Monografia do Produto

Transcrição

1 TSH recombinante: Uma revolução no acompanhamento do paciente com câncer diferenciado da tireóide Monografia do Produto 1

2 Descrição O Thyrogen (TSH Recombinante) é uma forma recombinante, altamente purificada, do hormônio estimulador da tireóide (TSH) humano, uma glicoproteína produzida através da tecnologia de DNA recombinante. Indicações e uso O Thyrogen é indicado, como ferramenta diagnóstica suplementar ao teste de tireoglobulina sérica (Tg), com ou sem pesquisa de corpo inteiro (PCI) com iodo radioativo, no acompanhamento de pacientes com câncer bem diferenciado de tireóide. Usos clínicos potenciais de Thyrogen incluem: 1 - pacientes em terapia supressiva com tireoglobulina não detectável; 2 - pacientes que não desejam se submeter à interrupção da terapia supressiva, cujos médicos acreditam que testes menos sensíveis possam ser utilizados; 3 - pacientes com resposta inadequada do TSH endógeno; 4 - pacientes com contra-indicação à interrupção da terapia supressiva. Considerações de uso: mesmo com o uso de Thyrogen, existe risco de falha diagnóstica, por isso a suspensão da terapia supressiva e a realização da PCI e da dosagem de Tg ainda é o exame diagnóstico padrão. Os níveis de tireoglobulina estimulados pelo Thyrogen são geralmente menores e não tem relação com os níveis de Tg obtidos após a retirada da terapia supressiva. Uma Tg detectável ou em aumento constante, ou um alto grau de suspeita de doença metastática, indicam a necessidade de avaliação mais detalhada. Os fatores que influenciam na decisão de se usar ou não Thyrogen incluem: a sensibilidade do ensaio de Tg, o nível de Tg com Thyrogen e o grau de suspeita de doença metastática. O Thyrogen não é recomendado para radioterapia ablativa de remanescentes tireoidianos ou metástases. As dosagens de Tg com Thyrogen são mais sensíveis do que aquelas realizadas durante a terapia supressiva com hormônio tireoidiano. Além disso, a combinação de dosagem de Tg com PCI estimulados por Thyrogen permite detecção efetiva das recidivas do câncer de tireóide sem os sinais e sintomas do hipotireoidismo, associados à suspensão da terapia supressiva. Segurança e tolerabilidade Os efeitos adversos com Thyrogen são poucos e geralmente leves. Os relatados mais frequentemente foram: náusea (11%), cefaléia (3%), astenia (3%) e vómitos (2%). Reações leves de hipersensiblidade, como urticária (< 1%) e rash cutâneo (< 1%) foram também relatadas. Nenhum paciente do estudo desenvolveu anticorpos anti-thyrogen, seja em dose única ou repetidas (em 27 casos). Sete porcento dos pacientes com metástases no sistema nervoso central desenvolveram hemiplegia aguda, hemiparesia ou dor um a três dias após a administração do Thyrogen. Nestes pacientes, o pré-tratamento com corticóide deve ser considerado. Sabe-se que o Thyrogen pode causar aumento transitório, mas significativo, na concentração sérica dos hormônios tireoidianos. Por isso, é necessário cuidado na administração da droga a pacientes com história de cardiopatia ou tecido tireoidiano residual significativo. As informações completas para a prescrição de Thyrogen podem ser encontradas nas páginas 30 e 31. Maiores informações Para maiores informações, pedidos ou respostas a questões médicas sobre Thyrogen, ligue para a Genzyme do Brasil ou pelo site 2

3 Sumário 1. Introdução 1 2. Carcinoma tireoideano bem diferenciado 1 Incidência e prevalência História natural influencia a conduta Tratamento do câncer de tireóide Monitorização de recidivas e metástases 3. Descrição e farmacologia do Thyrogen 6 Descrição Farmacologia clínica 4. Generalidades do desenvolvimento pré-clínico e clínico do Thyrogen 8 Estudos pré-clínicos Estudos clínicos 5. Estudos clínicos fase 3 14 Generalidades Desenho do estudo Resultados de eficácia da PCl no primeiro estudo fase 3 Comparação entre PCl com Thyrogen vs. PCl sem TSHT Aprimoramentos feitos no segundo estudo fase 3 6. O segundo estudo clínico fase 3 14 Desenho do estudo Revisão das PCIs Avaliação do hipotireoidismo e da qualidade de vida Eficácia dos resultados da PCl isolada Eficácia dos resultados da PCl em combinação com a dosagem detg Resultados da dosagem de Tg isolada Comparação dos resultados da dosagem detg em pacientes com doença metastática Resultados da avaliação dos sintomas do hipotireoidismo e da qualidade de vida 7. Perfil de segurança e tolerância Dose e administração 24 Apresentação Esquema de doses recomendado 9. Recomendações de uso 25 Recomendações para a realização da PCl Recomendações para dosagem de tireoglobulina 10. Estratégias para o acompahamento clínico do carcinomabem diferenciado de tireóide 27 Estratégias para o uso do Thyrogen 11. Referências Bula 30 3

4 1. Introdução Após a tireoidectomia e a ablação do tecido tireoidiano residual com I 131, o acompanhamento dos pacientes com carcinoma bem diferenciado da tireóide consistia, tradicionalmente, de dosagem periódica da tireoglobulina sérica ou pesquisa de corpo inteiro, ou a combinação dos dois testes. 1,2 Ambos os testes (Tg e PCI) são melhor realizados após um período adequado de suspensão da terapia com hormônio tireoidiano (THT), também chamada de terapia supressiva com hormônio tireoideano (TSHT). 2 A suspensão da terapia com tiroxina (T 4 ) resulta em aumento do TSH endógeno e aumento da atividade funcional do tecido tireoidiano residual ou das metástases (por exemplo: síntese de Tg e captação de I 131 ). No entanto, suspender a tiroxina induz o hipotireoidismo, cujos sintomas podem ser debilitantes. 3 Além disso, a elevação do TSH sérico por muito tempo pode estimular o crescimento de metástases. Por estas razões, muitos médicos utilizam a dosagem de Tg sérica durante a TSHT como o teste de primeira escolha para detecção de recidivas do tumor, mesmo que a dosagem de Tg nessas condições seja menos sensível que a Tg com a suspensão da terapia hormonal. Resultados falso-negativos na dosagem de Tg são freqüentes durante a TSHT. 1 De acordo com essa estratégia, se o teste de Tg for negativo durante a TSHT, deve-se proceder ao acompanhamento periódico da Tg. Se o teste de Tg for positivo, deve-se suspender a TSHT para realização de PCI e nova dosagem de Tg e, se houver indicação, posterior tratamento com radioiodo. Como alternativa à suspensão da TSHT, pode-se usar TSH exógeno para se elevar os níveis séricos de TSH, evitando-se assim os sintomas do hipotireoidismo e possibilitando também uma maior sensibilidade na dosagem detg. A tirotrofina bovina (TSH-b) foi utilizada durante muitos anos, mas foi associada a reações alérgicas e ao desenvolvimento de anticorpos neutral izantes para ambos os tipos de TSH (bovino e humano), interferindo, portanto, com a dosagem precisa do TSH e limitando sua utilização repetidas vezes. 4 ' 5 O TSH humano derivado da hipófise (TSH-h), obtido como um subproduto da purificação do hormônio do crescimento humano, também foi utilizado por um período curto como fonte de TSH exógeno. No entanto, o uso do TSH-h foi interrompido devido à possibilidade de transmissão da doença de Creutzfeldt-Jakob. 5 ' 6 Recentemente, uma forma recombinante altamente purificada do TSH humano natural, chamada Thyrogen, foi desenvolvida para elevar os níveis de TSH em certos pacientes em TSHT* 2. Carcinoma tireoidiano bem diferenciado Incidência e prevalência O carcinoma tireoidiano bem diferenciado é diagnosticado em aproximadamente pessoas todo ano nos Estados Unidos, levando a mortes anualmente. 7 Nos Estados Unidos, a incidência de novos casos de carcinoma tireoidiano é duas a quatro vezes maior nas mulheres do que nos homens. * Vide Bula. 4

