CÂNCER DE PRÓSTATA ATUALIDADES

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1 9 CÂNCER DE PRÓSTATA ATUALIDADES FERNANDO NESTOR FACIO JUNIOR FÁBIO AUGUSTO VASILCEAC LUIS FRANCISCO BARBERO GABRIOTTI LUIS CESAR FAVA SPESSOTO PROCLIM Ciclo 13 Volume 2 INTRODUÇÃO O câncer de próstata (CaP) é o segundo mais incidente entre os homens em todas as regiões do Brasil, perdendo apenas para os tumores de pele não melanoma. 1 O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estimou novos casos de CaP no ano de 2014, correspondendo a um risco estimado de aproximadamente 70 casos novos a cada 100 mil homens. 1 Essa alta taxa de incidência pode ser explicada pelo aumento da expectativa de vida, melhora da qualidade dos sistemas de informações em saúde e evolução dos métodos de diagnósticos. 1 Com uma sobrevida aproximada de cerca de 80%, o CaP possui bom prognóstico, visto que sua mortalidade é cerca de 4 vezes menor do que sua incidência. 2 OBJETIVOS Após a leitura deste artigo, espera-se que o leitor possa: realizar o rastreamento do CaP de maneira adequada; diagnosticar o CaP por meio da biópsia de próstata bem indicada; estar ciente das múltiplas opções de tratamento para o CaP.

2 10 CÂNCER DE PRÓSTATA ATUALIDADES ESQUEMA CONCEITUAL Fatores de risco Diagnóstico Toque retal Antígeno prostático específico PSA Biópsia de próstata Rebiópsia de próstata Estadiamento Diretrizes para o estadiamento do câncer de próstata Vigilância ativa Observação vigilante Prostatectomia radical (PR) Tratamento Radioterapia (RT) Braquiterapia Ultrassom de alta intensidade focalizado na próstata (HIFU - high-intensity focused ultrasound) Terapia hormonal Terapia de castração Terapia não hormonal Controle da dor óssea Caso clínico FATORES DE RISCO A idade é um fator de risco bem estabelecido para o desenvolvimento do CaP, sendo mais prevalente em homens mais velhos e raro antes dos 40 anos. A média de idade do diagnóstico de CaP é de 66 anos. 3 Assim como em outros países, a prevalência do CaP na população brasileira varia com a raça: entre negros, é de 9,6%, e entre os brancos, de 5,6%. 4 No entanto, há no Brasil uma categoria intermediária, a marrom, que representaria uma mistura de negro com branco ou mulato. 5 Assim, é demonstrado que os negros apresentam maior prevalência quando comparados aos marrons, e quando se comparam marrons e brancos as prevalências se equiparam. 4 Formas familiares respondem por menos de 20% dos casos de câncer de próstata. Vários genes foram descritos como susceptíveis para CaP, dentre eles o HPC1 (câncer de próstata hereditário 1). 6 Desde então, vários genes que predispõem o CaP foram identificados em várias regiões cromossômicas. 7 Estudos epidemiológicos indicam uma relação entre o CaP hereditário e outras neoplasias. Homens que têm um parente de primeiro grau com câncer de mama parecem

3 ter um risco maior de desenvolver câncer de próstata. Mutações no gene BRCA2 associadas com câncer de mama são supostamente encontradas em 2% dos homens que apresentam câncer de próstata de início precoce. 8 Outro fator de risco sugerido é a alimentação. Dietas com base em gordura animal, carne vermelha, embutidos e cálcio têm sido associadas ao aumento no risco de desenvolver câncer de próstata. 7 Além disso, a obesidade e a síndrome metabólica também são apontadas como risco de desenvolver CaP. 9 É possível que dietas ricas em vegetais, vitaminas D e E, licopeno e ômega-3 sejam capazes de conferir algum efeito protetor contra o câncer de próstata, porém estudos recentes colocam esse efeito em dúvida PROCLIM Ciclo 13 Volume 2 DIAGNÓSTICO Atualmente, o risco de diagnóstico de CaP durante a vida é de 16,2% e o risco de morte decorrente desse tumor aumentou para 11,3%. 3 Recomenda-se a idade mínima de 50 anos para realização de antígeno prostático específico (PSA) e toque renal (TR), e de 45 anos para os homens negros ou com histórico familiar de CaP. 11 Uma abordagem individualizada pode ser dada a um homem portador de CaP, com boa escala de capacidade funcional performance status (PS) e promover entre 10 a 15 anos de expectativa de vida; devendo assim ser realizados sempre o PSA e o TR obrigatório. 11,12 A idade que deve-se interromper o rastreamento do CaP é influenciada pela expectativa de vida e PS. Homens com expectativa de vida menor do que 15 anos não se beneficiariam com o rastreamento. 13 Embora não haja nenhuma ferramenta simples para avaliar a expectativa de vida individual, comorbidades são importantes, tanto quanto a idade. 13 O diagnóstico definitivo será confirmado com o achado de adenocarcinoma na avaliação histopatológica de materiais oriundos de biópsia prostática, ressecção transuretral de próstata ou de prostatectomia por hiperplasia prostática benigna (HPB) 11 (Quadro 1). Quadro 1 RASTREIO E DETECÇÃO PRECOCE DO CAP Homens com mais de 50 anos de idade Homens com mais de 45 anos de idade e história familiar de CaP ou negros Fonte: Mottet e colaboradores (2015). 11 Nível de evidência 2b Grau de recomendação A TOQUE RETAL O CaP é, na sua maioria, encontrado na zona periférica da glândula prostática, podendo ser detectado ao TR quando seu volume é maior do que 0,2mL. 11 Muitas vezes, detecta-se o CaP apenas com o TR suspeito e níveis de PSA abaixo de 4ng/mL e, nessa situação, são tumores clinicamente mais agressivos.

