Terapia Combinada (Agente Biológico + Imunossupressor) em Crianças e Adolescentes com Doença Inflamatória Intestinal

Transcrição

1 15 CAPÍTULO15 Terapia Combinada (Agente Biológico + Imunossupressor) em Crianças e Adolescentes com Doença Inflamatória Intestinal Maraci Rodrigues Há duas teorias a favor dos benefícios da terapia combinada com agente biológico ao imunossupressor: 1) As duas drogas agem sobre mecanismos imunes diferentes promovendo maior controle da inflamação na Doença Inflamatória Intestinal (DII), 2) A terapia com agente anti-fator de necrose tumoral-a (anti-tnfa) como monoterapia é mais comumente associada com o desenvolvimento de anticorpos anti -TNFa. 1 O início da imunogenicidade se manifesta através do clareamento rápido do agente anti-tnfa e consequente perda de resposta clínica. A reação infusional é uma manifestação comum após o desenvolvimento do anticorpo anti-tnfa, representada por dificuldade respiratória e em algumas vezes, sintoma mais grave como anafilaxia. A terapia imunomoduladora concomitante anti-tnfa reduz significativamente a formação de anticorpo contra o IFX e melhora sua farmacocinética. 1 Algumas medidas podem reduzir o risco de início da imunogenicidade como a administração regular do anti-tnf após a indução, na fase de manutenção, uso da terapia imunomoduladora concomitante ao agente anti-tnfa e se necessário, utilizar anticorpo monoclonal totalmente humanizado. 1 No entanto, alguns pacientes apresentam baixos títulos de anti- 107

2 corpo anti-tnf e perda de resposta ao agente anti-tnf, mesmo com a administração regular do anti-tnf, pois existem outros fatores que contribuem para o nível de clareamento da droga, não relacionada a imunogenicidade. 1 Em relação a doença inflamatória intestinal (DII) pediátrica, sabemos que pode se apresentar com atividade inflamatória em grau moderada-grave no início ou ao longo da evolução da doença. Até o momento, utilizamos o agente biológico na DII pediátrica moderada- -grave refratária ao tratamento convencional 2,3. Sabe-se que, nestes casos, o uso combinado do anti-tnf com o imunossupressor é o esquema de tratamento mais efetivo 4. No entanto, esta decisão equivale a um desafio médico após o conhecimento de raros mas graves eventos adversos, mais comuns com a terapia combinada. 1 Podemos resumir as vantagens sobre a terapia combinada do agente biológico na DII Pediátrica na tabela a seguir. Tabela. Prós e contra a Terapia Combinada do Agente Biológico e Imunossupressor Combinação Prós Contra AZA + IFX Melhor efeito Linfoma MTX + IFX Funciona. Diminui a formação de anticorpos Não é melhor do que IFX monoterapia? Modificada de Bern E, Bouvaros A, Risco de desenvolvimento de Linfoma Na literature pediátrica, Ashworth et al. realizaram estudo retrospectivo em um único hospital pediátrico para avaliar a relação entre DII e linfoma. Entre os 1374 pacientes, 58% tinhasm DC, 34% RCU e 3% colite não determinada. Foi observado 2 casos de linfoma entre 2574 pacientes-ano que estavam recebendo tiopurina. Ambos pacientes eram meninos, com idade entre 12 a 18 anos, um com DC e outro com RCU respectivamente. Ambos pacientes tinham recebido tiopurina (22 e 28 meses de uso) mas tinham sorologia para EBV negativas. Um terceiro paciente tinha Linfohistiocitose hemafagocitica e estava com tiopurina. Comparando com os dados DE Epidemiologia de Vigilancia (0.58 por pacientes-anos) o nível de linfoma total foi 3 para paciente-anos e de 4.5 por paciente-ano com tiopurina.no entanto, não foi observado maligni- 108