5 A maioria dos carcinomas tireoidianos são compostos por duas formas de carcinoma bem diferenciado, o papilar e o folicular, que evoluem lentamente, respondem bem ao tratamento e têm alta taxa de cura. 1 O início do carcinoma papilar da tireóide tende a ocorrer entre os 30 e 50 anos e é três vezes mais frequente nas mulheres que nos homens. O carcinoma folicular tende a ocorrer em pacientes um pouco mais velhos (> 40 anos) que os pacientes portadores de carcinoma papilar. O carcinoma folicular é considerado mais agressivo que o carcinoma papilar. Em aproximadamente um terço dos pacientes com carcinoma folicular, o tumor é minimamente invasivo e não tende a se espalhar. Nos outros dois terços, o carcinoma é mais invasivo. Pode se espalhar pêlos vasos sangüíneos e produzir metástases à distância, principalmente para pulmões e ossos.8 O carcinoma de células de Hürtle, um tipo ainda mais agressivo de carcinoma folicular, geralmente acomete pacientes com mais de 60 anos. A história natural influencia a conduta Alguns fatores podem predizer como, em média, o carcinoma da tireóide bem diferenciado irá progredir. Estes indicadores de prognóstico incluem a idade do paciente no momento do diagnóstico, o sexo, a história pregressa de irradiação, algumas características do próprio tumor e o modo como o caso é conduzido, incluindo o tempo entre a detecção do tumor e o início do tratamento.9-13 A extensão do tratamento inicial e os cuidados no acompanhamento posterior devem ser individualizados de acordo com o grau de risco do paciente. De 80% a 85% dos pacientes são classificados como tendo baixo risco de óbito decorrente do carcinoma tireoideano. 14 Alguns pacientes têm um risco maior de recidiva, mesmo que o risco de óbito seja baixo. Este grupo inclui os pacientes mais jovens (< 16 anos) e os mais velhos (> 45 anos), pacientes com certos subtipos histológicos e aqueles com tumores grandes, que se estendem além da cápsula da tireóide ou com metástases em linfonodos. 14 Mesmo que a taxa de mortalidade dos pacientes com carcinoma tireoidiano bem diferenciado seja sabidamente baixa, o índice de recidivas neste tipo de câncer é relativamente alto. Como mostrado na Figura 1, o índice de recidiva foi de 30% a 35%, 30 anos após a terapia inicial. A maioria das recidivas (aproximadamente dois terços) ocorreu na primeira década após a terapia inicial, o restante divide-se em vários anos após essa terapia inicial. 13 Estes dados sugerem a necessidade de acompanhamento cuidadoso, à longo prazo, destes pacientes. 5

6 Figura 1. Recidivas e óbitos decorrentes de câncer acumulados após a terapia inicial Tratamento do câncer de tireóide A lobectomia é recomendada para pacientes de baixo risco com carcinoma tireoidiano papilar unifocal, intralobar e menor que 1,5 cm de diâmetro. Vários autores defendem a tireoidectomia quase total ou total, apesar de persistir a controvérsia em relação a extensão da cirurgia. A tireoidectomia quase total ou total está associada a um menor índice de recidiva, no entanto, pode aumentar o risco de complicações cirúrgicas. 14 ' 15 Para se prevenir a recidiva, a terapia com iodo radioativo é realizada para a ablação de qualquer tecido tireoidiano remanescente. Além disso, a terapia radioativa pode destruir recidivas locais que não forem removidas cirurgicamente. O uso seletivo do radioiodo em pacientes de alto risco para recidiva pode diminuir a recorrência e as taxas de mortalidade. Porém, em pacientes de baixo risco, com fatores prognósticos favoráveis, não há necessidade de se usar iodo radioativo devido a possibilidade dos efeitos colaterais, como a tireoidite e a cistite radioativas e o potencial risco carcinogênico. 14 ' 15 A terapia supressiva com hormônio tireoidiano (TSHT) por longo período demonstrou ser benéfica, aumentando a sobrevida e diminuindo as recidivas. Monitorização de recidivas e metástases Pacientes que se submeteram a cirurgia para carcinoma tireoidiano papilar ou folicular devem ser acompanhados com exames periódicos durante toda a vida, uma vez que as recidivas ou as metástases podem, ocasionalmente, ocorrer após uma cirurgia aparentemente bem sucedida. No entanto, a estratégia de acompanhamento deve ser individualizada de acordo com o nível de risco de cada paciente. 14 Os exames para o monitoramento de rotina variam com a idade do paciente, a extensão da cirurgia e as características primárias do tumor (tamanho, tipo histológico, grau de invasão local e presença de metástases ou doença multifocal), assim como achados de exames complementares, como ultra-som, radiografia de tórax, tomografia computadorizada e ressonância nuclear magnética. 6