4 12 CÂNCER DE PRÓSTATA ATUALIDADES A não realização do TR, como é preconizado nos protocolos de rastreio do CaP, pode atrasar o diagnóstico precoce e prejudicar o sucesso do tratamento daqueles tumores iniciais que teriam potencial de cura. 14,15 ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA) O advento do PSA revolucionou o diagnóstico do CaP, porém, vale lembrar que ele é órgãoespecífico e não câncer-específico, sendo assim, ele pode estar elevado em outras patologias como HPB, prostatite e outras condições não malignas. 11 O efeito do TR e da ejaculação na dosagem sérica de PSA foram avaliados, não sendo detectada variação significativa; porém, indivíduos submetidos a procedimentos endoscópicos transuretrais, biópsia de próstata, em término de tratamento de infecção urinária ou prostatite devem aguardar de 4-6 semanas para nova dosagem de PSA. 16 Não existem padrões definidos para medir o PSA. Quanto mais alto seu nível sérico maior a probabilidade de CaP. A Tabela 1 demonstra a ocorrência de CaP de Gleason maior que 7 em níveis baixos de PSA. 11 Tabela 1 RISCO DE CAP EM RELAÇÃO A VALORES BAIXOS DE PSA PSA (ng/ml) Risco de CaP (%) Risco de CaP Gleason 7 (%) 0,0-0,5 6,6 0,8 0,6-1,0 10,1 1,0 1,1-2,0 17,0 2,0 2,1-3,0 23,9 4,6 3,1-4,0 26,9 6,7 Fonte: Mottet e colaboradores (2015). 11 Utilizam-se como valores de corte para biópsia níveis acima de 2,5 ou 4,0ng/mL, podendo ser questionados tais valores. 17 Visto tais questionamentos, sugere-se a associação de outros dados do PSA como: densidade do PSA; relação PSA livre/psa total; velocidade de PSA; velocidade de duplicação do PSA; outras isoformas de PSA como o p2psa e PCA3.

5 A densidade do PSA é a razão do nível de PSA no soro pelo volume da próstata determinada por ultrassom transretal. Quanto maior a densidade do PSA, mais provável a existência de CaP clinicamente significativo. Valores acima de 0,15 indicam suspeita de CaP. 17 A relação PSA livre/psa total é amplamente utilizada para diferenciar HBP de CaP e para avaliar o risco de CaP quando a dosagem de PSA total encontra-se entre 4-10ng/ ml e TR negativo. 11 Valores abaixo de 0,25 têm maior probabilidade de se tratar de um CaP. 18 A velocidade do PSA (PSAV) é o aumento absoluto anual de PSA (ng/ml/ano). 11 Valores acima de 0,40 apontam para uma maior chance de CaP. 19 O tempo de duplicação do PSA (PSA-DT) mede o tempo que o PSA leva para se duplicar. Essa cinética do PSA é utilizada para seguimento após definir alguma forma de tratamento para o CaP. 13 PROCLIM Ciclo 13 Volume 2 O PCA3 é um biomarcador não codificante de RNAm específico da próstata observado no sedimento urinário após massagem prostática por TR. Atualmente, sua principal indicação é determinar necessidade de rebiópsia após uma biópsia negativa, em que valores de PSA sugerem CaP. 11 A p2psa, isoforma precursora do PSA (-2) propsa, pode oferecer melhora na detecção do CaP em homens com nível de PSA total entre 2-10ng/mL. Pode auxiliar na discriminação entre CaP e doenças benignas da próstata (HPB). 20 O índice de saúde da próstata (PHI - prostate health index) é uma fórmula matemática que compreende o PSA total, o PSA livre e o p2psa. Ele destina-se a reduzir o número de biópsias de próstata desnecessárias em homens com PSA alterado, 11 também podendo predizer a agressividade do CaP. Assim, o PHI pode auxiliar na detecção do CaP, prever um CaP clinicamente significativo e ser utilizado no seguimento do paciente em vigilância ativa. 21,22 ATIVIDADE 1. O câncer de próstata: A) é o segundo mais incidente entre os homens em todas as regiões do Brasil. B) tem baixa incidência. C) tem bom prognóstico. D) tem uma mortalidade 5 vezes maior que sua incidência. 2. Em relação ao câncer de próstata, qual fator NÃO é considerado de risco para CaP? A) Idade. B) Formas familiares. C) Tabagismo. D) Gordura animal, carne vermelha, embutidos e cálcio.

