Correção para estrutura de população baseada em análise de covariância via autovetores da matriz de parentesco genômico

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1 Correção para estrutura de população baseada em análse de covarânca va autovetores da matrz de parentesco genômco Camla Ferrera Azevedo 1,6 Marcos Deon Vlela de Resende 2 Fabyano Fonseca e Slva 3 José Marcelo Sorano Vana 4 Magno Sávo Valente 5 Moyses Nascmento 1 1 Introdução A correção para estrutura de população permte elmnar dos valores genétcos totas os efetos dos gentores ou de famílas, vsando trabalhar apenas com o efeto da segregação mendelana, que consste em uma estmatva para o mérto genétco de ndvíduos não aparentados. Em genétca de assocação (GWAS) essa correção é de extrema mportânca, pos permte uma análse de assocação entre alelos e QTLs (Quanttatve Trat Loc) devda apenas ao desequlíbro de lgação (LD) lvre de genealoga e evtando os falsos postvos (DAETWYLER et al., 2012). Em contrapartda, na seleção genômca ampla (GWS) ao longo prazo, é naproprado utlzar o fenótpo bruto ou o valor genétco total, sem a correção para efetos de famíla, com o objetvo de prever o valor genétco dos ndvíduos em gerações futuras (RESENDE et al., 2012). A análse de covarânca va autovetores (ajustados como covaráves de efetos fxos) assocados aos componentes prncpas da matrz de parentesco genômco (EVG Egen Vectors of G) fo apresentada por Prce et al. (2006) e Patterson et al. (2006) como uma metodologa estatístca para corrgr a estrutura genétca de população. Tal técnca pode ser usada como uma alternatva aos procedmentos de correção descrtos por Garrck et al. (2009) e Resende et al. (2012), uma vez que nem sempre se tem conhecmento das nformações sobre o parentesco genealógco entre os ndvíduos que este procedmento requer. A correção va EVG consste em nclur no modelo, como covaráves de efetos fxos, os autovetores da matrz de parentesco genômca G que estão assocados aos maores autovalores e prmeros componentes prncpas de G, com o objetvo de capturar a varânca genétca devda à estrutura de população. Assm, como G está assocada aos ndvíduos, e não 1 DET UFV. e-mal: camla.azevedo@ufv.br 2 DEF UFV /EMBRAPA Florestas. 3 DZO UFV 4 DBG UFV 5 Programa de Pós-Graduação em Genétca e Melhoramento UFV. 6 Agradecmentos: Fapemg, Capes e CNPq pelo apoo fnancero. 314

2 aos marcadores, os autovetores nformam sobre os ndvíduos que domnam as relações de parentesco e os agrupam em subgrupos estruturados. Desse modo, o ajuste dos autovetores de G como covaráves do modelo fornece uma correção para essa estruturação. Dante do exposto, o presente trabalho teve por objetvo realzar um estudo para avalar o comportamento da análse de covarânca va EVG para a correção de estrutura de população quanto à efcênca na estmação dos valores genômcos lvres de parentesco utlzando dados smulados de 1000 ndvíduos e 2000 marcadores SNPs em quatro cenáros com dos tpos de arqutetura genétca e dos níves de herdabldade. 2 Materal e métodos Os dados genotípcos smulados são provenentes de um genoma dplóde de comprmento gual a 200 centmorgans (CM), assumndo cromossomos de tamanho gual, com dos alelos cada. O número de marcadores eqüdstantes é de 2000 SNPs (Sngle Nucleotde Polymorphsms), sendo que 100 destes marcadores são consderados realmente genes (QTLs). Um total de 1000 ndvíduos pertencentes a 20 famílas de rmãos completos (com 50 ndvíduos cada) foram genotpados e fenotpados. Os dados fenotípcos foram smulados consderando dos tpos de arqutetura genétca, a prmera atrbundo um efeto de pequena magntude no fenótpo para cada um dos 100 QTLs (modelo nfntesmal) e a segunda com três genes de maor efeto responsável por 50% da varabldade genétca e efetos de pequena magntude atrbuídos aos demas. Além dsso, foram defndos dos níves de herdabldade no sentdo amplo, 0,30 e 0,50, assocados à herdabldades no sentdo restrto em torno de 0,20 e 0,35, respectvamente. Os cenáros foram defndos como: Cenáro 1, característca controlada por genes de pequeno efeto com herdabldade 0,3; Cenáro 2, característca controlada por genes de pequeno efeto com herdabldade 0,5; Cenáro 3, característca controlada por genes de pequeno e maor efeto com herdabldade 0,3; Cenáro 4, característca controlada por genes de pequeno e maor efeto com herdabldade 0,5. O método GBLUP (Genomc Best Lnear Unbased Predctor) fo utlzado nclundo no modelo os autovetores da matrz de parentesco genômca G, como pode ser vsto a segur y Xb v 1 U Zg e em que y é o vetor de dados fenotípcos; b é o vetor de efetos fxos com matrz de ncdênca X; g é o vetor de efetos genétcos adtvos (aleatóros) de ndvíduos com matrz de (1) 315