3 zação entre 1140 pacientes-anos com terapia combinada de anti- -TNF e tiopurina ou em 694 pacientes-ano com terapia com MTX. 5 Estudos Pediátricos O estudo REACH descreve a eficácia da terapia combinada (maioria com tiopurinas) em crianças com DC moderada-grave refratária a terapia convencional, acima de 6 anos de idade. Os pacientes receberam IFX na dose de 5mg/kg nas semanas 0,2,6. A seguir, os respondedores mantiveram a terapia a cada 8 semanas. Os resultados foram de 88% de resposta clínica após 3 infusões iniciais e 56% de remissão clínica após 12 meses de manutenção da terapia[6]. Zitomersky et al em estudo observacional transversal avaliaram em 133 crianças com DC a prevalencia de anticorpos anti-tnf. Os autores encontraram que 20% das crianças apresentavam anticorpo anti-tnf, com correlação positiva a baixo nível sérico de IFX, mas sem perda de resposta ou reação infucional. No momento da coleta da amostra de sangue, 50 (37%) dos pacientes estavam recebendo terapia combinada comparado com 84 (63%) com monoterapia com IFX. A terapia combinada no momento da amostra não correlacionou com o aumento do nível do IFX ou de baixo anticorpo anti-tnf comparado com a monotrapia com IFX. Contudo, o uso de imunomodulador previamente estava associado com menor nível de anticorpos (p = 0.007).Os autores concluíram que os anticorpos anti TNF correlacionam com a redução dos nívesi de IFX e maior risco de cirrugia em pacientes com DII. 7 Vahabnezhad et al avaliaram a evolução de crianças portadoras de DII em terapia com IFX. Das 259 crianças, 84% eram portadoras de DC e 16% com RCU, com a duração média de tratamento de 29 meses, sendo a maioria (188 crianças) com pelo menos 1 ano de tratamento. Metade das crianças permaneceram em remissão com monoterapia com IFX após a indução da remissão e a outra metade com terapia combinada do IFX e baixa dose oral de metotrexato (MTX). Observaram que 50% das crianças necessitaram de intensificação da dose para manter ou recuperar a remissão da doença, cerca de 70% das crianças em ambos os grupos permaneceram com IFX e não houve diferença com o uso de baixa dose oral de MTX. 8 Singh et al realizaram estudo prospectivo de 58 crianças com DII ( 81% com DC) para avaliar a influencia do nível sérico do IFX na evo- 109

4 lução clínica destes pacientes. Observaram que o nível sérico do IFX na 14 semana correlacionou com a remissão da doença (4.7 mcg/ ml versus 2.6 mcg/ml nos pacientes com remissão e não remissão da doença respectivamente em 1 ano de tratamento). Encontraram 13% de não respondedores primários, 58% de remissão clínica persistente com 1 ano de tratamento, 26% apresentaram anticorpo anti-ifx na semana 54. O uso de imunomodulador correlacionou-se com maior nível sérico de IFX, mas sem diferença estatística. 9 Kierkus et al avaliaram recentemente a eficácia da monoterapia com IFX versus a terapia combinada na manutenção da remissão clínica de crianças com DC moderada-severa em estudo multicêntrico randomizado aberto. As crianças foram randomizadas em 2 grupos: grupo I (n = 45): IFX + IMM mantido até semana 54 e grupo II (n = 39): IFX + IMM até semana 26, a seguir monoterapia com IFX. Os autores observaram que não houve diferença significativa na perda de resposta clínica, PCDAI e escore endoscópico (SES-CD) na semana 54 entre os 2 grupos. Houve necessidade de otimização do tratamento no grupo I de 29% e no grupo II de 28% dos pacientes. Ocorreram 9 eventos adversos; nenhum óbito durante o seguimento Os autores concluíram que a terapia combinação IFX/IMM durante 26 semanas foi segura nesta amostra de pacientes com DC. 10 Hyams et al avaliaram 192 crianças com DC ativa (PCDAI > 30) com Adalimumabe, cerca de 60% com terapia combinada com imunossupressor. Observaram remissão clínica na 26 semana em 57% dos pacientes que não receberam infliximabe previamente, 17% dos pacientes que receberam infliximabe anteriormente. Em comparação com a semana 54, 45% dos pacientes sem uso prévio de IFX estavam em remissão clínica e 19% dos pacientes que receberam infliximabe previamente. Além disso, cerca de 5% dos pacientes apresentaram infecções e 3% anticorpo anti TNF. 11 Hyams et al realizaram estudo randomizado, multicêntrico, aberto, em crianças com RCU ( média de idade de 1.4 anos). As crianças participantes deste ensaio apresentavam média do escore de Mayo de 8.0 e PUCAI(Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index) de 55. Cerca de 53% dos pacientes receberam tiopurinas antes e Durant eo ensaio clínico. Todos os pacientes receberam IFX 5mg/kg nas sema- 110