7 Tradicionalmente, usa-se a pesquisa de corpo inteiro (PCI) e a dosagem de tireoglobulina (Tg) como exames para o monitoramento de rotina. Durante o acompanhamento inicial, os pacientes têm a TSHT suspensa para realização de PCI com l 131 e da dosagem detg. Os pacientes seguidos a longo prazo, permanecem em TSHT, com monitorização dos níveis séricos de Tg. Algumas vezes, as recidivas ou metástases de carcinomas tireoidianos podem ocorrer muitos anos após um tratamento aparentemente bem sucedido. Acompanhamento inicial com PCI e dosagem de Tg após suspensão da TSHT De modo geral, há consenso atualmente entre os médicos de que a combinação de PCI e dosagem de Tg são mais eficazes do que o uso de cada método isoladamente. Entretanto, tradicionalmente, a PCI e dosagem detg ideais, requerem que o paciente permaneça hipotireoideo enquanto os níveis detsh endógeno se elevam para realização dos exames e até que as concentrações dos hormônios tireoidianos retornem aos níveis basais após o reinicio da TSHT. Para se conseguir a elevação dos níveis de TSH, a TSHT deve ser suspensa por duas a seis semanas (geralmente, a suplementação com tiroxina - T4 - deve ser suspensa por quatro a seis semanas e a suplementação com triiodotironina - T3 - por duas a três semanas antes dos exames). Infelizmente, os sintomas de hipotireoidismo resultantes têm grande impacto na vida familiar, social e profissional dos pacientes. Na verdade, os sinais e sintomas de hipotireoidismo podem persistir por até 10 semanas no período entre a suspensão da TSHT e a restauração dos níveis séricos do hormônio tireoidiano. 16 ' 17 Atualmente, os clínicos concordam que a combinação de PCI com dosagem de Tg é superior à qualquer um dos métodos isolados. Para se evitar a exposição dos pacientes aos sintomas do hipotireoidismo, a maioria dos endocrinologistas individualiza a frequência das PCIs e solicita a sua repetição somente para aqueles com doença agressiva ou que têm níveis detg altos ou em elevação. A Figura 2 ilustra a estratégia para o acompanhamento inicial usando a combinação de PCI e dosagem de Tg com suspensão da TSHT. Se ambos os exames, PCI e dosagem detg, forem negativos, o paciente reinicia a TSHT e é submetido a novos exames em seis meses a um ano. Se um ou ambos os exames (PCI ou Tg) forem positivos, o paciente deve receber avaliação clínica complementar (ablação com I 131, ultra-som, tomografia computadorizada, ressonância magnética ou acompanhamento cuidadoso). 7

8 Figura 2. Estratégia para acompanhamento usando combinação de PCI com dosagem detg com suspensão da TSHT Acompanhamento a longo prazo usando dosagem de Tg com TSHT Dosagem de Tg em pacientes mantidos em TSHT é menos sensível do que a Tg após a suspensão da TSHT. No entanto, os médicos têm utilizado a dosagem de Tg com TSHT como alternativa à dosagem com suspensão da TSHT para evitar o hipotireoidismo. A Figura 3 ilustra a estratégia usada no acompanhamento de pacientes utilizando dosagem de Tg com TSHT. Um paciente com dosagem de Tg negativa permanece em TSHT e é testado novamente em seis meses a um ano. Por outro lado, se a Tg é positiva, o paciente recebe avaliação clínica complementar (PCI + dosagem detg com suspensão da TSHT e/ou ablação com l 131, ultra-som, tomografia computadorizada, ressonância magnética ou avaliação clínica cuidadosa). 18 Figura 3. Estratégia para o acompanhamento usando dosagem de Tg com TSHT 8

9 3. Descrição e farmacologia do Thyrogen Descrição Em 1998, uma forma recombinante altamente purificada do hormônio estimulador da tireóide humano (TSH-hr) foi aprovada para a elevação dos níveis de TSH nos pacientes em terapia supressiva com hormônio tireoidiano -TSHT, antes da dosagem de Tg acompanhada ou não de PCI. O Thyrogen (TSH Recombinante)* é uma glicoproteína heterodimérica produzida com a tecnologia de DNA recombinante. É composto de duas subunidades não-covalentes ligadas. Os cdnas codificam duas subunidades alfa de 92 resíduos de aminoácidos contendo dois sítios de glicolização ligados ao N e uma subunidade beta de 118 resíduos contendo um sítio de glicolização. A sequência de aminoácidos da TSH Recombinante é idêntica àquela do TSH humano. O Thyrogen (TSH Recombinante) é uma forma recombinante altamente purificada do hormônio estimulador da tireóide (TSH) humano. O Thyrogen é produzido através da tecnologia de cultura de células de mamíferos utilizando uma linhagem de células de ovário do hamster chinês (CHO), infectada com plasmídios contendo a codificação da sequência de DNA para as subunidades alfa e beta do TSH. Uma linhagem subclonada estável expressando TSH foi usada para preparar um banco de células-mestre, testado rigorosamente e livre de agentes exógenos bacterianos, micoplasmáticos, fúngicos ou virais detectáveis. Criou-se um banco de células de trabalho a partir do banco de células-mestre. 19 Farmacologia clínica O Thyrogen é uma glicoproteína heterodimérica produzida pela tecnologia de DNA recombinante. Possui propriedades bioquímicas comparáveis ao TSH humano. A ligação do Thyrogen aos receptores do TSH presentes em células epiteliais tireoidianas normais ou em tecido de câncer bem diferenciado da tireóide, estimula a absorção e a metabolização de iodo, a síntese e secreção de tireoglobulina, triiodotironina (Ts) e tiroxina (T4). Os pacientes com carcinoma tireoidiano são submetidos à tireoidectomia total ou quase total e, posteriormente, recebem suplementação com hormônios sintéticos para substituir os hormônios endógenos e diminuir os níveis de TSH sérico evitando assim o crescimento de tumores estimulados pelo TSH. Em seguida, esses pacientes são acompanhados para tentar identificar a presença de remanescentes tireoidianos ou câncer. A dosagem de Tg é realizada durante a TSHT, enquanto os pacientes permanecem eutíreoideos, ou realiza-se a dosagem de Tg e a PCI após a suspensão da TSHT. O Thyrogen é uma fonte exógena de TSH humano, sendo uma ferramenta diagnóstica adicional no acompanhamento de pacientes com história de carcinoma tireoidiano bem diferenciado. * Tirotrofina alfa é um nome genérico fornecido ao Thyrogen pelo Adopted Names Council dos Estados Unidos, que fornece um nome seguido pela palavra alfa para um medicamento que é similar a uma molécula natural. 9

10 Farmacocinética A farmacocinética de Thyrogen foi estudada em 16 pacientes com carcinoma tireoidiano bem diferenciado que receberam uma dose única de 0,9 mg em injeção intramuscular (IM) utilizando-se a formulação comercial. A Figura 4 mostra a concentração sérica média de TSH vs. tempo em uma escala logarítmica. Figura 4. Concentração sérica média do TSH O perfil farmacocinético de uma dose única de 0,9 mg de Thyrogen após a administração IM é mostrado na Tabela 1. Tabela 1. Perfil farmacocinético do Thyrogen (0,9 mg/ml) Após uma única dose de 0,9 mg de Thyrogen, administrada IM, o pico máximo de concentração detsh-hr (C.máx) de 116 ± 38 mu/l foi atingido em 3 a 24 horas (média de 10 horas). A meia-vida de eliminação foi de 22 ± 9 horas. As vias de eliminação do TSH em humanos não estão bem definidas ainda, mas os estudos de clearance de TSH derivado da hipófise sugerem eliminação hepática e renal. 10