3 ncdênca Z=Wm sendo W a matrz de ncdênca de marcadores e m o vetor de efetos genétcos adtvos (aleatóros) das marcas, g ~ N(0, 2 G) sendo G a matrz de parentesco adtvo genômca ( G ( WW') /[ tr( WW') / N], sendo N o número de ndvíduos e tr o operador g traço matrcal) e 2 g a varânca genétca adtva do caráter; e é o vetor de resíduos, 2 e ~ N(0, I ) ; v é o número (neste trabalho varou de 1 a 50) de autovetores U, assocados e aos componentes prncpas com os maores autovalores. Os autovetores foram ajustados como efetos fxos, em que são os coefcentes da regressão de efetos fxos. Os quatros cenáros foram smulados dez vezes, nove destas réplcas foram assumdas como populações de trenamento e a réplca restante como população de valdação. Em cada repetção, efetos de marcadores foram estmados va GBLUP com nclusão de autovetores e utlzados para estmar os valores genétcos dos ndvíduos na décma população. Assm, a população de valdação fo utlzada para avalar a concordânca entre os valores genétcos predtos e os valores paramétrcos dos efetos da segregação mendelana (fenótpos sem efeto de famíla) por meo da capacdade predtva (correlação entre os dos valores, a qual é também equvalente à acuráca da predção, quando se smulam os valores paramétrcos) e do vés de estmação. A capacdade predtva, o vés e a herdabldade foram obtdos para cada repetção da smulação e o resultado fnal se deu como a méda entre esses valores. Todas as rotnas computaconas das análses foram mplementadas no software R (R Development Core Team, 2010) utlzando os pacotes pedgreemm e rrblup e as funções pedgreemm e mxed.solve, respectvamente. 3 Resultados e dscussões Capacdade predtva Cenáro 1 Cenáro 2 Cenáro 3 Cenáro Número de autovetores Fgura 1 Capacdade predtva envolvendo os valores genétcos predtos e os valores paramétrcos dos efetos da segregação mendelana para cada cenáro. 316

