idosos tinham mais chance de convulsionar 16. Fica a dica: exceto nas formas familiares e de início mais precoce, convulsões não são muito mais frequentes na doença de Alzheimer. Quando presentes, é mais provável que ocorram em pacientes mais idosos e nos com um tempo longo de doença. Quando presentes no início da doença, não implicam mudança de diagnóstico, mas a busca de outras possibilidades para a depressão deveria ser feita _50dicas_Alzheimer_2.indd 31 24/08/ :25:48

32 18. Prevendo a mortalidade A duração da doença de Alzheimer é variável em torno da média de oito a 12 anos, com formas muito agressivas de um lado, e outras muito arrastadas de outro. Dentro da evolução mais costumeira, pode haver diferença no sentido de que alguns pacientes entram em fase de aceleração dos sintomas com elevada mortalidade. É claro que algumas demências têm como padrão a evolução rápida, como a encefalopatia espongiforme, mas, no total de demências com rápida progressão desde o início ou a partir de algum ponto da evolução, a contribuição da doença de Alzheimer é de 40%. Saber quem tem maior risco de mortalidade é útil do ponto de vista de intervenção e prognóstico. Uma comparação de uma grande coorte dividida em evolução rápida ou lenta (menos ou mais de dois anos até o óbito) mostrou que pacientes mais idosos, com forte risco vascular e com mais sintomas de depressão morriam mais rapidamente. Além disso, emagrecimento inexplicado e alucinações são indicadores deste desfecho 17. Fica a dica: um grupo de pacientes com doença de Alzheimer pode ter rápida evolução para o óbito. São indicativos desta possibilidade fator de risco vascular, depressão, emagrecimento e alucinações _50dicas_Alzheimer_2.indd 32 24/08/ :25:48

33 19. Até onde deve ir a investigação laboratorial? Não há consenso geral sobre quais deveriam ser os exames a solicitar quando a suspeita é doença de Alzheimer, mas, significativamente, a tendência é que a listas de exames encolham. Os exames são recomendados tendo em mente que existem causas reversíveis para demência, cuja identificação levaria a um desfecho muito melhor. Antes de prosseguir, é necessário diferenciar entre os exames rotineiros, cuja utilidade, quando solicitados indiscriminadamente, vem sendo contestada, e entre exames específicos, porque um paciente tem o diagnóstico de provável demência. Os diagnósticos apresentados com mais frequência para demências potencialmente reversíveis são de hipotireoidismo, de deficiência de B12 e de neurolues. O hipotireoidismo pode levar a alterações cognitivas, mas dificilmente suficientes para preencher critérios para demência. A deficiência de B12, mesmo significativa, leva a alterações cognitivas mínimas. Isso significa que alterações nestes exames, quando presentes, indicam comorbidades. A prevalência da sífilis mudou e está concentrada em subpopulações específicas. A menos que haja indicação de risco de contaminação, o exame não trará informações relevantes 18,19,20. Fica a dica: encontrar alterações nos exames laboratoriais, sugestivas por exemplo, de hipotireoidismo ou deficiência de B12, não significa que estas sejam as causas das alterações da memória e sua correção não vai melhorar os sintomas _50dicas_Alzheimer_2.indd 33 24/08/ :25:48

34 20. A ressonância magnética faz diagnóstico de doença de Alzheimer? Enquanto os exames laboratoriais de rotina não são muito úteis para o diagnóstico de demência, tanto no sentido de apontar outras causas como no de mudar o prognóstico, o mesmo não se pode dizer sobre o diagnóstico por imagem. A indicação da ressonância magnética tem duas razões: pode ajudar no diagnóstico diferencial com outras demências e pode reforçar a hipótese de doença de Alzheimer. No diagnóstico diferencial, pode-se detectar hematoma subdural ou neoplasia, mas a chance destas condições simularem doença de Alzheimer é reduzida. Pode, contudo, mostrar alterações vasculares, sugerindo demência vascular. Pode também mostrar um padrão de atrofia frontal, mais compatível com demência frontotemporal, ou mais posterior, com possibilidade de demência com corpos de Lewy. Adicionalmente, atrofia temporoparietal, não necessariamente simétrica, pelo menos no início, e atrofia desproporcional dos hipocampos sugerem doença de Alzheimer 21. Fica a dica: a ressonância magnética pode ajudar no diagnóstico diferencial e pode sugerir doença de Alzheimer, mas isso só tem utilidade em conjunto com a história e com a avaliação clínica _50dicas_Alzheimer_2.indd 34 24/08/ :25:48

35 21. A ressonância mostra alterações vasculares o diagnóstico deve ser mudado? Acima dos 65 anos de idade, aproximadamente metade da população geral apresenta intensidades sugestivas de alteração vascular. Tipicamente, são focos isolados subcorticais mais presentes nos polos dos ventrículos laterais e nos lobos frontais. Algumas vezes, os focos podem ser confluentes e, com menos frequência, podem acometer a maior parte da substância branca. A presença destas alterações não significa necessariamente que se trata de demência vascular e que o diagnóstico de doença de Alzheimer deva ser afastado. É comum, afetando mais da metade dos casos de doença de Alzheimer, encontrar alguma evidência de dano vascular, com maior frequência nos com fator de risco vascular, como diabetes e hipertensão. Entre a doença de Alzheimer pura e a demência vascular pura, existem combinações em graus variáveis, mostrando porque a demência mista, combinando as duas condições, é a segunda causa de demência 22. Fica a dica: encontrar evidências de alterações vasculares em pacientes com suspeita de doença de Alzheimer não deveria afastar o diagnóstico, dependendo da gravidade do acometimento _50dicas_Alzheimer_2.indd 35 24/08/ :25:48

36 22. PET e doença de Alzheimer A tomografia por emissão de pósitrons (PET-SCAN) usando um marcador radioativo, o 18-fluordesoxiglicose, tem sido muito usada em oncologia, fundindo PET e Tomografia Computadorizada (PET- CT), para o rastreio de células tumorais. Na doença de Alzheimer, o método pode revelar hipometabolismo da glicose, mais pronunciado nas regiões posteriores dos lobos temporais e parietais e nas porções anteriores do lobos occipitais, correspondendo às alterações clínicas observadas. Desse modo, o que se verifica é uma correspondência também com os métodos estruturais, como a ressonância magnética convencional e, portanto, acrescenta pouco neste sentido. Mais útil é o uso do método, por exemplo, para o diagnóstico diferencial entre doença de Alzheimer e demência frontotemporal, em que padrões distintos podem ser identificados 23. Fica a dica: o PET-Scan com marcação com glicose pode mostrar padrões sugestivos de doença de Alzheimer, mas acrescenta pouco a um exame estrutural bem realizado _50dicas_Alzheimer_2.indd 36 24/08/ :25:48