11 Comparando-se com o perfil farmacocinético de 0,9 mg detsh bovino administrado IM (C.máx: mu/l, T.máx: 2-4 horas, meia vida plasmática: 8-10 horas), o Thyrogen atingiu pico de concentração plasmática de TSH semelhante. No entanto, a T.máx média e a meia-vida plasmática foram bem maiores, o que pode estar relacionado às diferenças na glicosilação das proteínas. 4. Generalidades do desenvolvimento pré-clínico e clínico do Thyrogen Estudos pré-clínicos Sete estudos pré-clínicos foram conduzidos em animais para se avaliar o potencial farmacológico e toxicológico do Thyrogen. Os testes incluíram estudos de dose única e doses múltiplas em primatas e roedores, simultaneamente ao teste Ames ou de mutação bacteriana reversa para avaliar o potencial mutagênico da droga. Os estudos pré-clínicos demonstraram que: o Thyrogen é capaz de estimular e aumentar os níveis de T3 e T4 e estimular a captação de radioiodo em tireóides intactas; os níveis de TSH em ambos os estudos de dose única ou múltiplas mostraram uma clara correlação dose-resposta; nenhum efeito tóxico relacionado à dose foi observado em primatas ou roedores; o Thyrogen não tem potencial mutagênico, como demonstrado pelo teste Ames de mutagenicidade. Estudos clínicos Foram feitos estudos fase 1-2 de determinação de dosagem e farmacocinética, seguidos por dois estudos fase 3 (Tabela 2). Estudos fase 1-2. Estudo de segurança e determinação de dose do Thyrogen : - estabelecida a segurança e eficácia preliminar da dose de 0,9 mg IM em 19 pacientes. 5 Estudo farmacocinético. Determinação da farmacocinética do Thyrogen em pacientes com carcinoma tireoidiano bem diferenciado: - determinada a farmacologia e segurança de Thyrogen administrado via IM a 19 pacientes e via endovenosa (EV) em um paciente. A eficácia foi estudada posteriormente em dois estudos fase 3. Primeiro estudo fase 3. Estudo sobre a segurança e eficácia do Thyrogen : - recrutados 152 pacientes (138 avaliados) que fizeram uso de esquema com uma dose de 0,9 mg IM a cada 24 horas x 2 doses (esquema de duas doses). Segundo estudo fase 3. Estudo da segurança e eficácia do Thyrogen na detecção dos carcinomas tireoidianos bem diferenciados por pesquisa de corpo inteiro (PCI) e dosagem de tireoglobulina (Tg): - recrutados 254 pacientes (220 avaliados) randomizados em dois esquemas diferentes de doses: 0,9 mg IM a cada 24 horas x 2 doses (esquemas de duas doses) ou 0,9 mg IM a cada 72 horas x 3 doses (esquemas de três doses). 11

12 Tabela 2. Resumo da experiência clínica com Thyrogen 5. Estudos clínicos fase 3 Generalidades Dois estudos clínicos fase 3 foram realizados com 358 pacientes com carcinoma bem diferenciado da tireóide. Comparou-se a PCI 48 horas após a administração de radioiodo (l 131 ) associada ao Thyrogen com o mesmo exame realizado com suspensão da TSHT. O segundo estudo também comparou os níveis de tireoglobulina (Tg) dos pacientes que receberam Thyrogen, com aqueles que estavam em TSHT e com aqueles que tiveram a TSHT suspensa. Os estudos fase 3 compararam a segurança e a eficácia do Thyrogen com a suspensão da TSHT na detecção da recidiva do carcinoma tireoidiano. O objetivo destes estudos foi determinar se os pacientes poderiam ser avaliados para recidivas sem submetêlos aos sinais e sintomas do hipotireoidismo associados com a suspensão da TSHT. Em ambos os estudos fase 3, os pacientes com carcinoma bem diferenciado da tireóide que tinham sido submetidos a tireoidectomia total ou quase total, realizaram inicialmente PCI após administração de Thyrogen. Todos tiveram, então, a TSHT suspensa para a repetição da PCI. No segundo estudo fase 3, a dosagem detg também foi formalmente avaliada. A Tabela 3 mostra as características dos pacientes em ambos os estudos fase 3. 12

13 Tabela 3. Características dos pacientes dos estudos fase 3 Desenho do estudo É importante notar que houve diferenças nos protocolos entre os dois estudos fase 3. Enquanto ambos os estudos avaliaram a PCI, os sinais e sintomas de hipotireoidismo e a qualidade de vida, o segundo estudo também incluiu a dosagem de Tg e um segundo esquema de dose (Tabela 4). Outras diferenças importantes incluíram o uso de um protocolo mais rígido para PCI e o questionário SF-36 que avalia a qualidade de vida no segundo estudo fase 3. Tabela 4. Comparação da eficácia nos dois estudos fase 3 13

14 Duas PCIs com radioiodo foram realizadas em cada paciente (Figura 5): a primeira PCI foi realizada após administração de Thyrogen enquanto o paciente permanecia em TSHT; a segunda PCI foi realizada após a suspensão da TSHT. Figura 5. Desenho do primeiro estudo fase 3 21 No primeiro estudo fase 3, duas doses de 0,9 mg de Thyrogen foram administradas IM uma vez ao dia nos dois primeiros dias. No dia 3 do estudo, 24 horas depois, foram administradas de 2 a 4 mci de l 131 por via oral (VO). Quarenta e oito horas após a administração de iodo, realizou-se a primeira PCI. A TSHT foi mantida por pelo menos duas semanas, após as quais foi descontinuada por pelo menos mais duas semanas para permitir o aumento dos níveis séricos do TSH para 25 mu/l ou mais. Os pacientes receberam, então, uma dose de l 131 (até 20% da dose anterior) e foram submetidos a nova PCI 48 horas depois. 21 A qualidade técnica das varreduras foi avaliada por três revisores, todos endocrinologistas e especialistas em medicina nuclear, que desconheciam a identidade dos pacientes, o local onde os testes foram realizados e a sequência das varreduras. 21 A avaliação do grau de hipotireoidismo e da qualidade de vida foi feita antes da realização dos exames (basal) e toda vez que o radioiodo foi administrado. A escala de Billewicz 20 para avaliação dos sinais e sintomas do hipotireoidismo foi utilizada para medir sintomas de hipotireoidismo. Avaliação da qualidade de vida foi feita utilizando o Perfil de Estado de Humor {Profile Mood Sates - POMS). 22 Resultados de eficácia da PCI no primeiro estudo fase 3 Em 65 pacientes (51%), tanto a primeira PCI (PCI com Thyrogen ) como a segunda PCI (PCI sem TSHT) foram negativas. Nos outros 62 pacientes, 49% tiveram resultados positivos quer seja na PCI com Thyrogen ou na PCI sem TSHT ou em ambas. 21 Dos 49% que tiveram resultados positivos em um dos testes, 73% demonstraram captação somente no leito tireoidiano e os 27% mostraram doença metastática. 14