6 14 CÂNCER DE PRÓSTATA ATUALIDADES 3. A média de idade do diagnóstico de CaP é de: A) 44 anos. B) 55 anos. C) 66 anos. D) 77 anos. 4. Recomenda-se a idade mínima de... anos para realização de antígeno prostático específico (PSA) e toque renal (TR), e... anos para os homens negros ou com histórico familiar de CaP. A) 45 também 45 B) C) 50 também 50 D) O(a)... é a razão do nível de PSA no soro pelo volume da próstata determinada por ultrassom transretal. A) relação PSA livre/psa total B) velocidade do PSA (PSAV) C) tempo de duplicação do PSA (PSA-DT) D) densidade do PSA BIÓPSIA DE PRÓSTATA A biópsia de próstata deve ser sempre discutida com o paciente, levando em consideração sua necessidade visto a chance de confirmação do CaP, como suas consequências adversas: hematospermia (37,4%), hematúria (14,5%), sangramento retal (2,2%), prostatite (1%), febre (0,8%), epididimite (0,7%), sangramento retal com mais de dois dias e necessidade de intervenção cirúrgica (0,7%), retenção urinária (0,2%) e outras complicações que requerem internação (0,3%). 11 O padrão ouro é a realização de biópsia de próstata guiada por ultrassom transretal (TRUS) com 12 fragmentos sob sedação anestésica. São indicações de realização de biópsia de próstata: 17 toque retal alterado; alteração do PSA total (maior que 2,5-4,0ng/mL); densidade do PSA maior que 0,15ng/mL/cc; relação PSA livre/psa total menor que 0,25;

7 velocidade do PSA acima de 0,40ng/mL/ano. Os fragmentos obtidos com a biópsia prostática devem ser devidamente identificados com a localização para serem classificados de acordo com os critérios histopatológicos da escala de Gleason da Sociedade Internacional de Urologia Patológica (ISUP) ,24 (Quadro 2). Quadro 2 BIÓPSIA DE PRÓSTATA - TERMINOLOGIA RECOMENDADA PARA RELATAR BIÓPSIAS DE PRÓSTATA 15 PROCLIM Ciclo 13 Volume 2 Benigna/negativo para malignidade. Se for caso disso, incluir uma descrição Inflamação ativa Inflamação granulomatosa Neoplasia intraepitelial (PIN) de alto grau PIN de alto grau com glândulas atípicas, suspeitos de adenocarcinoma Focos de glândulas atípicas/lesão suspeita de adenocarcinoma/proliferação acinar atípica (ASAP - atypical small acinar proliferation), suspeita de câncer Adenocarcinoma Fonte: van der Kwast e colaboradores (2013). 24 REBIÓPSIA DE PRÓSTATA As rebiópsia devem ser realizadas com mais de 20 fragmentos para aumentar a detecção do CaP (Quadro 3). Quadro 3 REBIÓPSIA Repetir a biópsia de próstata após biópsia negativa quando: Risco CaP PSA crescente e/ou persistentemente elevado TR suspeito 5-30% ASAP - proliferação acinar atípica 40% Mais de 3 fragmentos com PIN de alto grau 30% Algumas glândulas atípicas imediatamente adjacentes a PIN de alto grau 50% PIN isolado de alto grau em 1 ou 2 fragmentos não é mais uma indicação para biópsia de repetição Fonte: Mottet e colaboradores (2015). 11 Atualmente, vários relatos sugerem que biópsias direcionadas, utilizando a associação da ressonância magnética multiparamétrica (RM) com o ultrassom transretal, favorecem a captação de fragmentos em áreas com maior comprometimento, comparadas às biópsias aleatórias. Assim, quando a suspeita clínica de CaP persiste apesar de biópsias negativas, biópsias guiadas por RM são recomendadas. 11 O Quadro 4 apresenta a classificação TNM do CaP.