37 23. PET com marcação para amiloide A marcação do PET foi ser feita de outra maneira, mudando o ligante. Há vários ligantes para amiloide, permitindo investigar a distribuição de depósitos amiloide. Com isso, é possível identificar depósito de amiloide já na fase clínica, no comprometimento cognitivo leve, e, neste caso, a maior probabilidade tratar-se de comprometimento devido à doença de Alzheimer, e é claro que uma demência é causada pela doença de Alzheimer. O PET-amiloide tem sido usado em investigações clínicas e em ensaios terapêuticos, os quais são um critério para inclusão, para aumentar a confiança de que se trata de fato de pessoas com doença de Alzheimer. Previsivelmente, o PET-amiloide passará a ser usado no contexto da clínica, e já começam a ser elaboradas diretrizes para seu melhor uso neste contexto. Alguns pontos deveriam ser destacados O PET-amiloide, no contexto clínico, não tem utilidade em casos de demência avançada. Pode reforçar o diagnóstico de demência da doença de Alzheimer; de maneira mais eficaz, pode ajudar no diagnóstico diferencial entre demências e pode indicar que um comprometimento cognitivo leve é causado por esta doença. O uso em pessoas sem queixas cognitivas para o diagnóstico pré-clínico, neste contexto, é discutível 24. Fica a dica: o PET-amiloide deverá tornar-se disponível em escala maior, mas não substitui a clínica, no diagnóstico de doença de Alzheimer. Sua maior utilidade será, de acordo com o resultado, em indicar que um caso de comprometimento cognitivo leve, mais provavelmente se deve à doença de Alzheimer e no diagnóstico diferencial nas apresentações atípicas, indicando maior probabilidade de uma apresentação atípica de doença de Alzheimer _50dicas_Alzheimer_2.indd 37 24/08/ :25:48

38 24. Revendo as fases da doença de Alzheimer os biomarcadores liquóricos Um aspecto fundamental na doença de Alzheimer é o acúmulo de beta-amiloide. A produção em excesso leva a acúmulo que forma oligômeros, os quais, por sua vez, levam à disfunção sináptica e à perda neuronal. Eventualmente, a beta-amiloide deixa de ser eliminada e acumula-se no cérebro, na forma de placas senis. Isso quer dizer que a concentração liquórica de beta-amiloide declina. O outro mecanismo é a hiperfosforilação de proteína tau, que passa a formar fibrilas intraneuronais, que formam emaranhados neurofibrilares, um outro mecanismo de perda neuronal. Com a morte da célula, a proteína é excretada, aumentando a concentração liquórica de tau e fosfo-tau. A partir dessas descobertas, médias em diferentes populações e em acompanhamento longitudinal estabeleceram, a partir do envelhecimento normal, uma fase pré-clínica, em que não há sintomas, mas a concentração de beta-amiloide cai, seguida por aumento na concentração de tau e fosfo-tau e, no final desta fase, aumento da carga amiloide; fase prodrômica, em que há lapsos de memória, as alterações das concentrações se acentuam, aumenta a carga de amiloide e começam a ser 38 19_50dicas_Alzheimer_2.indd 38 24/08/ :25:48

39 perceptíveis as alterações estruturais; fase da demência, em que começa o progressivo declínio funcional 25. Fica a dica: este modelo sofreu algumas modificações, mas basicamente é o mesmo. Seu entendimento ajuda a entender não só como a doença evolui, mas também as perspectivas para um tratamento mais eficaz e em que fase terão mais chance de sucesso _50dicas_Alzheimer_2.indd 39 24/08/ :25:48

40 25. O uso de biomarcadores liquóricos na doença de Alzheimer A mudança de paradigmas torna possível, em princípio, o uso de biomarcadores para o diagnóstico da doença de Alzheimer mesmo na fase pré-clínica. Inicialmente, usados apenas em pesquisa, estes marcadores tiveram uma rápida disseminação para uso clínico, cuja maior aplicação tem sido em pacientes com demência já instalada. Pode parecer, olhando superficialmente, que o diagnóstico de demência poderia ser feito com este exame, mas não se trata disso. Supondo o uso no contexto do comprometimento cognitivo leve, marcadores alterados não mostram se e quando haverá a conversão para demência. O uso dos marcadores não está indicado em casos típicos, porque não acrescentará informações significativas, e, nos casos de demência avançada, quando a informação não muda o tratamento. Por outro lado, o exame pode ser útil em casos atípicos, como demência rapidamente progressiva, na qual há a possibilidade de doença de Alzheimer mais agressiva, ou doença de Alzheimer de início focal, nos com suspeita de demência mista 26. Fica a dica: os marcadores liquóricos não fazem o diagnóstico de doença de Alzheimer, que continua requerendo o contexto clínico adequado, mas podem ajudar no diagnóstico diferencial em demências atípicas _50dicas_Alzheimer_2.indd 40 24/08/ :25:49

41 Tratamento farmacológico e não farmacológico 26. Princípios do tratamento da demência da doença de Alzheimer É sempre muito importante lembrarmos que o tratamento deve ser de natureza farmacológica e não farmacológica. Muitos acreditam que apenas o farmacológico seja suficiente, mas isso não é verdadeiro. Não é possível realizarmos um tratamento de maneira adequada sem pensarmos nessas duas abordagens. Logo, todos os profissionais da área devem ter amplo conhecimento das possibilidades terapêuticas para poderem sugerir ou indicar sempre o que for necessário. Cada uma das abordagens tem o seu momento certo de aplicação. Fica a dica: a abordagem da demência da doença de Alzheimer necessariamente deve ser farmacológica e não farmacológica. Fonte: Experiência do autor _50dicas_Alzheimer_2.indd 41 24/08/ :25:49

42 27. Princípios do tratamento farmacológico da demência da doença de Alzheimer No tratamento farmacológico a medicação é administrada para se retardar ou interromper uma doença ou aliviar os seus sintomas. Nenhum dos tratamentos disponíveis hoje para a DA diminuem ou interrompem os distúrbios ou a morte neuronal que ocasiona os sintomas da doença. No entanto, temos a opção de quatro drogas aprovadas para melhorar os seus transtornos: rivastigmina, donepezila e galantamina como inibidores da acetilcolinesterase (IAChE); e memantina como antagonista glutamatérgico. A eficácia destes fármacos varia de indivíduo para indivíduo 27. Fica a dica: as drogas disponíveis trazem benefícios sintomáticos aos pacientes com doença de Alzheimer _50dicas_Alzheimer_2.indd 42 24/08/ :25:49