15 Comparação entre PCI com Thyrogen vs. PC1 sem TSHT A PCI com Thyrogen detectou com sucesso 50 (79%) de 63 casos nos quais a PCI sem TSHT indicou tecido tireoidiano remanescente ou doença (Tabela 5). Mais importante ainda, a PCI com Thyrogen detectou com sucesso 11 (73%) dos 15 casos nos quais a PCI com suspensão da TSHT indicou doença metastática. Tabela 5. Pacientes cuja PCI com Thyrogen detectou doença vista pela PCI sem TSHT (primeiro estudo fase 3) Aprimoramentos feitos no segundo estudo fase 3 O primeiro estudo fase 3 mostrou que o Thyrogen foi uma ferramenta diagnostica efetiva na maioria dos pacientes e que, enquanto as PCIs realizadas após a suspensão da TSHT foram associadas ao aumento significativo dos sinais e sintomas do hipotireoidismo, as PCIs realizadas com Thyrogen não foram associadas a estes efeitos. Contudo, as PCIs com Thyrogen pareceram menos sensíveis que aquelas realizadas com suspensão da TSHT. O primeiro estudo fase 3 levantou várias questões que foram usadas para melhorar o desenho e os protocolos do segundo estudo fase 3. Os investigadores notaram que havia várias limitações no desenho do primeiro estudo podendo levar a resultados questionáveis. Portanto, um segundo estudo multicêntrico fase 3 foi desenhado com aprimoramentos para assegurar que a comparação dos resultados entre as duas técnicas de PCI fossem mais confiáveis. Em primeiro lugar, no primeiro estudo fase 3 os centros de pesquisa foram instruídos a realizar a PCI de acordo com seus protocolos próprios em pacientes submetidos a suspensão da TSHT. Cada centro, portanto, usou seus próprios procedimentos de varredura, o que ocaionou grande variabilidade entre eles. A padronização do protocolo de PCI no segundo estudo fase 3 procurou eliminar as variações entre os centros participantes. Estas mudanças incluíram o uso de marcadores anatómicos para facilitar a leitura do exame e um mínimo de 30 minutos ou contagens para cada varredura, ao contrário da técnica de PCI por intervalo de tempo definido. 15

16 Em segundo lugar, os investigadores concluíram que a atividade do l 131, entre 2 e 4 mci (variação de ± 20%) no primeiro estudo, era muito grande. A dose de l 131 foi padronizada em 4 mci para compensar o clearance aumentado do iodo em pacientes eutireoideos, comparado com pacientes com hipotireoidismo. Isto é, quando os pacientes estão eutireoideos (como na PCI com Thyrogen ), o I 131 é removido do corpo aproximadamente 50% mais rápido do que quando os pacientes estão com hipotireoidismo (como na PCI sem TSHT). Além disso, menos l 131 permanece no corpo 48 horas após administração a pacientes eutireoideos do que em pacientes hipotireoideos (Figura 6). Figura 6. Retenção do I 131 no corpo: eutireoidismo x hipotireoidismo Em terceiro lugar, devido a realização cada vez mais frequente da PCI em combinação com a dosagem detg e devido a importância clínica desse exame, os pesquisadores concluíram que a avaliação da Tg deveria ser incluída como um objetivo final do estudo. Amostras seriadas foram obtidas para se determinar o pico de resposta da Tg. Todas as amostras foram avaliadas em um laboratório central. Em quarto lugar, os investigadores julgaram que seria útil avaliar se um aumento da duração de níveis elevados detsh poderia melhorar a eficácia da PCI com Thyrogen. Foi incluído esquema de 3 doses - 0,9 mg a cada 72 horas x 3 doses, no segundo estudo. Em quinto lugar, um novo sistema de classificação de varreduras foi usado no segundo estudo fase 3. No primeiro estudo, a PCI com Thyrogen e a PCI sem TSHT foram consideradas equivalentes se ambas as varreduras apresentassem o mesmo número e distribuição de lesões. Após a revisão de todas as varreduras realizadas, os investigadores independentes concluíram que esta definição de equivalência não era ideal. Foi consenso de que uma diferença no número exato de lesões observadas nos dois exames não era clinicamente significativa, concluindo-se que a localização e a extensão das lesões seriam medidas mais apropriadas de equivalência para acompanhamento clínico dos pacientes. 16

17 6. O segundo estudo clínico fase 3 Desenho do estudo O segundo estudo fase 3 foi um estudo aberto, randomizado, com dois grupos, realizado em 11 centros nos Estados Unidos, um centro na França, um na Alemanha e um na Itália. Dados de um total de 220 pacientes foram avaliados. Os pacientes participaram porque eram portadores de carcinoma tireoidiano bem-diferenciado, para os quais, de acordo com seus médicos, a PCI com iodo radioativo era indicada. Todos os pacientes foram submetidos a tireoidectomia total ou quase total e a maioria recebeu terapia ablativa com radioiodo. Nenhum deles recebeu drogas ou agentes contrastados que poderiam interferir com a captação do iodo pelo tecido tireoidiano. Como no primeiro estudo fase 3, cada paciente serviu como o seu próprio controle, porque a variabilidade das varreduras e as diferenças na captação do l 131 entre os pacientes tornam difícil o uso de uma comparação paralela válida entre os grupos. Como no primeiro estudo fase 3, duas PCI com l 131 foram obtidas em cada paciente (Figura 7): a primeira PCI foi realizada após a administração dothyrogen enquanto o paciente continuava a usar sua medicação supressiva com hormônio tireoidiano (TSHT); a segunda PCI foi realizada após a suspensão da TSHT. Uma grande diferença entre o desenho do segundo estudo fase 3 e o primeiro foi a inclusão de um novo grupo que recebeu o esquema de três doses (Figura 7). Isto é, alguns pacientes receberam duas doses de Thyrogen, enquanto outros receberam três doses. Outra grande diferença entre os dois estudos foi a adição da dosagem detg no segundo como objetivo final. Todos os pacientes tiveram Tg dosada antes da PCI (basal), no dia 3 após a última dose de Thyrogen e após a suspensão da TSHT. Foi usado um ensaio sensível para a dosagem detg e definiu-se como limite inferior 2,5 ng/ml para indicar a presença de remanescente ou câncer tireoidiano. Figura 7. Desenho do segundo estudo fase 3 17

