Podendo desencadear respostas prejudiciais ao tratamento medicamentoso oncológico.

Transcrição

1 ORDEM DE INFUSÃO DOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS FARM. SANDRA MARIA ASFORA HAZIN Serv. de Quimioterapia de PE - SEQUIPE Recife 2014

2 Polifarmácia Esta estratégia merece atenção especial, pois medicamentos são substâncias químicas que podem interagir:: interagir Com nutrientes Com outros agentes químicos Entre si Podendo desencadear respostas prejudiciais ao tratamento medicamentoso oncológico.

3 Interações medicamentosas mesmo O emprego de mais de um fármaco, em um paciente, implica chamamos de interações. diversas reações que Podem ser desejáveis (benéficas) ou indesejáveis.

4 As interações farmacológicas mais importante no tratamento oncológico Ocorrem entre: Os diversos quimioterápicos usados; Os medicamentos não quimioterápicos usados antes, durante e após a quimioterapia; Os quimioterápicos: e os não quimioterápicos; e os produtos fitoterápicos; e os alimentos; e o álcool; e o tabaco.

5 As respostas decorrentes da interação podem acarretar Redução da eficácia; Falta completa de atividade terapêutica; Aparecimento de reações adversas; Colocar em risco a vida do paciente; Potencialização do efeito terapêutico.

6 Fases das interações As que devem ser consideradas em todas as interações são a farmacocinética e a farmacodinâmica. Nem sempre são visíveis mas podem causar muito prejuízo à resposta terapêutica. efeitos

7 Interações farmacocinéticas São vistas quando: um fármaco; um alimento específico; o álcool; o cigarro. Agem de modo a aumentar ou a diminuir a concentração sanguínea de outro fármaco. Podendo propiciar o aumento ou a ausência, respectivamente, do efeito terapêutico.

8 Avaliação farmacocinética 4 etapas: Absorção; Distribuição; Biotransformação; Excreção do fármaco.

9 Absorção É a passagem do fármaco do meio externo para a corrente sanguínea. Esta etapa é alterada de acordo com a via de administração e a forma farmacêutica escolhida.

10 Avaliação das interações na etapa de absorção Formação de substâncias insolúveis; Modificação do ph gástrico e intestinal; Alteração da motilidade gastrointestinal.

11 Exemplo Diminui: Motilidade gastrointestinal. Prejudica: Absorção de fármacos administrados por via oral. Anticolinérgicos: atropina, N-butil escopolamina, opióides, vários antidepressivos e antipisicóticos clássicos. Aumenta: Motilidade gastrointestinal. Facilita: Absorção de outros fármacos pela via oral. Metoclopramida e eritromicina

12 Distribuição É a passagem do fármaco do sangue para os órgãos. Forma livre: Atinge o sítio de ação; Desempenha o efeito terapêutico. Forma ligada: Associada a uma proteína plasmática; Forma de armazenamento ou estoque.

13 Aspectos importantes Tempo de meia-vida: tempo necessário para que a concentração de um fármaco se reduza a 50%: Tempo de meia-vida α A concentração sanguínea atinge a metade porque o fármaco esta sendo distribuído para os diversos órgãos. Tempo de meia-vidaβ Quando a concentração sanguínea atinge a metade porque o fármaco estar sendo eliminado do corpo.

14 Aspectos importantes Glicoproteína P: proteína conhecida como bomba de extrusão. Seu papel consiste fundamentalmente em expelir o fármaco que entra na célula; Alguns antineoplásicos são afetados por esta bomba; Alguns fármacos inibem o seu trabalho.

15 Biotransformação Essa fase é definida com a alteração da estrutura química do fármaco por alterações enzimáticas. Reações de fase 1 - não sintéticas ou analíticas: Compõe principalmente o citocromo P450 (podem ser induzidas ou inibidas por vários fármacos, alimentos álcool e pelo tabaco). Diazepam Nordazepam Oxazepam (+50 hs) Reações de fase 2 - sintéticas ou de conjugação: Destacam-se as reações com as glicuroniltransferase, sulfotransferases, glutationa S-transferases e N-acetiltransferases. Fármaco original Mais hidrossolúvel Facilita sua excreção

16 Tarceva + Tabaco O cigarro é um indutor do CYP1A1 e CYP1A2 (enzimas do citocromo P450) e mostrou reduzir a exposição ao erlotinibe em 50 a 60%. CPNPC: dose diária 150 mg. Em fumantes a dose máxima tolerada é de 300 mg.