43 28. Princípios do tratamento não farmacológico da demência da doença de Alzheimer Terapias não-farmacológicas são aquelas que empregam outras soluções em lugar da medicação. Tal como acontece com as terapias farmacológicas, terapias não farmacológicas não foram descritas para alterar o curso da DA. Ao contrário, as terapias não-farmacológicas são frequentemente utilizadas com o objetivo de manter a função cognitiva ou ajudar o cérebro a compensar disparidades. Fica a dica: terapias não-farmacológicas são utilizadas com o objetivo de manter a função cognitiva e ajudar o cérebro a compensar disparidades. Fonte: Experiência do autor _50dicas_Alzheimer_2.indd 43 24/08/ :25:49

44 29. Terapias não-farmacológicas e qualidade de vida Terapias não-farmacológicas são utilizadas com o objetivo de melhorar a qualidade de vida ou reduzir os sintomas comportamentais, tais como a depressão, apatia, comportamento motor aberrante, distúrbios do sono, agitação e agressividade 28,29,30. Fica a dica: terapias não-farmacológicas são utilizadas para melhora da qualidade de vida e sintomas comportamentais _50dicas_Alzheimer_2.indd 44 24/08/ :25:49

45 30. Formas de terapia não farmacológica A terapia não-farmacológica pode ser dividida em intervenções não verbais e verbais. Como exemplos, temos exercícios e musicoterapia como intervenções não verbais; e programas educacionais e comportamentais como intervenções e verbais. Estas intervenções procuram proporcionar estímulos às necessidade físicas e psicológicas, agindo para trazer benefícios cognitivos, comportamentais, e, assim, auxílio às atividades instrumentais e básicas da vida diária. Tanto no sentido e retardar o início dos transtornos, como amenizá-los ou mesmo evitá-los. As atividades a serem instituídas devem ser identificadas via familiares e o próprio paciente e analisadas como potencialmente importantes 30. Fica a dica: a terapia não-farmacológica pode ser dividida em intervenções não verbais e verbais _50dicas_Alzheimer_2.indd 45 24/08/ :25:49

46 31. Recomendações sobre o tratamento não farmacológico da demência da doença de Alzheimer Técnicas de estimulação cognitiva, de orientação para realidade e de treino de habilidades específicas são possivelmente eficazes no tratamento cognitivo de pacientes com DA leve a moderada quando associadas a anticolinesterásico. Programas individualizados de atividade física são possivelmente benéficos para a funcionalidade de pessoas com DA leve a moderada, porém as evidências de eficácia em relação ao comprometimento cognitivo são insuficientes. Embora existam indícios de que essas abordagens terapêuticas possam trazer benefícios para pacientes com DA, ainda não há evidências científicas suficientes que permitam conclusões definitivas 31. Fica a dica: há evidência de que técnicas específicas de tratamento não farmacológico possam trazer benefícios _50dicas_Alzheimer_2.indd 46 24/08/ :25:49

47 32. Recomendações sobre o tratamento dos sintomas comportamentais e psicológicos (SCPD) da demência da doença de Alzheimer Estratégias podem ser utilizadas para o tratamento dos sintomas comportamentais e psicológicos da DA. São recomendadas intervenções educacionais e estratégias terapêuticas de fisioterapia, terapia ocupacional e musicoterapia. Ainda não há embasamento suficiente para a recomendação de terapia com luz, massagens, aromaterapia e arteterapia para esse fim específico 31. Fica a dica: há evidências de que certas estratégias possam melhorar os SCPD _50dicas_Alzheimer_2.indd 47 24/08/ :25:49

48 33. Tratamento farmacológico na fase inicial da demência da doença de Alzheimer No presente, não há respaldo na literatura científica para o uso de memantina, isoladamente ou associada à IAChE, nos estágios iniciais da DA. Inclusive, é importante constantemente lembrarmos que a memantina não tem seu uso aprovado para demência leve pela ANVISA 32. Fica a dica: memantina não se usa na fase inicial da demência da doença de Alzheimer _50dicas_Alzheimer_2.indd 48 24/08/ :25:49

49 34. Comprovadamente, a memantina não deve ser utilizada na fase inicial da demência da doença de Alzheimer Um estudo de coorte concluiu que a associação de memantina a IAChE em pessoas com DA leve pode ser prejudicial para a cognição global. Neste estudo, o objetivo foi avaliar as características clínicas e a evolução de pacientes com comprometimento cognitivo leve e demência da doença de Alzheimer leve tratados com IAChE e memantina. Para tanto, foram recrutados pacientes de 59 centros do programa para o Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). Os resultados apontaram que pacientes com DA que receberam IAChE e memantina foram mais prejudicados funcionalmente e mostraram um declínio maior no MEEM e CDR. Os autores concluíram que a prescrição da associação ocorre mais precocemente do que é preconizado pelo FDA e seu uso está associado a um declínio clínico 32. Fica a dica: memantina em fase inicial da demência da doença de Alzheimer pode proporcionar prejuízo cognitivo mais acentuado _50dicas_Alzheimer_2.indd 49 24/08/ :25:49

50 35. O tratamento farmacológico específico nas fases moderada a grave da demência da doença de Alzheimer A memantina apresenta eficácia clínica, isoladamente ou associada à IAChE, em pessoas com DA moderada a grave, com boa tolerabilidade e segurança em qualquer fase da DA. Além disso, o uso de memantina nestes pacientes com DA moderada a grave reduz o aparecimento de alguns SCPD 31. Fica a dica: a memantina é utilizada nas fases moderada a grave da demência da doença de Alzheimer _50dicas_Alzheimer_2.indd 50 24/08/ :25:49

51 36. O uso de fármacos além dos inibidores da colinesterase e memantina e sua recomendação para demência da doença de Alzheimer As evidências são de ineficácia do tratamento da demência da DA com extrato EGb761 de Ginkgo biloba, vitamina E, selegilina, ômega 3, redutores de homocisteína, estrogênio, antiinflamatórios não esteroidais e estatinas. Sendo assim, o uso desses fármacos e substâncias com esse fim específico não é recomendado 31. Fica a dica: não são aprovados fármacos e substâncias além dos inibidores da colinesterase e memantina para tratamento da demência da doença de Alzheimer _50dicas_Alzheimer_2.indd 51 24/08/ :25:49

52 37. Donepezila O uso de donepezila é indicado para o tratamento de DA nas fases leve, moderada e grave. Ou seja, único medicamente aprovado no Brasil para o tratamento de todas as fases da DA. Em revisão sistemática recente para comparação entre os diferentes IAChE, a donepezila apresentou melhor perfil de tolerabilidade em relação à rivastigmina e à galantamina, com menor taxa de descontinuidade do tratamento por efeitos adversos, menor incidência de efeitos gastrointestinais, com maior número de pacientes atingindo a dose máxima terapêutica 33. Fica a dica: demostrou-se que a donepezila apresentou melhor perfil de tolerabilidade e menor taxa de descontinuidade _50dicas_Alzheimer_2.indd 52 24/08/ :25:49