8 16 CÂNCER DE PRÓSTATA ATUALIDADES T Tx T0 T1 Tumor primário O tumor primário não pode ser avaliado Sem evidência de tumor primário Quadro 4 CLASSIFICAÇÃO TNM DO CAP Tumor clinicamente inaparente (não palpável ou visível por imagem) T1a T1b T1c Tumor incidental (achado histológico em 5% ou menos do tecido ressecado) Tumor incidental (achado histológico em mais de 5% do tecido ressecado) Tumor identificado por biópsia por agulha (devido PSA elevado) T2 Tumor confinado dentro da próstata 1 T2a T2b T2c Tumor envolve uma metade de um lobo ou menos Tumor envolve mais do que metade de um lobo, mas não ambos os lobos Tumor compromete ambos os lobos T3 Tumor se estende através da cápsula prostática 2 T4 T3a T3b Extensão extracapsular (unilateral ou bilateral), incluindo o envolvimento microscópico do colo da bexiga Tumor que invade vesícula(s) seminal(ais) Tumor é fixo ou invade outras estruturas adjacentes como vesículas seminais, esfíncter externo, reto, músculos elevadores, e/ou parede pélvica N Gânglios linfáticos regionais 3 Nx N0 Gânglios linfáticos regionais não podem ser avaliados Sem metástases ganglionares N1 Metástase em gânglios linfáticos regionais 4 M Metástases a distância 5 Mx M0 M1 Metástase a distância não pode ser avaliada Sem metástase a distância Metástase a distância M1a M1b M1c Metástase em gânglio linfático não regional(ais) Metástases ósseas Metástases em outros órgãos com ou sem metástases ósseas 1. Tumor encontrado em 1 ou ambos os lóbulos prostáticos por biópsia de agulha, mas não palpável ou visível por imagem, é classificado como T1c. 2. Invasão no ápice da próstata, ou em (mas não só) da cápsula prostática, não é classificado como pt3, mas como pt2. 3. Os gânglios linfáticos regionais são os linfonodos verdadeiros da pélvis, que essencialmente são os linfonodos pélvicos abaixo da bifurcação das artérias ilíacas comuns. 4. A lateralidade não afeta a classificação. 5. Quando mais do que um sítio de metástases está presente, a categoria mais avançada deve ser usada. Fonte: Mottet e colaboradores (2015). 11 O Quadro 5 apresenta os grupos de risco para recorrência de CaP localizado e localmente avançado.

9 Quadro 5 GRUPOS DE RISCO PARA RECORRÊNCIA DE CAP LOCALIZADO E LOCALMENTE AVANÇADO Definição Baixo risco Risco intermediário Alto risco PSA < 10ng/mL e Gleason < 7 e ct1-2a Localizado Fonte: Mottet e colaboradores (2015). 11 PSA 10-20ng/mL ou Gleason 7 ou ct2b PSA > 20ng/ml ou Gleason > 7 ou ct2c Qualquer PSA qualquer Gleason ct3-4 ou cn+ Localmente avançado 17 PROCLIM Ciclo 13 Volume 2 ESTADIAMENTO A extensão do CaP pode ser avaliada através do TR e PSA, porém podem ser complementados com outros exames como a fosfatase alcalina (FA), cintilografia óssea (CO), tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética multiparamétrica (RM). DIRETRIZES PARA O ESTADIAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA O Quadro 6 apresenta o estadiamento do CaP. Quadro 6 ESTADIAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA Qualquer grupo de risco NE GR Exame de imagem adicional apenas é necessário se ele mudar o tratamento 2a A Para estadiamento local, TC e TRUS não devem ser usados 3 A Para estadiamento inicial, a PET não deve ser utilizada 2a A CaP localizado de baixo risco NE GR Não são recomendados exames de imagens adicionais 2a A CaP localizado de risco intermediário NE GR Na predominância de Gleason 4, a cintilografia óssea e a TC ou RM devem ser realizadas 2a A CaP localizado de alto risco/cap localmente avançado de alto risco NE GR RM de pelve deve ser realizada para o estadiamento local 2b A TC/RM e cintilografia óssea devem ser usadas no estadiamento 2b A Para estadiamento inicial, a PET não deve ser utilizada 2a A