18 Todos os exames detg foram realizados em um laboratório central utilizando um ra-dioimunoensaio (RIA) com uma sensibilidade funcional de 2,5 ng/ml. Apenas pacientes com ablação comprovadamente eficaz (definido como pacientes submetidos a tireoidectomia total ou quase total como ou sem ablação radioativa e com captação < 1% no leito tireoidiano em uma PCI após a suspensão do hormônio tireoidiano) e sem anticorpos anti-tireoglobulina detectáveis foram incluídos na análise datg. Os valores mais altos detg foram obtidos 72 horas após a injeção final dothyrogen e esses valores foram utilizados na análise. No início do estudo, os pacientes estavam usando T3, T4 ou a combinação de ambos em doses suficientes para reduzir otsh a níveis menores que 0,5 mu/l: 60 pacientes (26%) estavam usando T4, 10 (4%)T3 e 159 (69%) estavam usando a combinação de ambos. OThyrogen foi administrado IM na dose de 0,9 mg/dia uma vez a cada 24 horas para duas doses e 0,9 mg IM uma vez a cada 72 horas para três doses. Vinte e quatro horas após a dose final dethyrogen, cada paciente recebeu 4 mci de l 131 por via oral (VO). A primeira PCI foi obtida 48 horas após a dose de l 131. A TSHT mantida por pelo menos por duas semanas e, após este período suspensa por mais duas semanas até que a concentração de TSH fosse > 25 mu/l. Se o paciente estivesse recebendo T3, um período de duas a três semanas de suspensão foi necessário, se o paciente recebesse T4, o período mínimo de suspensão foi de seis semanas. Ao paciente era dado novamente 4 mci de l 131 VO, o mesmo nível de radioatividade que ele tinha recebido anteriormente para a primeira PCI. A segunda PCI foi realizada 48 horas após o l 131 e a sua captação foi medida. Revisão das PCIs Como no primeiro estudo, as varreduras foram avaliadas por três revisores independentes, todos especialistas em endocrinologia e medicina nuclear, que não sabiam a identidade do paciente, o centro de origem ou a sequência das varreduras, para que fossem feitas avaliações mais objetivas da classificação da captação. O sistema de classificação da captação usado no segundo estudo fase 3 está demonstrado na Tabela 6. Estágio O é negativo, todos os outros são positivos para doença ou remanescente. O estágio 1 indica que remanescente da tireóide permanece após a cirurgia ou que o câncer recidivou no leito tireoidiano. O estágio 2 e os maiores indicam doença metastática. Tabela 6. Sistema de estadiamento da doença para o segundo estudo fase 3 18

19 As duas varreduras eram classificadas como iguais com a coincidência de classe e subclasse e consideradas equivalentes (isto é, concordantes) somente se ambas tivessem evidenciado a mesma localização e extensão dos remanescentes tireoidianos ou câncer. Por exemplo, em um paciente no qual a PC1 com Thyrogen e a PCI sem TSHT identificaram câncer na mesma localização (por exemplo, 3B e 3B), mas se diferenciaram no número de lesões, ainda assim seriam consideradas concordantes. Porém, varreduras com classificações diferentes (por exemplo, 1 vs 2) ou subclassificações (3A vs 3 B) eram consideradas discordantes. Para o segundo estudo, além do aumento da atividade do l 131 usado na varredura, protocolos estritos foram definidos para conduzir o estudo, usando gamacâmara para as PCIs. Para aquisição de imagens de corpo inteiro, uma velocidade menor de PCI foi recomendada. Imagens de campo de visão pequeno foram adquiridas por um tempo específico ou aquisição de um número de contagens (isto é, por um mínimo de 30 minutos e /ou contagens). Baseado nas recomendações dos pesquisadores independentes, foram fornecidas aos centros de pesquisa instruções para a colocação de marcadores anatómicos ou moldes para faciliatr a localização das lesões. O mesmo protocolo foi usado para realizar as duas varreduras em cada paciente. O novo protocolo melhorou tanto as varreduras sem TSHT quanto as com Thyrogen. Avaliação do hipotireoidismo e da qualidade de vida Como no primeiro estudo fase 3 a escala de Billewicz 20 foi usada para se avaliar os sintomas do hipotireoidismo de cada paciente em três momentos: no início do estudo (basal) e cada vez que a PCI era realizada. Além disso, o paciente completava outro questionário, o SF-36 de avaliação da qualidade de vida. Eficácia dos resultados da PCI isolada Como mostrado na Tabela 7, a PCI com Thyrogen usando esquema de duas doses detectou, com sucesso, 30 (86%) dos 35 casos nos quais a PCI sem TSHT detectou tecido tireoidiano remanescente ou doença metastática. Ela falhou na detecção de doença ou tecido remanescente em cinco (14%) dos 35 casos. Usando o esquema de duas doses a PCI com Thyrogen detectou seis (67%) dos nove casos onde foi detectado doença metastática pela PCI sem TSHT, falhando na detecção de metástases em três (33%) dos nove casos. Usando o esquema de três doses, a PCI com Thyrogen detectou, com sucesso, 35 (85%) dos 41 casos nos quais a PCI sem TSHT detectou tecido tireoidiano remanescente ou doença metastática. Ela falhou na detecção de doença ou tecido remanescente em seis (15%) dos 41 casos. Usando o esquema de três doses, a PCI com Thyrogen detectou com sucesso 12 (86%) dos 14 casos onde foi detectado doença metastática pela PCI sem TSHT, falhando na detecção de metástases em dois (14%) dos 14 casos. 19

20 Tabela 7. Pacientes nos quais a PCI com Thyrogen isolada (sem dosagem de Tg) detectou doença vista na PCI com suspensão l Númectado Eficácia dos resultados da PCI em combinação com a dosagem de Tg No segundo estudo fase 3, dosagens de Tg também foram realizadas juntamente com as PCIs. Os resultados das PCIs com Thyrogen foram comparáveis aos das PCIs sem TSHT, mas os resultados sem TSHT foram melhores que com Thyrogen. Porém, com a dosagem de Tg com Thyrogen, é muito pouco provável que não se detecte tecido tireoidiano (maligno ou benigno). Logo, a combinação da PCI com Tg é mais sensível que a PCI isolada. A combinação de PCI mais dosagem de Tg com Thyrogen é mais sensível do que a PCI com Thyrogen isolada. A combinação de Thyrogen com a PCI mais a dosagem de Tg (com valor de corte > a 2,5 ng/ml) detectou 84% e 94% de todos os pacientes que tinham remanescente ou câncer no leito tireoidiano nos grupos de duas e três doses, respectivamente, e 100% dos pacientes com doença metastática confirmada (Figura 8). 20