53 38. Memantina Aprovada há mais de uma década, a memantina é um antagonista de receptor glutamatérgico do tipo N-metil-Daspartato (NMDA) para o tratamento em fases moderada e grave da demência da DA. Esse receptor está envolvido na regulação da plasticidade sináptica e participa em processos de aprendizado e memória. No entanto, a sua estimulação excessiva pode resultar em concentrações elevadas de cálcio intracelular contribuindo para processos neurodegenerativos agudos ou crônicos. Acredita-se que a memantina module a ativação patológica de receptores NMDA, enquanto permite uma atividade fisiológica normal 34. Fica a dica: a memantina modula a ativação patológica de receptores glutamatérgicos NMDA _50dicas_Alzheimer_2.indd 53 24/08/ :25:49

54 39. Excitotoxicidade glutamatérgica A excitotoxicidade glutamatérgica está envolvida na patogênese da DA. Diversas evidências contribuem para reforçar a sua teoria: a incubação de culturas de neurônios com glutamato e aspartato leva à formação de estruturas semelhantes aos depósitos de neurofilamentos da DA; peptídeos b-amiloides podem sensibilizar culturas de neurônios para os efeitos tóxicos das excitotoxinas; intoxicações acidentais com excitotoxinas exógenas podem levar a quadros amnésticos irreversíveis; a inervação glutamatérgica e a densidade de receptores é particularmente densa nas regiões corticais e hipocampais (estruturas fundamentais para o aprendizado e memória que comprometidas na DA); o decréscimo fisiológico na transmissão glutamatérgica com o envelhecimento pode contribuir para piora da memória, já que o glutamato exerce papel na indução da potenciação a longo prazo (modelo celular de aprendizado e memória). Portanto, a modulação do sistema glutamatérgico, mediada pela memantina, é um importante alvo no tratamento da DA 35. Fica a dica: a modulação do sistema glutamatérgico, mediada pela memantina, é um importante alvo no tratamento da DA _50dicas_Alzheimer_2.indd 54 24/08/ :25:49

55 40. Atividade glutamatérgica normal e hiperativação tônica patológica A memantina liga-se ao receptor NMDA, bloqueando a entrada de cálcio na célula durante a despolarização neuronal parcial, mas permite a entrada do íon durante a despolarização completa. A ação da memantina é dependente da ativação anterior do receptor NMDA pelo glutamato. Portanto, o canal deve estar aberto para que a memantina possa exercer sua ação. A memantina ligase ao receptor rapidamente e também se dissocia do receptor rapidamente. Essa propriedade permite a transmissão normal do sinal em processo de aprendizado e evocação, concomitantemente à inibição da hiperativação tônica patológica 36. Fica a dica: memantina atua inibindo a hiperativação glutamatérgica tônica patológica _50dicas_Alzheimer_2.indd 55 24/08/ :25:49

56 41. Associação de donepezila e memantina A combinação de donepezila e memantina não interfere na farmacocinética nem na farmacodinâmica dos dois fármacos, possibilitando sua associação clínica sem interferência na eficácia e na tolerabilidade de ambos 37. Fica a dica: a associação ocorrre sem interferência na eficácia e na tolerabilidade dos mesmos _50dicas_Alzheimer_2.indd 56 24/08/ :25:49

57 42. Racional da associação num único produto: donepezila e memantina A proposta de condensar dois medicamentos comumente utilizados para o tratamento da DA moderada e grave em um único composto é de grande interesse, pois facilita a posologia desses fármacos, diminuindo o número de comprimidos ingeridos ao longo do dia (de três para um), fator que certamente contribui para o aumento da adesão ao tratamento 38. Fica a dica: a associação é de grande interesse, contribuindo para a adesão _50dicas_Alzheimer_2.indd 57 24/08/ :25:49

58 43. Manejo dos distúrbios em pacientes com doença de Alzheimer grave Inibidores da colinesterase e memantina podem ser prescritos. O benefício esperado inclui redução do declínio cognitivo, além de melhora na funcionalidade e no comportamento. O tratamento poderá ser continuado até o benefício clínico não puder mais ser demonstrado 39,40. Fica a dica: os IAChE e a memantina trazem benefícios nas fases avançadas da demência da DA _50dicas_Alzheimer_2.indd 58 24/08/ :25:49

59 44. Quando suspender a medicação em fase avançada Não deveria ser suspenso simplesmente pelo fato do paciente ser institucionalizado. Pacientes restritos ao leito, não comunicativos, e que não possam mais realizar as atividade básicas da vida diária, podem ter usualmente suas medicações seguramente descontinuadas, sob observação atenta 39,40. Fica a dica: os IAChE e memantina podem ser descontinuados sob avaliação atenta _50dicas_Alzheimer_2.indd 59 24/08/ :25:49

60 45. Objetivo final O objetivo final do tratamento das demências é melhorar a qualidade de vida não apenas do paciente, mas também do cuidador. A manutenção das atividades mentais e físicas, associadas a um propósito de vida, são fundamentais, sendo a principal mensagem a todos. Sendo assim, devem ser constantemente e persistentemente estimuladas. Alguns estudos com IAChE demonstram esses resultados 41. Fica a dica: o objetivo final é a qualidade de vida _50dicas_Alzheimer_2.indd 60 24/08/ :25:49

61 46. Qualidade de vida como foco prioritário e não negligenciado Infelizmente é importante ressaltar que qualidade de vida é um ponto crítico, mas frequentemente um foco negligenciado de estudos e cuidados clínicos em demência. Qualidade de vida envolve aspectos sociais, emocionais e cognitivos da existência de uma pessoa, sendo uma ponte para questões econômicas e éticas relativas às demências. As razões para essa relativa negligência incluem aspectos conceituais e práticos, havendo um forte componente subjetivo 41. Fica a dica: a qualidade de vida não deve ser negligenciada _50dicas_Alzheimer_2.indd 61 24/08/ :25:49

62 47. Métodos para avaliar qualidade de vida Há uma variedade de métodos usados para se avaliar qualidade de vida em outros campos da medicina, porém a aplicação dessas abordagens em demência é relativamente recente. Os domínios acessados por essas escalas podem ser dirigidos aos pacientes e sofrem mudanças de acordo com a gravidade da demência, como: auto-estima, efeitos positivos e negativos e senso de estética. Há escalas para avaliação de cuidadores, investigando: habilidades comunicativas, espontaneidade, atividades e ligações com pessoas próximas 41. Fica a dica: a avaliação da qualidade de vida é relativamente recente _50dicas_Alzheimer_2.indd 62 24/08/ :25:49