10 18 CÂNCER DE PRÓSTATA ATUALIDADES GR = Grau de recomendação. NE = Nível de evidência. PET = Tomografia por emissão de pósitrons. RM = Ressonância magnética multiparamétrica. TC = Tomografia computadorizada. TRUS = Ultrassom transretal. Fonte: Mottet e colaboradores (2015). 11 TRATAMENTO O tratamento do CaP se baseia em aspectos clínicos, psicossociais e exames laboratoriais e de imagem. Depende muito da compreensão da extensão e do comprometimento da doença pelo paciente e pelo médico. Dessa maneira, uma miscelânea de opções de tratamentos pode ser seguida, respeitando algumas diretrizes básicas. Nesse momento, vamos nos ater às opções tratamento de forma direita, pois cabem ao urologista ou ao oncologista os cuidados desses pacientes. VIGILÂNCIA ATIVA A vigilância ativa busca o momento certo do tratamento curativo visando evitar o supertratamento em pacientes jovens que possam sofrer com as morbidades geradas por um tratamento definitivo. 25 Os pacientes permanecem em vigilância com acompanhamento com TR, PSA, rebiópsia e, eventualmente, RM. Caso algum critério mostre progressão da doença, a vigilância ativa é suspensa e é proposto o tratamento definitivo. 11 São candidatos à vigilância ativa os pacientes com CaP localizado de baixo risco que apresentem todas as características: 11 expectativa de vida maior do que 10 anos; escala de Gleason 6; menos do que 2-3 fragmentos positivos com < 50% de envolvimento do CaP em cada fragmento positivo; ser ct1 ou ct2a; PSA < 10ng/mL; densidade de PSA < 0,15ng/mL/cc. OBSERVAÇÃO VIGILANTE A observação vigilante é uma opção de tratamento conservador e destina-se a pacientes com baixa expectativa de vida e comorbidades associadas. Busca evitar as morbidades geradas pelo tratamento definitivo. Quando se realiza algum tratamento, esse é paliativo, realizado através da ressecção transuretral da próstata ou outros procedimentos para desobstrução do trato urinário e terapia hormonal ou radioterapia para o tratamento paliativo das lesões metastáticas. 11 O Quadro 7 apresenta as definições de vigilância ativa e observação vigilante. Quadro 7 VIGILÂNCIA ATIVA E OBSERVAÇÃO VIGILANTE Vigilância ativa Observação vigilante

11 19 Intenção do tratamento VIGILÂNCIA ATIVA E OBSERVAÇÃO VIGILANTE Curativo Paliativo Seguimento Exames pré-definidos Se paciente necessitar Avaliação TR, PSA, rebiópsia, RM Não são predefinidos Objetivo Minimizar a toxicidade relacionada com o tratamento sem comprometer a sobrevivência Expectativa de vida > 10 anos < 10 anos Comentários Fonte: Mottet e colaboradores (2015). 11 Só para um subgrupo de pacientes de baixo risco Minimizar a toxicidade relacionada com o tratamento Pode aplicar-se a pacientes com todos os estágios PROCLIM Ciclo 13 Volume 2 PROSTATECTOMIA RADICAL (PR) A prostatectomia radical envolve a remoção de toda a glândula prostática entre a uretra e a bexiga, juntamente com as vesículas seminais. Pode ser acompanhada ou não de linfadenectomia obturatória ou estendida, dependendo da classificação de risco. Pode ser realizada por via aberta abdominal ou perineal, via laparoscópica ou robótica. Todas as vias de acesso têm suas características específicas da técnica, porém, de maneira geral, apresentam resultados oncológicos semelhantes. 11 A PR tem como objetivo a ressecção completa da glândula preservando a continência urinária e evitando desenvolvimento de disfunção erétil, sempre que possível. Pode ser realizada em qualquer grupo de risco, sendo recente sua realização em paciente com doença localmente avançada ou metastática. 11 RADIOTERAPIA (RT) A radioterapia para o CaP tem como padrão ouro a radioterapia por intensidade modulada (IMRT intensity-modulated external-beam radiotherapy). Essa modalidade de radioterapia focaliza a radiação a ser aplicada de forma concentrada na próstata minimizando os efeitos às estruturas adjacentes. 11 Têm indicação de radioterapia os pacientes com doença localizada, podendo ser aplicada como terapia inicial ou complementar à PR. Pode ser realizada também em paciente com doença localmente avançada e/ou poucas metástases, associadas à terapia hormonal. 11 BRAQUITERAPIA A braquiterapia é uma técnica segura e eficaz onde sementes radioativas são implantadas por via perineal com auxílio do ultrassom. São aplicadas em torno de 100 sementes que liberam energia por aproximadamente 150 dias. 11

12 20 CÂNCER DE PRÓSTATA ATUALIDADES A braquiterapia tem indicações principalmente para doença localizada. 11 ULTRASSOM DE ALTA INTENSIDADE FOCALIZADO NA PRÓSTATA (HIFU HIGH-INTENSITY FOCUSED ULTRASOUND) O HIFU consiste em um transdutor que é introduzido no reto do paciente em decúbito lateral sob anestesia geral ou raquidiana. O HIFU libera ondas de ultrassom focalizado na próstata que causam danos no tecido prostático através de efeitos mecânicos e térmicos, bem como por cavitação. 26 O objetivo é aquecer o tecido maligno a temperaturas superiores a 65 C, de maneira que ele seja destruído por necrose coagulativa. O HIFU é indicado de maneira geral a paciente de baixo-moderado risco. 11 TERAPIA HORMONAL A terapia hormonal visa à supressão da secreção de andrógenos testiculares ou inibição da ação dos androgênios circulantes, bloqueando seus receptores com compostos competidores conhecidos como antiandrogênicos. Dois métodos podem ser combinados para conseguir o que é conhecido como bloqueio androgênico completo (ou máximo ou total). 11 Terapia de castração O padrão ouro para a terapia antiandrogênica é a orquiectomia bilateral, que leva à redução importante dos níveis séricos de testosterona, levando o indivíduo a um estado de hipogonadismo. Outra forma de realizar a terapia de castração envolve medicamentos que colaboram com a queda da testosterona sérica, são eles: 11 estrogênio (dietilestilbestrol); agonistas de LHRH de ação prolongada; antagonistas do LHRH; antiandrógenos esteroidais (acetato de ciproterona, acetato de megestrol e acetato de medroxiprogesterona); antiandrógenos não esteroidais (nilutamida, flutamida e bicalutamida). Novos medicamentos, utilizados quando há resistência à castração química ou cirúrgica, são a enzalutamida e a abiraterona que também corroboram para a queda dos níveis de testosterona séricos e controle do CaP. 11 TERAPIA NÃO HORMONAL Docetaxel, primeira linha para quimioterapia citotóxica, tem objetivo paliativo e melhora em média 2-2,5 meses na sobrevida em comparação à mitoxantrona + predinisona. 11 Sipuleucel T: também