17 Excreção e eliminação Excreção: É a saída do fármaco em sua forma original. Eliminação: é a saída do fármaco quimicamente modificado sob a forma de metabólitos. Condições necessárias: hidrossolubilidade, estar na forma livre e a cinética do paciente.

18 Interações farmacodinâmicas Estuda os mecanismo de ação do fármaco, é vista quando um fármaco, um alimento específico, o álcool, o cigarro alteram a ação farmacológica de outro fármaco sem alterar a sua concentração. O receptor é o local onde os fármacos atuam. O fármaco pode ser classificado como agonista ou antagonista.

19 Tipos de interações farmacodinâmicas Sinergismo por adição: Quando o fármaco apresenta o mesmo mecanismo do outro com efeito semelhante. Sinergismo por somação: Quando os mecanismos são diferentes mais os efeitos são os mesmos. Potencialização: Quando a soma dos efeitos do dois fármacos é maior do que quando são usados isoladamente.

20 O que fazer quando não há registro de interação? Indica-se que sejam analisadas as características físico- químicas das soluções para a sequência da ordem de infusão.

21 Potencial hidrogeniônico ph Índice que indica a acidez, a neutralidade ou alcalinidade de um meio qualquer IMPORTÂNCIA FLEBITES Fatores envolvidos: - ph baixo - alta velocidade de fluxo

22 Contribuem para o desenvolvimento de flebite química Medicações ou soluções irritantes; Medicações diluídas ou misturadas inapropriadamente; Infusão muito rápida; Presença de pequenas partículas na solução. Quanto mais ácida a solução Maior risco de flebite química

23 Controle de concentração A concentração do medicamento pode ser controlada: pela velocidade de infusão pelo volume de diluição ou com a associação desses dois procedimentos

24 Alguns fármacos antineoplásicos Originam soluções De características ácidas Hiper ou hipo-osmolares Causando grande desconforto durante o processo de infusão endovenosa.

25 Navelbine (ph 3,5) x Gemzar (ph 2,7 3,3) 1 Navelbine 2 Gemzar Vinorelbina caracterizada por dor no trajeto venoso e flebite química em aproximadamente 1/3 dos pacientes. 1 Gemzar 2 Navelbine Gencitabina por suas características de ph tem capacidade de irritação do leito venoso.

26 Há estudos que falam... Fármacos que não se unem ao DNA Causam dano tecidual imediato São rapidamente inativados ou metabolizados O que permite um processo de cicatrização normal Fármacos que se fixam ao DNA Produzindo lesão celular imediata Permanecendo ativos nos tecidos Ocasionando danos a longo prazo, dificultando o processo de cicatrização normal

27 Fármacos que se fixam ao DNA Dactinomicina; Daunorrubicina; Doxorrubicina; Idarrubicina; Mitomicina; Epirrubicina.

28 Cinética do ciclo celular Muitos agentes citotóxicos efetivos atuam ao lesar o DNA. mais Esses agentes mostram-sese ativos contra as células que se encontram na fase mais vulnerável do ciclo celular. As neoplasias humanas que atualmente são mais sensíveis ao tratamento quimioterápico são aquelas que exibem uma elevada porcentagem de células em processo de divisão.

29 Por isso... É necessário quimioterápicos que atuem em diferentes fases do ciclo celular. Por outro lado, os tumores de crescimento lento, frequentemente apresentam respostas menores aos agentes específicos do ciclo.

30 PROTOCOLOS

31 Ácido folínico + 5-fluorouracil Estudo: Van Triest et al., 2000 Células malignas do cólon apresentam menor quantidade de 5-10 metilenotetraidrofolato. 1. Ácido folínico (EV) Reposição de folato por infusão EV de 5- formiltetraidrofolato Aumento da formação do complexo TS-FdUMP e também das respostas ao 5-FU fluorouracil (EV) Melhor perfil de redução tumoral e menor índice de resistência celular às ações citotóxicas do 5-FU.

32 Metotrexato (MTX) + 5-fluorouracil Estudo: Van Triest et al., 2000 Estudo: Jeske et al., MTX 2 5-fluorouracil MTX inibe a síntese de purinas Aumentando o reservatório celular de 5- fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) Aumentando a ativação do 5-FU e sua atividade antitumoral.