5 nas 0,2 e 6 semanas. Os pacientes que responderam a indução com IFX foram randomizados para receber a mesma dose de IFX a cada 8 ou 12 semanas até a semana 54. No controle de 8 semanas, a remissão clínica foi de 40% das crianças pelo escore de Mayo e 33.3% pelo PUCAI. A cicatrização da mucosa foi observada em 68% dos 60 pacientes avaliados na semana 8. No seguimento na semana 54, a remissão clínica pelo PUCAI foi de 38,1% no grupo com IFX a cada 8 semanas comparado a18,2% no grupo com IFC a cada 12 semanas p=0146). Não foi possível avaliar a terapia combinada neste estudo devido não apresentar significância estatística. 12 Resumo Há boas evidências da terapia combinada com tiopurinas em pacientes que iniciam com IFX melhora a remissão clínica na RCU e na DC reduz a formaçãode anticorpos Dados sobre a terapia combinada do metotrexato com infliximabe são escassas talvez auxilie na redução da formação de anticorpo são necessários mais estudos Não esta claro se a combinação da terapia do imunossupressor com Adalimumabe tem impacto no desenvolvimento de anticorpos e evolução clínica da doença Bibliografia: 1. Bern E, Bouvaros A. Loss of response to biologics versus increased risk of lymphoma in children with inflammatory bowel disease: the clinician s conundrum. Expert Ver Clin Immunol 2013, 9(2): Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, Griffiths A, Levine A,et al. ECCO/ESPGHAN. 3. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn s disease. J Crohns Colitis ;8(10): Ruemmele FM, Turner D. Differences in the management of pediatric and adult onset ulcerative colitis--lessons from the joint ECCO and ESPGHAN consensus guidelines for the management of pediatric ulcerative colitis. J Crohns Colitis ;8(1): Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W et al.; SONIC Study Group. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn s disease. N. Engl. J. Med. 362(15), (2010). 6. Ashworth LA, Billett A, Mitchell P, Nuti F, Siegel C, Bousvaros A. Lymphoma risk in children and young adults with inflammatory bowel disease: analysis of a large single-center cohort. Inflamm. Bowel Dis (5), Hyams J, Crandall W, Kugathasan S et al.; REACH Study Group. Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate-to-severe Crohn s disease in children. Gas- 111

6 troenterology 2007, 132(3): Zitomersky NL, Atkinson BJ, Fournier K, Mitchell PD, Stern JB, Butler MC, Ashworth L, Hauenstein S, Heiner L, Chuang E, Singh S, Bousvaros A. Antibodies to infliximab are associated with lower infliximab levels and increased likelihood of surgery in pediatric IBD.Inflamm Bowel Dis ;21(2): Vahabnezhad E, Rabizadeh S, Dubinsky MC. A 10-year, single tertiary care center experience on the durability of infliximab in pediatric inflammatory bowel disease. 10. Inflamm Bowel Dis ;20(4): Singh N, Rosenthal CJ, Melmed GY, Mirocha J, Farrior S, Callejas S, Tripuraneni B, Rabizadeh S, Dubinsky MC. Early infliximab trough levels are associated with persistent remission in pediatric patients with inflammatory bowel disease.inflamm Bowel Dis ;20(10): Kierkuś J, Iwańczak B, Wegner A, Dadalski M, Grzybowska-Chlebowczyk U, et al. Monotherapy with infliximab versus combination therapy in the maintenance of clinical remission in children with moderate to severe Crohn disease.j Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;60(5): Hyams JS, Griffiths A, Markowitz J et al. Safety and efficacy of adalimumab for moderate to severe Crohn s disease in children. Gastroenterology 2012, 143(2), Hyams J, Damaraju L, Blank M et al.; T72 Study Group. Induction and maintenance therapy with infliximab for children with moderate to severe ulcerative colitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 10(4),