4 As estmatvas médas da capacdade predtva dos efetos da segregação mendelana são apresentadas na Fgura 1, consderando a nclusão de 1 a 50 autovetores no modelo. É fácl perceber que exste um padrão de comportamento entre as curvas dos cenáros em que os níves de herdabldade são concdentes, apesar da dferença na arqutetura genétca. Além dsso, as curvas atngem uma assíntota e a capacdade predtva tende a se establzar a partr da nclusão de 20 autovetores no modelo, o que concorda com o reportado por Janss et al. (2012) que afrma que o número de autovetores utlzados nas análses devem ser 10 ou 20. Os resultados em valores médos para a herdabldade, a capacdade predtva e o vés quando se consdera 20 autovetores são apresentados na Tabela 1. As estmatvas das herdabldades, em todos os cenáros, obtdas pelas análses se comparadas com a herdabldade paramétrca no sentdo restrto (adtva) foram superestmadas e se comparadas com a herdabldade no sentdo amplo foram subestmadas, como era esperado, uma vez que apenas se consderou o modelo genétco adtvo. A herdabldade no sentdo restrto fo superestmada devdo ao uso de um modelo de estmação sem domnânca, em presença de domnânca na smulação. Tabela 1 Resultados médos da valdação realzada para cada cenáro. Cenáros Cenáro1 0,21 0,10 0,27 0,21 0,20 0,62 1,15 Cenáro2 0,35 0,17 0,46 0,32 0,27 0,71 1,89 Cenáro3 0,20 0,13 0,24 0,25 0,25 0,62 1,17 Cenáro4 0,33 0,21 0,42 0,34 0,32 0,70 1,36 é a herdabldade paramétrca adtva; é a herdabldade paramétrca devdo a domnânca; é a herdabldade obtda pelo método EVG; e correlação e vés obtdos entre o valor genétco predto sem a nclusão de autovetores e a segregação mendelana; e correlação e vés obtdos entre a segregação mendelana e o valor genétco predto com a nclusão de autovetores. Os resultados de capacdade predtva entre o valor genétco predto e a segregação mendelana, obtdos na análse em que não há a nclusão de autovetores foram nferores aos resultados obtdos quando se nclu tas covaráves. Os baxos valores são consequêncas da nadequada estmação do valor genétco quando não se corrge para efeto de estrutura de população, pos para capturar bem os valores genétcos não corrgdos, não se deve corrgr para estrutura de população (Powell et al., 2010). Além dsso, os veses de predção foram nferores a 1 quando não houve a nclusão de autovetores e superores a 1 quando houve, ndcando que os valores genétcos predtos foram superestmados e subestmados, respectvamente (RESENDE et al. 2012). Mas os veses foram menores com o método EVG. 317

5 Com a nclusão dos autovetores, a predção torna-se, em méda, 2,5 vezes mas efcente do que no modelo tradconal vsto o aumento da capacdade predtva. Outra vantagem dessa correção na GWS, é que o catálogo de efetos de marcas estmado é váldo para a predção em geração futuras, sem a necessdade de uma re-estmação de novos efetos de marcas. 4 Conclusão De forma geral, a análse com EVG pode ser uma alternatva vável e efcente para a correção de estrutura da população, prncpalmente quando não se tem conhecmento das relações de parentesco genealógco. O método GBLUP com EVG propca uma adequada GWAS e efcente GWS em gerações avançadas de melhoramento. 5 Bblografa [1]DAETWYLER, H.D.; KEMPER, K.E.; VAN DER WERF, J.H.J.; HAYES, B.J. Components of the accuracy of genomc predcton n a mult-breed sheep populaton. Journal of Anmal Scence. v. 90, n. 10, p ,2012. [2]GARRICK, D. J.; TAYLOR, J. F.; FERNANDO, R. L. Deregressng estmated breedng values and weghtng nformaton for genomc regresson analyses. Genetcs Selecton Evoluton, v. 41, p. 55, [3]JANSS, L.; DE LOS CAMPOS, G.; SHEEHAN, N., SORENSE, D. Inferences from Genomc Modelsn Stratfed Populatons. Genetcs. v. 192, p , [4]PATTERSON, N. J.; PRICE, A.L.; REICH, D. Populaton Structure and Egenanalyss. Plos Genetcs. v. 2, n. 12, p , [5]POWELL, J. E., VISSCHER, P. M., GODDARD, M. E. Goddard. Reconclng the analyss of IBD and IBS n complex trat studes. Nature Revews Genetcs, v. 11, p , [6]PRICE, A.L., PATTERSON, N. J., PLENGE, R.M., WEINBLATT, M.E., SHADICK, N.A., REICH, D. Prncpal components analyss corrects for stratfcaton n genome-wde assocaton studes. Nature Genetcs.v. 38, n. 8, p ,2006. [7]R DEVELOPMENT CORE TEAM. R: A language and envronment for statstcal computng. R Foundaton for Statstca Computng, Venna, Austra, 2010.Dsponvel em: project.org. [8]RESENDE, M.D.V.; SILVA, F.F.; LOPES, P.S.; AZEVEDO, C.F. Seleção Genômca Ampla (GWS) va Modelos Mstos (REML/BLUP), Inferênca Bayesana (MCMC), Regressão Aleatóra Multvarada e Estatístca Espacal. 1. ed.,