13 relatada como vacina contra o CaP. É um agente de imunoterapia celular ativa que consiste na ativação de células mononucleares autólogas do sangue periférico, realizada in vitro por uma proteína de fusão recombinante que compreende a fosfatase ácida prostática fundida ao factor estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos, que são ativadores de células imunes. A utilização de Sipuleucel T é afetada pelos seus altos custos. 11 CONTROLE DA DOR ÓSSEA Radium 223: é uma droga específica do osso, melhora nos escores de dor e na qualidade de vida, apresentando baixa toxicidade. 11 Bifosfonados: inibem a reabsorção óssea mediada por osteoclastos, eficaz na redução da dor óssea. O risco de necrose em mandíbula é aumentada por uma história de trauma, cirurgia dentária ou infecções dentárias, bem como a administração de bifosfonatos por via intravenosa a longo prazo PROCLIM Ciclo 13 Volume 2 Inibidores do ligante RANK: o denosumabe é um anticorpo monoclonal humano totalmente dirigido contra o ligante RANK (receptor ativador do fator nuclear kb), um mediador chave da formação, função e sobrevivência dos osteoclastos. 11 ATIVIDADE 6. Qual é a consequência adversa mais comum da biópsia de próstata? A) Hematúria. B) Hematospermia. C) Febre. D) Sangramento retal. 7. O padrão ouro é a realização de biópsia de próstata guiada por ultrassom transretal (TRUS) com 12 fragmentos sob sedação anestésica. São indicações de realização de biópsia de próstata, EXCETO: A) toque retal alterado. B) alteração do PSA total (maior do que 2,5-4,0ng/mL). C) relação PSA livre/psa total maior do que 0,25. D) densidade do PSA maior do que 0,15ng/mL/cc.

14 22 CÂNCER DE PRÓSTATA ATUALIDADES 8. Em relação ao câncer de próstata localmente avançado, assinale a alternativa correta. A) Margem cirúrgica, escore de Gleason e presença de doença não confinada são os critérios prognósticos mais importantes após prostatectomia radical. B) Pacientes com doença de baixo risco têm menor probabilidade de progressão. C) A presença de extensão extracapsular focal aumenta a probabilidade de progressão clínica da doença. D) Todas as alternativas estão corretas. 9. Em relação ao câncer de próstata, pacientes com CaP localizado de baixo risco apresentam quais características? A) Escala de Gleason 5. B) Mais do que 2-3 fragmentos positivos com < 50% de envolvimento do CaP em cada fragmento positivo. C) Expectativa de vida maior do que 10 anos. D) Densidade de PSA > 0,15ng/mL/cc. 10. Sobre o tratamento do câncer de próstata (CaP), vigilância ativa, assinale a alternativa correta. A) A prostatectomia radical (PR) está indicada para pacientes de riscos baixo e intermediário e expectativa de vida > 10 anos. B) A PR deve ser indicada em pacientes ct3a, escore de Gleason 8-10 ou PSA > 20. C) Linfadenectomia estendida não deve ser realizada em pacientes de riscos intermediário e alto. D) Em pacientes com estadiamento patológico T3N0M0 e margens positivas, a radioterapia imediata pós-pr apresenta piora na sobrevida livre de doença. 11. Em relação ao tratamento hormonal do câncer de próstata (CaP), assinale a alternativa INCORRETA. A) Terapia hormonal neoadjuvante tem apresentado aumento na taxa de sobrevida global quando comparada à prostatectomia radical isolada. B) Bloqueio androgênico adjuvante pós-operatório está recomendado se > 2 linfonodos positivos. C) Está indicado bloqueio androgênico concomitante e adjuvante por 3 anos à radioterapia externa em pacientes com CaP localmente avançado T3-4N0M0. D) A monoterapia com agonistas LHRH em pacientes metastáticos de alto risco não deve ser prescrita devido ao risco do fenômeno de flare tumoral, com piora dos sintomas e complicações.