63 48. Estresse ou sobrecarga do cuidador Frequentemente ao comentarmos sobre uma resposta a um determinado agente farmacológico destinado especificamente à DA, invariavelmente refere-se à cognição, comportamento e funcionalidade. No entanto, é extremamente importante questionar, avaliar e acompanhar o quanto essa resposta foi eficaz no sentido de reduzir a sobrecarga e estresse do cuidador. Fica a dica: estresse ou sobrecarga do cuidador deve também pertencer como foco do tratamento. Fonte: Experiência do autor _50dicas_Alzheimer_2.indd 63 24/08/ :25:49

64 49. Expectativa de vida e tratamento farmacológico adequado A DA está associada a uma diminuição da expectativa de vida em comparação com a população em geral, sendo que um fator importante para os médicos na tomada de decisão no momento da prescrição é o efeito da medicação sobre a expectativa de vida. O conhecimento da expectativa de vida também é importante para o planejamento de recursos, tanto no plano individual como ao nível de política pública. Um grande número de norteamericanos que sofrem de DA não são diagnosticados ou não são tratados com medicamentos aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA) 42,43,44. Fica a dica: o conhecimento da expectativa de vida é importante para o planejamento dos recursos _50dicas_Alzheimer_2.indd 64 24/08/ :25:49

65 50. Gestão do tratamento Apesar da falta de terapias modificadoras da evolução da doença, estudos têm demonstrado consistentemente que a ativa gestão da DA pode melhorar a qualidade de vida através de todos os estágios da doença tanto para os indivíduos com demência como para os seus cuidadores. A gestão ativa inclui: uso adequado de opções de tratamento disponíveis; administração eficaz de condições coexistentes; coordenação dos cuidados entre médicos, outros profissionais de saúde e cuidadores; participação em atividades de programas de cuidados; e participação de grupos e serviços de apoio 45. Fica a dica: a gestão adequada do tratamento é capaz de melhorar a qualidade de vida do paciente e do cuidador _50dicas_Alzheimer_2.indd 65 24/08/ :25:49

66 Referências Diagnóstico clínico e laboratorial 1. GOEDERT, M. Oskar Fischer and the study of dementia. Brain 2009; 132: WILSON, R.S.; LEURGANS, S.E.; BOYLE, R.A. & cols. Neurodegenerative basis of agerelated cognitive changes. Neurology (2010) 75: SCHMIDT, C.; WOLFF, M.; WEITZ, M. & cols. Rapidly progressive Alzheimer disease. Arch. Neurol. 2011; 68: SMITS, L.L.; PIJNENBURG. Y.A.; KOEDAM, E.L. & cols. Early onset Alzheimer s disease is associated with a distinct neuropsychological profile. Alzheimers Dis. 2012; 30: VARDARAJAN, B.N, FABER, K.M.; BIRD T.D. & cols. Age-incidence rates for dementia in NIA-LOAD/NCRD and EFIGA families. JAMA Neurol. 2014; 71: SUÁREZ-GONZÁLEZ, A.; HENLEY, S.M.; WALTON, J. & cols. Posterior cortical atrophy; an atypical variant of Alzheimer disease. Psychiat. Clin. North Am. 2015; 38: McCUTCHEON, S.T.; HAN, D.; TRONCOSO, J. & cols. Clinicopathological correlates of depression in early Alzheimer s disease in the NACC. Int. J. Geriatr. Psychiatry 2016; 31: ENGEDAL, K.; BARCA, M.L.; LAKS, J.; SELBAEK, G. Depression in Alzheimer s disease: specificity of depressive symptoms using different clinical criteria. Int. J. Geriatr. Psychiatry 2011; 26: ABDULRAB, K.; HEUN, R. Subjective memory impairment. A review of its definitions indicates the need for a comprehensive set of standardized and validated criteria. Eur. Psychiat. 2008; 23: PETERSEN, R.C.; ROBERTS, R.O.; KNOPMAN, D.S. & cols. Mild cognitive impairment ten years later. Arch. Neurol. 2009; 66: PETERSEN, R.C.; AISEN, A.; BOEVE, B.F. & cols. Mild Cognitive impairment due to Alzheimer disease in the community. Ann. Neurol. 2013; 74: VOS, S.J.; VERBEY, F.; FROLICH, L. & cols. Prevalence and prognosis of Alçzheimer s disease at the mild cognitive impairment stage. Brain 2015; 138: ALLYSON, C.R.; SUGIURA, L.; KRAMER, J.H. & cols. Cognitive training changes hippocampal function in mild cognitive impairment; a pilot study. J. Alzheimers Dis. 2011; 26 (Sup 3): _50dicas_Alzheimer_2.indd 66 24/08/ :25:49

67 14. GOMPAERTS, S.N. Lewy body dementias: dementia with Lewy bodies and Parkinson disease dementia. Continuum (2016) 22: DEROUESNÉ, C.; GUIGOT, J.; CHERNAT, J. & cols. Sexual behavioural changes in Alzheimer s disease. Alzheimer Dis. Ass. Dis. 1996; 10: CHENG, C.H.; LUI, C.J.; OU, S.M. & cols. Incidence and risk of seizures in Alzheimer s disease: a nationwide population-based cohort study. Epilepsy Res. 2015; 115: STAEKENBORG, S.S.; PIJNENBURG, Y.A.L.; LEMSTRA, A.W. & cols. Dementia and rapid mortality: who is at risk? J. Alzheim. Dis. 2016; 53: WHITE, L,; PETROVITCH, H.; ROSSO, G.W. & cols. Prevalence of dementia in older Japanese-American men in Hawaii; the Honolulu-Asia Aging Study. JAMA 1996; 276: BERNARD, M.A.; NAKOZESNY, P.A.; KASHNER, T.M. The effect of B12 deficiency in older veterans and its relationship to health. JAGS 1998; 46: ALMEIDA NETO, C.; MURPHY, E.L.; MCFARLAND, W. & cols. Profilew of blood donos with serologic tests reactive for the presence of syphilis in São Paulo, Brazil. Transfusion 2009; 49: SOUCY, J.P.; BARTHA, R.; BOCTI, C. & cols. Clinical applications of neuroimaging in patients with Alzheimer s disease: a review from the Fourth Canadian Consensus Conference on the Diagnosis and Treatment of Dementia Alzheimer s Ther. 2013; 5 (Sup. 1): S BRONG, L.; WAHLUND, L.O. White matter changes in dementia: does radiology matter? Brit. J. Radiology 2007; 80: S BURHAN, A.; BARTHA, R.; BOCTI, C. Role of emerging neuroimaging modalities in patients with cognitive impairment: a review from the Canadian Consensus Conference on the Diagnosis and Treatment of Dementia Alzheimer s Ther. 2013; 5 (Sup. 1): S APOSTOLOVA, L.G.; HAIDER, J.M.; GOUKASIAN, N. & cols. Critical review of the appropriate use criteria for amyloid imaging: effect on diagnosis and patient care. Alzheimer s Dem. 2016: 5: JACK, C.R.; KNOPMAN, D.S.; JAGUST, W.J. & cols. Tracking parhophysiological processes in Alzheimer disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol. 2013; 12: ENGELBORGHS, S. Clinical indications for analysis of Alzheimer s disease CSF biomarkers. Re. Neurol. 2013; 169: _50dicas_Alzheimer_2.indd 67 24/08/ :25:49