21 Figura 8. Pacientes nos quais a PCI mais a dosagem detg* com Thyrogen detectaram doença também vista na PCI e/ou na dosagem de Tg sem TSHT Resultados da dosagem de Tg isolada A dosagem detg com suspensão da TSHT é o padrão estabelecido do exame. Porém, devido aos efeitos do hipotireoidismo causado pela suspensão da TSHT, muitos médicos têm usado a dosagem de Tg com a TSHT. As Tg obtidas enquanto os pacientes estão em TSHT são menos sensíveis do que aquelas obtidas com suspensão da TSHT. Durante o segundo estudo fase 3, as dosagens de Tg foram realizadas três vezes: antes do uso de Thyrogen e em TSHT (basal), enquanto os pacientes estavam sob TSHT mas tinham recebido Thyrogen e após a suspensão da TSHT. Dessa forma, os pesquisadores puderam avaliar como a dosagem detg com Thyrogen se comporta em comparação a dosagem de Tg com TSHT e, o padrão estabelecido, dosagem de Tg sem TSHT. O Thyrogen aumenta significativamente a sensibilidade das dosagens de Tg realizadas nos pacientes em TSHT. Nos pacientes onde a Tg foi detectável com a suspensão da TSHT (isto é, nível de Tg > 2,5 ng/ml), 75% foram detectados também pela Tg com Thyrogen (69% do grupo de duas doses e 80% no grupo três doses). Nesses mesmos pacientes, quando as dosagens de Tg foram realizadas com o paciente em TSHT, mas sem Thyrogen, houve detecção (Tg > 2,5 ng/ml) em somente 45% dos pacientes (Figura 9). Logo, o Thyrogen aumenta significativamente a sensibilidade das dosagens de Tg séricas realizadas nos pacientes mantidos em TSHT. 21

22 Figura 9. Pacientes nos quais a dosagem de Tg sérica realizada em TSHT (com ou sem Thyrogen ) detectou doença também detectada pela PCI com suspensão e/ou dosagem de Tg* Comparação dos resultados da dosagem detg em pacientes com doença metastática Naqueles pacientes cuja doença metastática foi confirmada posteriormente por uma PCI pós-tratamento ou por biópsia de linfonodo, a dosagem detg com Thyrogen detectou (> 2,5 ng/ml) 100% deles (35 em 35). Em 33 desses pacientes, a dosagem detg foi também realizada enquanto o paciente estava em TSHT e a Tg foi detectável {>. 2,5 ng/ml) em 79% dos pacientes (26 em 33) (Figura 10). Dosagem detg com Thyrogen detectou 100% (35/35) dos pacientes comdoença metastática confirmada versus 79% das dosagens sem Thyrogen. A dosagem de Tg com Thyrogen foi mais sensível do que a realizada em TSHT. Todos os 35 casos de câncer metastático foram identificados quando o valor de corte utilizado foi de 2,5 ng/ml, enquanto que a Tg realizada nos pacientes sem Thyrogen não detectou sete dos 33 casos de doença metastática. Pelo fato de que muitos médicos estão acostumados a interpretar resultados detg com outros valores de corte, seria útil revisar como a dosagem de Tg com Thyrogen se compara com a dosagem em TSHT e sem TSHT em vários valores de corte. A Figura 10 avalia três populações de pacientes com base no nível de suatg: aqueles com níveis entre 2 e 5 ng /ml, os entre 5 e 10 ng/ml e os > 10 ng /ml. A figura mostra a porcentagem detectada de cada população pela dosagem de Tg com Thyrogen e em TSHT com valor de corte de 2,5 ng/ml, 5 ng/ml ou 10 ng/ml. 22

23 Além disso, a Figura 10 mostra a porcentagem de pacientes detectados com a Tg basal (enquanto eles estavam em uso de TSHT e sem Thyrogen ) comparada com a porcentagem da população correspondente que foi detectada com Tg com Thyrogen e em TSHT. Então, 83% de todos os pacientes detectados com Thyrogen tinham Tg ^ 10 ng/ml, 97% tinham Tg > 5 ng/ml e os 3% restantes tinham níveis entre 2,5 ng /ml a 5 ng /ml. Figura 10. Pacientes com doença metastática confirmada* que tinham Tg >. 2,5 ng/ml em TSHT** 97% dos pacientes com doença metastática confirmada foram detectadoscom níveis > 5 ng /ml de Tg com Thyrogen versus 67% sem Thyrogen. Resultados da avaliação dos sintomas do hipotireoidismo e da qualidade de vida Como no primeiro estudo fase 3, a PCI e a dosagem de Tg com Thyrogen foram associadas a significativamente menos sintomas do hipotireoidismo e melhoria da qualidade de vida comparadas com a PCI etg sem TSHT. Diferenças estatisticamente significativas foram vistas entre os dois momentos dos estudos para todos os 14 sinais e sintomas de hipotireoidismo pela escala de Billewicz 20 (p < 0,001) e quatro das oito parâmetros do Inquérito de Saúde SF-36 (p < 0,001). Os resultados da escala de Billewicz 20 estão mostrados na Figura

24 Figura 11. Avaliação dos sintomas de hipotireoidismo durante a PCI com Thyrogen versus a PCI sem TSHT Comparado com os sintomas basais, houve piora significativa dos 14 sinaise sintomas de hipotireoidismo durante a suspensão da TSHT, o que não seobservou com Thyrogen. A avaliação da qualidade de vida (QDV) do segundo estudo fase 3 foi realizada utilizando o Inquérito de Saúde SF-36, um questionário auto-ad ministrado. Diferenças estatisticamente significativas (p < 0,05) foram encontradas entre os parâmetros de QDV conforme medido pela SF-36 durante os períodos com Thyrogen e com a suspensão da TSHT. Mudanças a partir das condições basais no sentido negativo indicam piora da QDV. Quando foi administrado o Thyrogen aos pacientes mantidos em eutireoidismo, houve melhora significativa da qualidade de vida em quatro dos oito parâmetros do SF-36 quando comparada aos pacientes hipotireoideos após a suspensão da TSHT. Especificamente, durante o período de suspensão, houve diminuição significativa na QDV associada 24

25 a problemas emocionais com o trabalho ou com outras atividades diárias, a limitações na realização de atividades físicas e a limitações devido a dores no corpo (p < 0,001). A Figura 12 demonstra a significância estatística na comparação entre pacientes e entre os grupos nos parâmetros de QDV durante o uso do Thyrogen e no período sem TSHT. Figura 12. Comparação da avaliação da QDV durante o uso do Thyrogen e sem TSHT Conclusão: sintomas de hipotíreoidismo e qualidade de vida Os resultados obtidos através da escala de Billewicz 20, utilizada para a medida de sinais e sintomas de hipotireoidismo, confirmaram que os pacientes tiveram menos sintomas durante o período do uso de Thyrogen do que durante a suspensão da TSHT. Comparado com a situação basal, mudanças significativas foram observadas em quatro dos oito parâmetros de qualidade de vida, durante a suspensão da TSHT, mas não durante o uso do Thyrogen. Os resultados obtidos através do questionário a SF-36 indicaram que, embora não tivesse havido nenhum problema após o uso do Thyrogen, houve piora significativa de 25