15 23 CASO CLÍNICO Identificação: A.P.S., 65 anos, negro, viúvo, professor, natural de Ouro Preto (MG). Queixa principal: dificuldade para urinar. História da doença atual: o paciente relata que a sua doença começou há 2 anos, quando passou a apresentar noctúria de 3 a 4 episódios por noite. Procurou a Unidade Básica de Saúde, onde realizou exames laboratoriais de rotina e exame de imagens (US abdome total). PROCLIM Ciclo 13 Volume 2 Detectou-se uma próstata aumentada de volume com aproximadamente 42g e PSA total de 4,8ng. Nessa ocasião, o médico clínico da UBS recomendou procurar um urologista. Ao ser atendido pelo urologista, verificou-se à ultrassonografia aumento da próstata devido à hipertrofia prostática e presença de resíduo pós-miccional de aproximadamente 60mL. No exame do toque retal, foi observado um nódulo endurecido em lobo esquerdo da próstata. Foi então solicitada uma biópsia ecodirigida de próstata que revelou adenocarcinoma de próstata, escore de Gleason = 7. ATIVIDADE 12. Quais são os fatores de risco de CaP para o paciente do caso clínico? 13. Quais exames você solicitaria para aprimorar o estadiamento? 14. Quais as propostas de tratamento para o paciente do caso clínico?

16 24 CÂNCER DE PRÓSTATA ATUALIDADES CONCLUSÕES O câncer de próstata é a segunda neoplasia mais comum entre os homens. Há muitos desafios envolvendo seu rastreamento, diagnóstico e tratamento. A visita ao urologista anualmente, após os 45 anos de idade, ajuda na detecção precoce da doença, estadiamento e proposição das formas de tratamento. A biópsia é mandatória para o diagnóstico. Seguimento com uso do PSA ajuda na suspeita e detecção de doença recorrente. Conclusões são apresentadas no Quadro 8, e recomendações, no Quadro 9. Quadro 8 CONCLUSÕES Depois de PR, PSA > 0,2ng/mL está associada com doença residual ou recorrente Depois de RT, um aumento no PSA > 2ng/mL acima do ponto mais baixo, em vez de um valor de limiar específico, é o sinal mais confiável de recorrência. Nódulos palpáveis e aumento do PSA são sinais de recidiva local. NE B B B Quadro 9 RECOMENDAÇÕES Em pacientes assintomáticos, história, PSA e TR são recomendados para acompanhamento de rotina. Estes devem ser realizados em 3, 6 e 12 meses após o tratamento, após a cada 6 meses até 3 anos e, em seguida, anualmente. Exames de imagem para detectar recorrência local são recomendados somente se isso afeta o planejamento do tratamento. A biópsia geralmente não é necessária antes da terapia de segunda linha, exceto após radioterapia quando tratamento de resgate local é considerado. Cintilografia óssea de rotina e outros exames de imagem não são recomendados em pacientes assintomáticos se não há sinais de recidiva bioquímica. Em pacientes com dor óssea ou outros sintomas de progressão, reestadiamento deve ser considerado independentemente do nível sérico de PSA. Fonte: Mottet e colaboradores (2015). 11 NE B B B RESPOSTAS ÀS ATIVIDADES E COMENTÁRIOS Atividade 1 Resposta: C Comentário: O câncer de próstata (CaP) é o segundo mais incidente entre os homens em todas as regiões do Brasil, perdendo apenas para os tumores de pele não melanoma. O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima novos casos de CaP no ano de 2014, correspondendo a um risco estimado de aproximadamente 70 casos novos a cada 100 mil homens. Essa alta taxa de incidência pode ser explicada pelo aumento da expectativa de vida, melhora da qualidade dos sistemas de informações em saúde e evolução dos métodos de diagnósticos. Com uma sobrevida aproximada de cerca de 80%, o CaP possui bom prognóstico, visto que sua mortalidade é cerca de 4 vezes menor do que sua incidência.

