Existe papel para Quimioprevenção no Câncer de Próstata?
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- Amadeu Bandeira Alves
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1 Existe papel para Quimioprevenção no Câncer de Próstata? Gustavo Franco Carvalhal Doutor em Urologia pela USP Professor da PG em Medicina e Ciências da Saúde, FMPUCRS
2 Epidemiologia: U.S. Câncer de próstata (CaP) Problema de Saúde Pública Tumor maligno mais comum no homem (1:6) Dx e Tx associados a morbidades e a alterações da Qol seer.cancer.gov/csr/1975_2008 (Acessado Março 2012)
3 epidemiologia
4 Epidemiologia: brasil No Brasil, variações regionais Classicamente, incidência intermediária casos / habitantes; (19-36 Norte; Sul-Sudeste) (Acessado Março 2012)
5 Epidemiologia: Brasil Faria, E. F., Carvalhal, G. F., Vieira, R. A. et al.: Program for prostate cancer screening using a mobile unit: results from Brazil. Urology, 76: 1052, 2010)
6 quimioprevenção Uso de agentes químicos para suprimir ou reverter a carcinogênese, impedindo o desenvolvimento do câncer 1. Quimioprevenção Primária Previne a doença em indivíduos não acometidos 2. Quimioprevenção Secundária Previne a progressão da doença em indivíduos já acometidos
7 quimioprevenção Primária Epitélio normal Lesões pré-malignas Secundária Câncer localizado Câncer localmente avançado Câncer metastático Câncer hormônio refratário
8 Quimioprevenção ideal Custo-eficaz Segura Ausência de complicações Melhorar a qualidade de vida dos pacientes Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino, PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary Oncology, 2006
9 Modelos de sucesso em quimioprevenção Aterosclerose (estatinas reduzindo IAM) Osteoporose (estrógenos, bifosfonatos, reduzem risco de fraturas) Odontologia (fluor evitando a destruição bacteriana do enamel e as cáries) Tamoxifeno e Raloxifeno reduzem incidência de Ca de mama com receptor estrogênico* * Kinsinger, L. S., Harris, R., Woolf, S. H. et al.: Chemoprevention of breast cancer: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med, 137: 59, 2002
10 O Quê Realmente favorece o câncer de próstata? Hipóteses da Teoria Unificadora do Dr Gann: Atividade androgênica intraprostática Níveis de IGF-1 Balanço oxidativo Interação Cálcio / Vitamina D Gann, P. H.: Risk factors for prostate cancer. Rev Urol, 4 Suppl 5: S3, 2002
11 Manipulação hormonal Andrógenos são importantes: T convertida em DHT (maior afinidade pelo receptor androgênico) no citoplasma pela 5-α reductase Deficiência de 5-α reductase: genitália ambígua, menor risco de HBP e de câncer de próstata Diferenças raciais (AA, japoneses) de andrógenos e risco de CaP Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino, PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary Oncology, 2006
12 Manipulação hormonal Andrógenos são importantes: Polimorfismos genéticos associados a risco aumentado de CaP (AR, CYP17, CYP3A4, SRD5A) Pode-se manipular o ambiente androgênico de várias maneiras (estrógenos, agonistas do LHRH, antiandrogênicos, inibidores das enzimas adrenais, inibidores da 5-α reductase, antiandrogênicos e antiestrogênios naturais) Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino, PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary Oncology, 2006
13 Manipulação hormonal PLESS e MTOPS: Reduziram progressão dos sintomas de HBP (34% e 66%, respectivamente) e as chances de retenção urinária No estudo PLESS, observou-se tendência a um menor risco de PCa (p=0,7, NS) Andriole, G. L., Guess, H. A., Epstein, J. I. et al.: Treatment with finasteride preserves usefulness of prostate-specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. PLESS Study Group. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study. Urology, 52: 195, 1998 McConnell, J. D., Roehrborn, C. G., Bautista, O. M. et al.: The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med, 349: 2387, 2003
14 finasterida PCPT homens PSA<3.0 ng/ml, TR normal Randomizados a finasterida 5 mg vs placebo PSA e TR anuais Bx se indicado Bx mandatória aos 7 anos Thompson, I. M., Goodman, P. J., Tangen, C. M. et al.: The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med, 349: 215, 2003
15 finasterida PCPT 24% redução do PCa 17% aumento de tumores de alto grau Düvidas quanto à seleçnao de clones andrógenoresistentes Thompson, I. M., Goodman, P. J., Tangen, C. M. et al.: The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med, 349: 215, 2003
16 dutasterida REDUCE Inibe ambas 5α-reductases (1 e 2) homens PSA 2-10 ng/ml, biópsia prévia negativa Randomizados a finasterida 5 mg vs placebo Dutasterida 0,5 mg 1xdia vs placebo Bx aos 2 e 4 anos Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010
17 dutasterida Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010
18 dutasterida Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010
19 Resolução do f.d.a. Finasterida e dutasterida 200 homens tratados, há redução de 3 diagósticos de homens com Gleason 6, para um aumento de 1 diagnódstico de tumores 8-10 Após o ajuste das biópsias por demanda e de final do estúdo, houve redução de somente 14% das biópsias por demanda e um aumento de 2,3 vezes nas chances de se encontrar Gleason >8 Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010
20 O Brien, D.C., et al. AUA dutasterida
21 dutasterida REDEEM Homens em vigilância ativa usaram em um estudo prospectivo, randomizado 0,5 mg de dutasterida, ou placebo Bx 18 meses e 3 anos 38% dos homens em finasterida progrediram, vs 48% dos em placebo Queixas sexuais em 24% vs. 15% Pode ser alternativa útil na observação ativa Fleshner, N. E., Lucia, M. S., Egerdie, B. et al.: Dutasteride in localised prostate cancer management: the REDEEM randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2012
22 antioxidantes Antioxidantes são importantes: Dano oxidativo pode decorrer das espécies reativas de oxigienio, podendo acarretar mutações celulares. Selenium e Vitamina E teriam ação antioxidante, sendo investigados em estudos clínicos há alguns anos. Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino, PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary Oncology, 2006
23 Select trial Selenium and Vitamin E Chemoprevention Trial: Hipótese sobre Selenium a partir de grande estudo sobre tumores cutâneos não-melanoma (Nutrition Prevention of Cancer Trial NPTC) Redução de 2/3 da incidência de CaP. Hipótese sobre a Vitamina E (tocoferol) sugerida por estudo amplo de prevenção de câncer de pulmão (ATBC Trial), com 32% de redução da incidência de CaP e 41% de redução da mortalidade por CaP Duffield-Lilicco AJ, et al. BJU Int, 91, Virtamo J et al. JAMA, 290, 2003.