68 Tratamento farmacológico e não farmacológico 27. HOLTZMAN, D.M.; MORRIS, J.C.; GOATE, A.M. Alzheimer s Disease: The Challenge of the Second Century. Sci Transl Med. 2011;3(77): VICKREY, B.G.; MITTMAN, B.S.; CONNOR, K.I.; PEARSON, M.L.; DELLA PENNA, R.D.; GANIATS, T.G. et al. The effect of a disease management intervention on quality and outcomes of dementia care: A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2006:145(10): VOISIN, T.; VELLAS, B. Diagnosis and treatment of patients with severe Alzheimer s disease. Drugs Aging. 2009; 26(2): GROSSBERG, G.T.; CHRISTENSEN, D.D.; GRIFFITH, P.A.; KERWIN, D.R.; HUNT, G.; HALL, EJ. The art of sharing the diagnosis and management of Alzheimer s disease with patients and caregivers: Recommendations of an expert consensus panel. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2010; 12(1):PCC.09cs VALE, F.A.C.; CORRÊA NETO, Y.; BERTOLUCCI, P.H.F.; MACHADO, J.C.B.; SILVA, D.J.; ALLAM, N.; BALTHAZAR, M.L.F. Tratamento da doença de Alzheimer. Dement Neuropsychol 2011;5(Suppl 1): SCHNEIDER, L.S.; INSEL, P.S.; WEINER, M.W. Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative. Treatment with cholinesterase inhibitors and memantine of patients in the Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative. Arch Neurol 2011; 68: LOCKHART, I.A.; MITCHELL, S.A.; KELLY, S. Safety and tolerability of donepezil, rivastigmine and galantamine for patients with Alzheimer s disease: systematic review of the real-world evidence. Dement Geriatr Cogn Disord 2009;28(5): Learning more about NMDA receptor regulation. Science 2002; 295: BLEICH, S.; ROMER, K.; WILTFANG, J.; KORNHUBER, J. Glutamate and the glutamate receptor system: a target for drug action. Int J Geriatr Psychiatry. 2003;18(Suppl 1): S LIPTON, S.A.; CHEN, H.S. Paradigm shift in neuroprotective drug development: clinically tolerated NMDA receptor inhibition by memantine. Cell Death Differ. 2004; 11(1): PERICLOU, A.P.; VENTURA, D.; SHERMAN, T.; RAO, N.; ABRAMOWITZ, W.T. Lack of pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction between memantine and donepezil. Ann Pharmacother. 2004; 38(9): BORAH, B.; SACCO, P.; ZAROTSKY, V. Predictors of adherence among Alzheimer s disease patients receiving oral therapy. Curr Med Res Opin 2010; 26(8): CUMMINGS JL. Use of cholinesterase inhibitors in clinical practice: evidence-based recommendations. Am J Geriatr Psychiatry 2003;11: _50dicas_Alzheimer_2.indd 68 24/08/ :25:50

69 40. BLACK, S.E.; DOODY, R.; LI, H.; MCRAE, T.; JAMBOR, K.M.; XU, Y.; SUN, Y.; PERDOMO, C.A.; RICHARDSON, S. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease. Neurology 2007:69: WHITEHOUSE, P.J.; SAMI, A.S. Quality of life in dementias. In: Duyckaerts C, Litvan I. Dementias. Ed. Elsevier, Amsterdam, , WOLFSON, C.; WOLFSON, D.B.; ASGHARIAN, M.; M LAN, C.E.; OSTBYE, T.; ROCKWOOD, K.; HOGAN, D.B. A reevaluation of the duration of survival after the onset of dementia. N Engl J Med 2001; 344: BROOKMEYER, R.; CORRADA, M.M.; CURRIERO, F.C.; KAWAS, C. Survival following a diagnosis of Alzheimer disease. Arch Neurol 2002; 59: BORSON, S.; FRANK, L.; BAYLEY, P.J.; BOUSTANI, M.; DEAN, M.; LIN, P.J.; MCCARTEN, J.R.; MORRIS, J.C.; SALMON, D.P.; SCHMITT, F.A.; STEFANACCI, R.G.; MENDIONDO, M.S.; PESCHIN, S.; HALL, E.J.; FILLIT, H.; ASHFORD, J.W. Improving dementia care: The role of screening and detection of cognitive impairment. Alzheimers Dement 2013; 9: Alzheimer s Disease International Demência nas Américas: custo atual e futuro e prevalência da doença de Alzheimer e outras demências. Relatório ADI/Bupa. 2013;1: _50dicas_Alzheimer_2.indd 69 24/08/ :25:50

70 D C U In o Co d c 1 c cc d mn fo s a d do m o a su fr d In c pb re a P s D C U IN ne oc o m nã a há tr um a co > re 2 ur d pa m Fa fo R Gm g m 19_50dicas_Alzheimer_2.indd 70 24/08/ :25:50