17 Atividade 2 Resposta: C Comentário: São fatores de risco para CaP: idade, raça negra, hereditariedade e fatores dietéticos. Além disso, a obesidade e a síndrome metabólica também são apontadas como risco de desenvolver CaP. Atividade 3 Resposta: C Comentário: A idade é um fator de risco bem estabelecido para o desenvolvimento do CaP, sendo mais prevalente em homens mais velhos e raro antes dos 40 anos. A média de idade do diagnóstico de CaP é de 66 anos. 25 PROCLIM Ciclo 13 Volume 2 Atividade 4 Resposta: B Comentário: Recomenda-se a idade mínima de 50 anos para realização de antígeno prostático específico (PSA) e toque renal (TR), e 45 anos para os homens negros ou com histórico familiar de CaP. Atividade 5 Resposta: D Comentário: A densidade do PSA é a razão do nível de PSA no soro pelo volume da próstata determinada por ultrassom transretal. Quanto maior a densidade do PSA, mais provável a existência de CaP clinicamente significativo. Valores acima de 0,15 indicam suspeita de CaP. Atividade 6 Resposta: B Comentário: A biópsia de próstata deve ser sempre discutida com o paciente, levando em consideração sua necessidade para a confirmação do CaP e suas consequências adversas: hematospermia (37,4%), hematúria (14,5%), sangramento retal (2,2%), prostatite (1%), febre (0,8%), epididimite (0,7%), sangramento retal com mais de 2 dias e necessidade de intervenção cirúrgica (0,7%), retenção urinária (0,2%) e outras complicações que requerem internação (0,3%). Atividade 7 Resposta: C Comentário: O padrão ouro é a realização de biópsia de próstata guiada por ultrassom transretal (TRUS) com 12 fragmentos sob sedação anestésica. São indicações de realização de biópsia de próstata: toque retal alterado; alteração do PSA total (maior que 2,5-4,0ng/mL); densidade do PSA maior que 0,15ng/mL/cc; relação PSA livre/psa total menor que 0,25; e velocidade do PSA acima de 0,40ng/mL/ano. Atividade 8 Resposta: D Comentário: Baixo risco: PSA < 10ng; Gleason < 7 e doença confinada à próstata. Atividade 9 Resposta: C Comentário: São candidatos os pacientes com CaP localizado de baixo risco que apresentem todas as características: expectativa de vida maior do que 10 anos; escala de Gleason 6; menos do que 2-3 fragmentos positivos com < 50% de envolvimento do CaP em cada fragmento positivo; ser ct1 ou ct2a; PSA < 10ng/mL; e densidade de PSA < 0,15ng/mL/cc.

18 26 CÂNCER DE PRÓSTATA ATUALIDADES Atividade 10 Resposta: A Comentário: Vigilância ativa com expectativa de vida maior do que 10 anos. Atividade 11 Resposta: A Comentário: Terapia hormonal neoadjuvante é uma opção após tentativa de tratamento curativo. Atividade 12 Resposta: Idade e raça negra. Atividade 13 Resposta: A extensão do CaP pode ser avaliada através do TR e PSA, porém podem ser complementados com outros exames, como a fosfatase alcalina (FA), cintilografia óssea (CO), tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética multiparamétrica (RM). Atividade 14 Resposta: Formas curativas: 1ª opção: PR Pode ser realizada em qualquer grupo de risco, sendo recente sua realização em paciente com doença localmente avançada ou metastática. 2ª opção: radioterapia externa têm indicação de radioterapia os pacientes com doença localizada, podendo ser terapia inicial ou complementar à PR. Pode ser aplicada também em paciente com doença localmente avançada. REFERÊNCIAS 1. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Incidência de câncer no Brasil: estimativa 2014 [internet]. Rio de Janeiro: INCA; 2014 [acesso em 2015 jan 5]. Disponível em: br/estimativa/2014/. 2. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Informativo quadrimestral. Rio de Janeiro: INCA; Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin Jan-Feb;64(1): Romero FR, Romero AW, Almeida R, Tambara FR. The prevalence of prostate cancer in Brazil is higher in Black men than in White men: systematic review and meta-analysis. Int Braz J Urol Jul- Aug;38(4): Telles EE. Race in another America: the significance of skin color in Brazil. Princeton: Princeton University Press; Xu J. Combined analysis of hereditary prostate cancer linkage to 1q24-25: results from 772 hereditary prostate cancerfamilies from the International Consortium for Prostate Cancer Genetics. Am J Hum Genet Mar;66(3): Adjaklya M, Ngollo M, Dagdemira A, Judesa G, Pajona A, Karsli-Ceppioglua S, et al. Prostate cancer: the main risk and protective factors Epigenetic modifications. Ann Endocrinol (Paris) Feb;76(1): Hemminki K. Familial risk and familial survival in prostate cancer. World J Urol Apr;30(2):143-8.

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20 28 CÂNCER DE PRÓSTATA ATUALIDADES lines on processing and reporting of prostate biopsies: the 2013 update of the pathology committee of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Virchows Arch Sep;463(3): Welty CJ, Cooperberg MR, Carroll PR. Meaningful end points and outcomes in men on active surveillance for early-stage prostate cancer. Curr Opin Urol May;24(3): Madersbacher S, Marberger M. High-energy shockwaves and extracorporeal high-intensity focused ultrasound. J Endourol Oct;17(8): Como citar este documento Facio Junior FN, Vasilceac FA, Gabriotti LFB, Spessoto LCF. Câncer de próstata atualidades. In: Sociedade Brasileira de Clínica Médica; Lopes AC, Cipullo JP, Kubiak CAP, organizadores. PROCLIM Programa de Atualização em Clínica Médica: Ciclo 13. Porto Alegre: Artmed Panamericana; p (Sistema de Educação Continuada a Distância; v. 2).