24 Select trial Selenium and Vitamin E Chemoprevention Trial: Elemento presente em grãos, peixes, ovos, derivados do leite ; Homens randomizados em vit E + selenium; vit E + placebo; selenium + placebo e selenium + selenium Lippman SM, et al. Designing the selenium and vitamin E cancer prevention trial (SELECT). J Natl Cancer Inst, 2005
25 Select trial Lippman, S. M., Klein, E. A., Goodman, P. J. et al.: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 301: 39, 2009
26 Select trial Lippman, S. M., Klein, E. A., Goodman, P. J. et al.: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 301: 39, 2009
27 antioxidantes Meta-análise: 9 estudos randomizados, com homens Vitaminas C, E, Selenium e beta-caroteno Sem evidência que ação preventiva dos antioxidantes Nutrition and Cancer 62; pp E 63, 2010
28 licopenos Carotenóides vermelho-alaranjados encontrados em tomates, frutas vermelhas e vegetais Potente atividade sntioxidante Meta-análise de 11 estudos de caso-controle e 10 coortes: parece haver efeito modesto e restrito a doses altas de ingesta. Etminan M, et al. The role of tomato products and lycopene in the prevention of prostate cacner: a meta-analysis of observatioal studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 13, 2004.
29 Vinho tinto Resveratrol (uvas vermelhas) e o prolips (da colméia das abelhas) apresentam ação antitumoral em linhagens de cultura de células de CaP; Dados sugerem redução de 6% no risco de CaP para cada copo semanal de vinho tinto Scifo C, et al. Resveratrol and prolips as necrosis or apoptosis inducers in human prostate carcinoma cells. Oncol Res, 14, Marieke-Schoonen W, et al. Alcohol consumption and risk of prostate cancer in middle-aged men. Int J Cancer, 113, 2005.
30 pomegranato Suco de pomegranato inbe linhagens PCa in vitro, parece retardar a progressão do PSA após a terapia definitiva (estudos em andamento). NCI Clinical trials, 2010
31 Chá verde Baixa prevalência de CaP em homens orientais. Pode induzir apoptose em linhagens de CaP. Hussain T, et al. Green tea constituent eppigallocatechin-3-gallate selectively inhibit COX-2..., Int J Cancer, 113, 2005
32 soja Contém isoflavonas Ação provável sobre IGF-1 induzindo apoptose Estudos em andamento Ornish DM, et al. Dietary trial in prostate cancer: early experience and implications for clinical trial design. Urology 57, 2001.
33 estatinas Pilotos de aviação comercial entre 1992 e 2001; 15 homens foram tratados para hipercolesterolemia vs 85 com perfil lipídico normal; PSA do grupo tratado caiu 41,6%, o PSA do controle aumentou 38% Cyrus-David MS, et al. The effect of statins on serum PSA levels in a cohort of airline pilots. J Urol, 173, 2005.
34 estatinas homens 38% < chance de CaP entre usuários de estatinas Dose-dependente, mais eficaz na redução do risco de tumores de baixo risco Murtola, T. J., Tammela, T. L., Maattanen, L. et al.: Prostate cancer and PSA among statin users in the Finnish prostate cancer screening trial. Int J Cancer, 127: 1650, 2010
35 Vitamina d CaP mais comum em regiões com pouco sol Melanina da pele bloqueia a ativação da vit D Laticínios ricos em cálcio reduzem os níveis séricos da vit D Peixe é alimento rico em vit D. Vit D tem atividade antiproliferativa Uso limitado pela hipercalcenia
36 inflamação Crônica ou recorrente, pode gerar dano oxidativo Nelson, WG et al, N Eng J Med, Nelson WG, et al. The role of inflammation in the pathogenesis of prostate cancer. J Urol 172, 2004.
37 inflamação homens no estudo da ACS Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort Uso a longo prazo, regular, de aspirina e NSAIDs: decréscimo da incidência de CaP Jacobs EJ, et al. A large cohort study of aspirin and other NSAID and prostate cancer incidence. J Natl Cancer Inst, 97, 2005.
38 Conclusões Assunto quente em CaP: relevância médica e econômica Envolve um mercado milionário de produtos da indústria farmacêutica e alimentar Não há base sólida na literatura para recomendações definitivas Estatinas, antioxidantes, inibidores da 5-α reductase são potencias abordagens
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