33 MTX e Folinato de cálcio (resgate) MTX (doses altas e 1 Folinato de cálcio intermediárias) 2 Ácido fólico Ácido folínico Síntese de ácidos nucléicos Antagonismo dos efeitos tóxicos do MTX sobre as células normais, especialmente de medula óssea e mucosas.

34 FOLFOX = Leucovorin + 5-FU + Oxaliplatina A oxaliplatina é comumente utilizada com 5-FU e leucovorina no tratamento do câncer de cólon e reto metastático Leucovorina 5-FU - bolus Oxaliplatina 5-FU de infusão contínua

35 Isso pode ser por... Estudo: Fischel et al., 2002; Milano et al., 1999 Efeito sinérgico: Oxaliplatina pode inibir o catabolismo do 5-FU - Por inibição da DPD - Também por inibir a expressão de TS

36 Folfiri = Irinotecano + Leucovorin + 5-FU Estudo: Chabner, 2006; Falcone et al., 2001; Sasaki et al., 1994; Umezawa et al., 2000; Salz et al., 1996; Benhammouda et al., 1997; Campto, 2003 e Camptosar, Irinotecano Leucovorin 5-FU (bolus) 5-FU de infusão contínua

37 Metabólito superativo Irinotecano (pró-fármaco) Inibidor Precursor hidrossolúvel Topoisomerase I Metabólito lipofílico SN-38 Inibidor pelo menos mil vezes mais potente

38 Estudos para este protocolo indicam... AUC do SN-38, é cerca de 40% menor e também a toxicidade atribuída ao protocolo apresenta-se reduzida. A farmacocinética do irinotecano em relação a associação com 5- FU ainda não está clara: o ponto-chave para a explicação de modificações na área sob a curva parece ser a infusão em bolus do antimetabólito. Obs: A combinação dos dois farmácos está clinicamente bem estabelecida; A recomendação da infusão de irinotecano antes do 5- FU/Leucovorin é bem documentada e farmacológicamente mais vantajosa para o paciente.

39 Irox = Irinotecano + Oxaliplatina Estudo: Valencak et al., 1998; Dodds et al., Irinotecano 2 Oxaliplatina Interação farmacodinâmica Potencializado pela oxaliplatina Irinotecano Inibição da acetilcolinesterase Hipersalivação e dor abdominal (síndrome colinérgica sinérgica)

40 Vepesid + Carboplatina Estudo: Thomas et al., Vepesid 2 Carboplatina A dose e a sequência de administração podem ser fatores acima. determinantes quando se usa o protocolo Em estudo a AUC do etoposídeo aumenta em 8% quando a carboplatina é administrada antes.

41 Vepesid + Cisplatina Estudo: Relling et al., Vepesid 2 Cisplatina Cisplatina bem mais nefrotóxica. Em estudo a AUC do etoposídeo mostrou-sese 28% maior em pacientes que infundiram primeiro a cisplatina.

42 TIP = Paclitaxel + Ifosfamida + Cisplatina Estudo: Vanhoefer et al., 2000; Baker e Calvert, Paclitaxel 2 Ifosfamida 3 Cisplatina Citoxicidade aditivada administrado primeiro. ou sinérgica quando o paclitaxel foi Antagonismo quando a ifosfamida ativa foi administrada primeiro. Essa ordem pode ser importante por afetar a eficácia terapêutica do protocolo. Utiliza-se com pouca freqüência a excreção retardada dos metabólitos do paclitaxel e ifosfamida evitando toxicidade hospedeira aumentada.

43 ACT = Adriblastina + Ciclofosfamida + Paclitaxel Estudo: Kennedy et al., 1996; Sledge et al., 1995; Holmes et al., Adriblastina 2 Ciclofosfamida 3 Paclitaxel Estudos demonstram que a trombocitopenia é mais grave quando o paclitaxel precede a infusão da ciclofosfamida. Mucosite e neutropenia maior quando o paclitaxel é administrado antes da doxorrubicina. Estudos em animais evidenciaram ainda que tanto o paclitaxel quanto o seu veículo o cremophor pode modificar a distribuição e o metabolismo da Doxorrubicina potencializando a cardiotoxicidade.

44 Docetaxel + Gencitabina Estudo: Bhargava et al., 2001; Dumez et al., Docetaxel 2 Gencitabina A toxicidade farmacológica e farmacocinética não se alteram. Perfis farmacocinéticos do docetaxel inalterados independente da ordem de infusão. Por precaução segue-se essa ordem. permanecem

45 Paclitaxel + Gencitabina Estudo: Kroep et al., 1999; Fogli et al., 2001; De Pas et al., Paclitaxel 2 Gencitabina Em estudos: O paclitaxel incrementou as concentrações de trifosfato de eficácia. Gencitabina e melhorou significativamente sua Não foram observadas alterações importantes no perfil farmacocinético dos dois fármacos.