71 Donila - USO ORAL - USO ADULTO. CLORIDRATO DE DONEPEZILA CONTRA INDICAÇÃO: DONILA ESTÁ CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM CONHECIDA HIPERSENSIBILIDADE AO CLORIDRATO DE DONEPEZILA, DERIVADOS DE PIPERIDINA OU QUALQUER EXCIPIENTE USADO NA FORMULAÇÃO. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: DEVE-SE EVITAR A ADMINISTRAÇÃO DO CLORIDRATO DE DONEPEZILA CONCOMITANTEMENTE A OUTROS INIBIDORES DA COLINESTERASE. Indicações: DONILA é indicado para o tratamento da doença de Alzheimer de intensidade leve a moderada. Contraindicações: DONILA está contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de donepezila, derivados de piperidina ou qualquer excipiente usado na formulação. Cuidados e advertências Precauções e advertências: Anestesia: DONILA, por ser um inibidor da colinesterase, pode exacerbar o relaxamento muscular tipo succinilcolina durante anestesia.condições Cardiovasculares: Os inibidores da colinesterase podem apresentar efeitos vagotônicos sobre a frequência cardíaca (p. ex., bradicardia). O potencial desta ação pode ser particularmente importante em pacientes com alteração do nó sinoatrial ou outras de condução cardíaca supraventricular. Episódios de síncope foram relatados em associação com o uso de cloridrato de donepezila. Condições Gastrintestinais: Os inibidores da colinesterase podem aumentar a secreção ácida gástrica devido ao aumento da atividade colinérgica. Portanto, pacientes com maior risco de desenvolver úlceras, p.ex. aqueles com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas anti-inflamatórias não esteroidais concomitantes, devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento gastrintestinal ativo ou oculto. O cloridrato de donepezila pode produzir diarreia, náusea e vômito. Esses efeitos, quando ocorrem, aparecem com maior frequência com a dose de 10 mg/dia do que com a dose de 5 mg/dia. Geniturinário: Embora não observado em estudos clínicos com o cloridrato de donepezila, os colinomiméticos podem causar obstrução do fluxo vesical. Condições Neurológicas: Acredita-se que os colinomiméticos apresentem potencial para causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer. Condições Pulmonares: Devido a suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva. Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas: A doença de Alzheimer pode causar comprometimento da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Além disso, o cloridrato de donepezila pode causar fadiga, tontura e cãibras musculares, principalmente durante o início do tratamento ou aumento de dose. A capacidade dos pacientes com doença de Alzheimer que recebem cloridrato de donepezila de continuar dirigindo ou operando máquinas complexas deve ser avaliada rotineiramente pelo médico responsável. Gravidez e lactação: Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Os estudos de teratologia conduzidos em ratas prenhes não revelaram evidências de potencial teratogênico. No entanto, em um estudo no qual ratas prenhes receberam aproximadamente 50 vezes a dose humana do dia 17 da gestação ao dia 20 pós-parto, houve um pequeno aumento de natimortos e uma pequena diminuição da sobrevida dos filhotes até o dia 4 pós-parto. Não foi observado efeito na dose seguinte mais baixa testada, aproximadamente 15 vezes a dose humana. Não há estudos adequados ou bem-controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de donepezila deve ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto. Lactação: Não se sabe se o cloridrato de donepezila é excretado no leite humano e não existem estudos em mulheres lactantes. Interações medicamentosas: Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitante a outros inibidores da colinesterase. O cloridrato de donepezila e seus metabólitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina, risperidona e sertralina em humanos. O metabolismo do cloridrato de donepezila não é alterado pela administração concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Os estudos in vitro demonstraram que a isoenzima 3A4 do citocromo P450 e, em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo da donepezila. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstraram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores da CYP3A4 e da CYP2D6, respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto, esses e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, podem inibir o metabolismo da donepezila. Em um estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias da donepezila em cerca de 30%. Esses aumentos são menores que os provocados pelo cetoconazol em outros agentes que utilizam a mesma via da CYP3A4. A administração da donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do cetoconazol. Os indutores enzimáticos como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de donepezila. Como a magnitude do efeito inibitório ou indutor ainda é desconhecida, essas associações medicamentosas devem ser usadas com cautela. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com medicamentos com ação anticolinérgica. Também há potencial para atividade sinérgica com medicamentos como a succinilcolina e outros bloqueadores neuromusculares, mas um estudo in vitro demonstrou que o cloridrato de donepezila apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da succinilcolina. Também existe potencial para ação sinérgica com agonistas colinérgicos ou betabloqueadores que apresentam efeitos sobre a condução cardíaca. Reações adversas: Estudos Clínicos Os eventos adversos mais comuns (incidência 5 e o dobro da freqüência com o placebo) foram diarreia, cãibras musculares, fadiga, náusea, vômitos e insônia. Os outros eventos adversos comuns (incidência 5 e placebo) foram cefaleia, dor, acidente, resfriado comum, distúrbios abdominais e tontura. Foram observados casos de síncope, bradicardia, bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular. Não foram observadas anormalidades relevantes nos valores laboratoriais associados ao tratamento, com exceção dos pequenos aumentos das concentrações séricas de creatinina quinase muscular. Informações sobre eventos adversos observados em no mínimo 2% dos pacientes em uso de cloridrato de donepezila e com frequência mais alta que no placebo podem ser encontradas na versão integral da bula. Experiência Pós-Comercialização: Existem relatos póscomercialização do cloridrato de donepezila de alucinações, agitação, comportamento agressivo, convulsão, hepatite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e hemorragia gastritestinal. Posologia: Adultos/Idosos O cloridrato de donepezila deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 e 10 mg. A dose inicial é de 5 mg e pode ser aumentada para 10 mg após 4 a 6 semanas. A dose diária máxima recomendada é de 10 mg. Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benéficos do cloridrato de donepezila. Não há evidências de efeito rebote ou de abstinência após a descontinuação repentina da terapia.tratamento de manutenção O tratamento pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente. Comprometimento renal e hepático Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou renal podem seguir um esquema posológico semelhante porque a depuração do cloridrato de donepezila não é significativamente alterada por essas condições. Crianças Não existem estudos adequados e bem-controlados para documentar a segurança e a eficácia do cloridrato de donepezila em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças. DONILA deve ser tomado à noite, logo antes de deitar. DONILA poderá ser tomado com ou sem alimentos. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA. MS Material técnico científico de distribuição exclusiva a profissionais de saúde habilitados à prescrição e/ou dispensação de medicamentos Para informações completas, consultar a bula na íntegra através da Central de Atendimento ao Cliente. MB 01A SAP Donila Duo - USO ORAL - USO ADULTO. CLORIDRATO DE DONEPEZILA + CLORIDRATO DE MEMANTINA CONTRA INDICAÇÃO: DONILA DUO ESTÁ CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM CONHECIDA HIPERSENSIBILIDADE AO CLORIDRATO DE DONEPEZILA OU AO CLORIDRATO DE MEMANTINA OU A QUAISQUER EXCIPIENTES USADOS NESTA FORMULAÇÃO. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: DEVE-SE EVITAR A ADMINISTRAÇÃO DO CLORIDRATO DE DONEPEZILA CONCOMITANTEMENTE A OUTROS INIBIDORES DA COLINESTERASE. INDICAÇÕES Donila Duo é indicado para o tratamento da doença de Alzheimer moderada a grave. CONTRAINDICAÇÕES Donila Duo Donila Duo está contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de donepezila ou ao cloridrato de memantina ou a quaisquer excipientes usados nesta formulação. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES O cloridrato de donepezila, como um inibidor da colinesterase, pode exacerbar o relaxamento muscular tipo succinilcolina durante anestesia, ter efeitos vagotônicos sobre a frequência cardíaca (p. ex., bradicardia) e há relatos de episódios de síncope.pode ocorrer aumento da secreção ácida gástrica devido ao aumento da atividade colinérgica. Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas A demência do tipo Alzheimer pode causar comprometimento do desempenho da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Além disso, o cloridrato de donepezila pode causar fadiga, tontura e cãibras musculares, principalmente ao iniciar ou aumentar a dose. A capacidade dos pacientes com doença de Alzheimer que recebem cloridrato de donepezila continuar dirigindo ou operando máquinas complexas deve ser avaliada rotineiramente pelo médico responsável. Gravidez e lactação: Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Lactação: Não se sabe se o cloridrato de donepezila e a memantina são excretados no leite humano e não existem estudos em mulheres lactantes. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase. Inibidores da CYP3A4, como o cetoconazol, itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a quinidina, fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo da donepezila. Os indutores enzimáticos, como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de donepezila. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com medicamentos com ação anticolinérgica. Também há potencial para atividade sinérgica com a succinilcolina e outros bloqueadores neuromusculares e agonistas colinérgicos ou betabloqueadores que apresentam efeitos sobre a condução cardíaca. Os efeitos da L-dopa, dos agonistas dopaminérgicos e dos anticolinérgicos poderão ser amplificados pelo tratamento concomitante com a memantina. Os efeitos de barbitúricos e neurolépticos poderão ser reduzidos pela memantina. A administração concomitante de memantina e dos agentes antiespasmódicos, dantroleno ou baclofeno, pode alterar os efeitos destes medicamentos, podendo ser necessário um ajuste da dose.a utilização concomitante da memantina e amantadina, cetamina ou dextrometorfano deve ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Outras substâncias como cimetidina, ranitidina, procaínamida, quinidina e nicotina também poderão interagir com a memantina levando a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos. É possível que haja uma redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida (HCT) quando esta é administrada concomitantemente com a memantina. Aumento da relação normalizada internacional (RNI) em pacientes tratados concomitantemente com varfarina e memantina podem ocorrer. REAÇÕES ADVERSAS Cloridrato de donepezila Os eventos adversos mais comuns (incidência > 5 e o dobro da freqüência com o placebo) foram diarréia, cãibras musculares, fadiga, náusea, vômitos e insônia. Os outros eventos adversos comuns (incidência > 5 e > placebo) foram cefaléia, dor, acidente, resfriado comum, distúrbios abdominais e tontura. Tem havido relatos pós-comercialização de alucinações, agitação, comportamento agressivo, convulsão, hepatite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e hemorragia gastrintestinal. Cloridrato de memantina As reações adversas mais frequentes e que registraram uma maior incidência no grupo da memantina do que no grupo placebo em estudos clínicos foram tonturas (6,3% vs 5,6%, respectivamente), cefaléias (5,2% vs 3,9%), constipação (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão (4,1% vs 2,8%). Em estudos com a associação cloridrato de donepezila e cloridrato de memantina, os principais eventos adversos encontrados foram agitação (9,4%), confusão (7,9%), quedas (7,4%), sintomas que mimetizam gripe (7,4%), tontura (6,9%), cefaleia (6,4%0, infecção do trato urinário (5,9%), incontinência urinária (5,4%), lesão acidental (5%), infecção da via respiratória superior (5%) e edema periférico (5%). POSOLOGIA E MODO DE USAR Donila Duo deve ser administrado via oral, uma vez ao dia, com ou sem alimento. É recomendado o uso da associação para pacientes em dose regular de cloridrato de donepezila 10 mg/dia há pelo menos 4 semanas e com evolução da doença de Alzheimer para estágio de moderada ou grave mesmo em vigência do tratamento. A dose final a ser atingida da associação é de cloridrato de donepezila 10 mg/dia e memantina 20 mg/dia. Como o composto está indicado para pacientes em dose estável de cloridrato de donepezila de 10 mg/dia, a titulação do cloridrato de memantina deverá ser realizada com acréscimos semanais de 5 mg/dia até atingir a dose recomendada de 20 mg/dia. Em pacientes com comprometimento renal moderado (depuração da creatinina de ml/min) a dose diária deverá ser 10 mg por dia. Se bem tolerada após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose poderá ser aumentada até 20 mg/dia. Em pacientes com comprometimento renal grave (depuração da creatinina 5-29 ml/min) a dose diária deverá ser de 10 mg por dia. MS Farmacêutico Responsável: Gabriela Mallmann - CRF-SP nº Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. Via Dutra, km 222,2. Guarulhos - SP. CNPJ / Indústria Brasileira VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 08/12/2014. MB 01 - SAP Referências: 1. Bula do produto DONILA: comprimidos revestidos. Farmacêutica Responsável: Gabriela Mallmann. Guarulhos, SP. Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. 2. Bula do produto DONILA DUO: comprimidos revestidos. Farmacêutica Responsável: Gabriela Mallmann. Guarulhos, SP. Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. 3. BENJAMIN, B.; BURNS, A. Donepezil for Alzheimer s disease. Expert Rev. Neurotherapeutics, v. 7, n. 10, p , BURNS, A.; GAUTHIER, S.; PERDOMO, C. Efficacy and safety of donepezil over 3 years: an open-label, multicentre study in patients with Alzheimer s disease. Int J Geriatr Psychiatry, v. 22, p , Kairos Web Brasil. Disponível em: Acesso em: Maio HANSEN, R.A. et al. Efficacy and safety of donepezil, galantamine, and rivastigmine for the treatment of Alzheimer s disease: A systematic review and meta-analysis. Clinical Interventions in Aging, v.3, n.2, p , GAUTHIER, S.; MOLINUEVO, J.L. Benefits of combined cholinesterase inhibitor and memantine treatment in moderate severe Alzheimer s disease. Alzheimer s & Dementia, v. 9, p , Programa Cuidados pela Vida (O Programa Cuidados pela Vida pode alterar ou interromper esta campanha sem aviso prévio. Desconto calculado sobre o Preço Máximo ao Consumidor). 19_50dicas_Alzheimer_2.indd 71 24/08/ :25:50

72 Tratamento completo para todas as fases do Alzheimer 1,2 Comodidade e efetividade no tratamento mensal das primeiras fases do Alzheimer. 3,4 Única associação em dose fixa para o tratamento do Alzheimer moderado a grave. 2,5 Menor incidência de eventos adversos quando comparado a outros IAChE 6 Declínio cognitivo e funcional significativamente mais lento, quando comparado ao tratamento em monoterapia com IAChE 7 Posologia simples: dose única diária 2 8 Donila é a marca mais acessível entre as donepezilas do mercado. 5,8 Donila Duo - 30% de desconto em todas as apresentações. 8 É O ACHÉ POR MAIS MOMENTOS INESQUECÍVEIS. Material técnico científico de distribuição exclusiva à classe médica. A minibula e as contraindicações desse produto constam nesse material Junho/ _50dicas_Alzheimer_2.indd 72 24/08/ :25:51