46 Anticorpos Monoclonais Antes de Quimioterápicos Convencionais

47 Rituximabe - CHOP Estudo: Maloney et al., 2002; Savage et al., 2003; Wilson et al., 2003; Evans et al., 1980 Rituximabe 1 2 Doxorrubicina Ciclofosfamida 3 4 Vincristina D1 ao D5 Predinisona VO mg/dia

48 O que sugere Os efeitos sinérgicos Quimioterapia convencional mais evidentes. do Rituximabe e da tornaram-se cada vez Rituximabe: Atua diretamente sobre as células tumorais; Sensibiliza as células de linfomas; Maior indução à apoptose por ação citotóxica dos quimioterápicos antineoplásicos convencionais.

49 CHOP Ciclofosfamida É um pró-fármaco Tem necessidade do sistema microssomal hepático para ser metabolizado e ativado Ocorre Sobrecarga quando a ciclofosfamida é administrada antes da doxorrubicina Consequências: aumentando as possibilidades de cardiotoxicidade, leucopenia e mucosite para os pacientes.

50 Prednisona Ideal para esquema em dias alternados já que a vida média é mais curta que a dexametasona. Fármaco de escolha por apresentar boa absorção e não apresentar alguns efeitos adversos como o aumento do apetite ou quadros semelhantes a dermatomiosite. Tomada de D1 a D5 deve-se ter cuidado especial com o paciente em relação a toxicidade aumentada da ciclofosfamida.

51 Trastuzumabe + Paclitaxel Estudo: Buzdar et al., Trastuzumabe 2 Paclitaxel A adição do Trastuzumabe à quimioterapia para o câncer metastático aumentou a taxa de resposta, a sobrevida geral, o tempo para a progressão da doença e a qualidade de vida em pacientes com HER 2 positivo. Essa taxa de resposta pode ser melhorada caso o anticorpo monoclonal seja administrado antes do quimioterápico convencional. O Trastuzumabe também tem ação sinérgica com outros agentes citotóxicos sempre com hiperexpressão de HER 2. Em qualquer esquema, o anticorpo monoclonal deve ser infundido primeiro.

52 Avastin - Bevacizumabe Antiangiogênese Infusão pode ser antes depois dos antineoplásicos. ou

53 Erbitux - Cetuximab Estudo: Bula do medicamento Em qualquer esquema o anticorpo monoclonal deve ser infundido primeiro.

54 Concluindo... de As interações e a ordem de infusão são extrema importância tratamento oncológico. no sucesso do equipe Portanto é um tema relevante para a farmacêuticos, nutricionistas. multidisciplinar médicos, principalmente enfermeiros e

55 Bibliografia BONASSA, Edva Moreno Aguilar; SANTANA, Tatiana Rocha. Enfermagem em terapêutica oncológica. 3. ed. São Paulo: Atheneu, CASCIATO, Denis A. Manual de oncologia clínica. São Paulo: Tecmedd, FONSECA, Almir L. Interações medicamentosas. 4. ed. São Paulo: Epub, LÜLLMANN, Heinz; HEIN, Klaus Mohr Lutz; BIEGER, Detlef. Farmacologia: Texto e atlas. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, MATHEUS, Eline. Interações medicamentosas: Agentes antineoplásicos. São Paulo Segmento Farma, 2010 MOTA, Maria Lurdemilar Sabóia. Dados farmacocinéticos e farmacodinámicos: Para planejamento e otimização de resposta terapêutica em quimioterapia antineoplásica. São Paulo: Segmento Farma, Tarceva (Bula de medicamento). Farm. Resp. Guilherme N. Ferreira. Rio de Janeiro: Roche Químicos e Farmacêuticos. TRISSEL, Lawrence A. Fármacos injetáveis: Guia de bolso. 14. ed. Porto Alegre: Artmed, BUZAID, Antonio Carlos; MALUF, Fernando Cotait; LIMA, Caio M. Rocha (Ed.). Manual de Oncologia Clínica do Brasil. 8. ed. São Paulo: Dendrix, 2010.

56 HAJA INTERAÇÃO!!!

57 Obrigada!