26 quatro dos oito parâmetros de QDV, durante o período de suspensão da TSHT. Essa piora na QDV foi associada a problemas físicos e emocionais com o trabalho ou outras atividade diárias, a limitações na realização de atividades física e a limitações devido a dores no corpo (p < 0,001). Estes resultados mostraram que a morbidade associada ao estado hipotireoideo é evitada e a QDV é mantida quando os pacientes são submetidos a PCI com I¹³¹ e dosagem de Tg durante o eutireoidismo. Da mesma forma, pacientes foram mantidos com melhor qualidade de vida em quatro dos oito parâmetros durante o uso do Thyrogen comparado com o período sem TSHT (como determinado pelas mediadas de qualidade de vida realizadas pelo SF-36). 7. Perfil de segurança e tolerância O Thyrogen é bem tolerado pela maioria dos pacientes. Os dados relativos as reações adversas foram obtidos dos dois estudos clínicos, nos quais 381 pacientes foram tratados com Thyrogen. As reações adversas mais comuns nos estudos clínicos foram náusea (11%), cefaléia (7%), astenia (3%) e vômitos (2%). Reações leves de hipersensibilidade foram relatadas: urticária (<1%) e rash cutâneo (<1%). Efeitos colaterias que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes estão listados na tabela 8. Tabela 8. Resumo das reações adversas durante os estudos clínicos (> 1%) Nenhum paciente nos estudos clínicos controlados desenvolveu anticorpos anti- Thyrogen após dose única ou uso repetido do produto (27 casos). Sete porcento dos pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC), em protocolo especial de tratamento, apresentaram hemiplegia aguda, hemiparesia ou dor, um a três dias apõs o uso de Thyrogen. Nestes pacientes deve-se considerar tratamento prévio com corticosteróides. Sabe-se que Thyrogen causa elevação transitória, mas importante, das concentrações séricas do hormônio tireoidiano. Portanto, deve-se ter cautela em pacientes com história anterior de doença cardíaca ou com tecido tireoidiano residual significante. 26

27 8. Dose e administração Apresentação O Thyrogen é fornecido como um produto estéril, não pirogênico, liofilizado. Está disponível na forma de kit contendo dois frascos de 1,1 mg (> 4 Ul) de Thyrogen e dois frascos de 10 ml de água para injeção estéril, USP. O pó deve ser reconstituído com o diluente fornecido imediatamente antes do uso. Cada frasco de Thyrogen e do diluente é feito para uso único. O Thyrogen deve ser armazenado de 2 a 8 C. Se necessário, a solução reconstituída pode ser armazenada por 24 horas em temperatura entre 2 e 8 C, evitando-se contaminação microbiana. Após a reconstituição com a água para injeção estéril, 1,0 ml da solução (0,9 mg de TSH Recombinante) deve ser administrado por injeção intramuscular nas nádegas, a cada 24 horas para duas doses ou a cada 72 horas para três doses. Para PCI, o radioiodo deve ser administrado 24 horas após a última injeção de Thyrogen. A PCI deve ser realizada 48 horas após a administração de radioiodo (72 horas após a última injeção de Thyrogen ). Esquema de doses recomendado O calendário de aplicação de Thyrogen e dos procedimentos diagnósticos são ilustrados na Figura 13. Por exemplo, se o esquema de duas doses for utilizado, o paciente recebe a primeira dose de Thyrogen na segunda-feira e a segunda dose na terça-feira. A dose de 4 mci de l 131 é administrada na quarta-feira. Quarenta e oito horas após, na sexta-feira, a PCI e a dosagem de tireoglobulina são realizadas. Portanto, todo o procedimento diagnóstico pode ser completado em cinco dias. Se o esquema de três doses é utilizado, um período maior de tempo é necessário. Se o paciente recebe a primeira dose em uma terça feira, a segunda dose é dada 72 horas depois, na sexta-feira. Após 72 horas, na próxima segunda-feira, a terceira dose é administrada. A dose de 4 mci de l 131 é dada no dia seguinte, e então, 48 horas após (no dia 10), a PCI e a dosagem detg são realizadas. 27

28 Figura 13. Calendário de doses dethyrogen e procedimentos diagnósticos 9. Recomendações de uso Independente do esquema de doses utilizado, é recomendada uma dose específica de l 131 e procedimentos específicos para a PCI devido ao fato de que o clearance do l 131 ser 50% mais rápido em pacientes eutireoideos se comparado com os pacientes hipotireoideos (veja Figura 6, página 13). Para compensar esta diferença, pelo menos 4 mci de l 131 devem ser utilizados para todas as varreduras, que devem ser realizadas por pelo menos 30 minutos e/ou contagens. Recomendações para a realização da PCI Rara se atingir um resultado ótimo com Thyrogen deve-se utilizar o protocolo do segundo estudo fase 3 para a realização das PCIs: Preparo do paciente Evitar o uso de contrastes de radiologia que contenham iodo por no mínimo um mês antes da PCI Evitar uso de cosméticos contendo iodo 1 mês antes do exame Evitar medicamentos e alimentos que contenham iodeto por 10 dias antes da PCI Orientar o uso de um laxante leve (por exemplo leite de magnésio) por um a dois dias antes da PCI, para minimizar a concentração de l 131 no intestino Orientar o paciente a esvaziar a bexiga e evacuar antes do início do exame Excluir a possibilidade de gravidez de pacientes em idade fértil 28

29 O clearance de l 131 nos pacientes eutireoideos é aproximadamente 50% mais rápido do que nos hipotireoideos. Pára compensar isso, pelo menos 4 mci de l 131 devem ser usados para todas as varreduras. Dose do l 131 Administrar pelo menos 4 mci (148 MBq) de l horas após a administração da dose final do Thyrogen. Guarde uma alíquota de l 131 para servir de contagem padrão se a quantidade de captação da tireóide for antecipada. Aquisição da imagem (48 horas após a administração do l 131 ) Use uma gamacâmara com um colimador de alta energia Adquira imagens computadorizadas no modo 128x128 ou 256x256 Obtenha tanto imagens anteriores quanto posteriores de todo o corpo Realize no mínimo contagens por detector, com uma velocidade que não exceda 10 cm/min. Quando o número mínimo de contagens não puder ser obtido em um tempo razoável, o tempo de PCI pode ser limitado a 30 minutos (a maioria dos pacientes tolera 30 minutos de PCI por campo) Escolha uma densidade de filme que mostre o fundo do corpo Obtenha uma imagem pontual da região anterior do pescoço usando um colimador pinhole ou um colimador paralelo (de alta energia) e o modo zoom para aumentar a resolução. Obtenha imagens idênticas com e sem marcadores anatómicos (cartilagem tireóide e fúrcula supraesternal) Obtenha imagens pontuais de outras regiões, se necessário, por mínimo contagens por campo (câmara de campo de visão grande) ou contagens (câmara de campo de visão pequeno). Use marcadores anatómicos apropriados. Em caso de suspeita de possível artefato (saliva contendo radioiodo no esôfago), faça o paciente comer pão ou beber água e repita a imagem. No caso de possível contaminação da superfície corporal, faça com que o pacientes tire suas roupas e lave a região antes de repetir a imagem. Caso o médico nuclear julgar necessário, repetir as imagens 72h após o l 131. Recomendações para dosagem de tireoglobulina Para se atingir um resultado ótimo com a dosagem de tireoglobulina associada ao Thyrogen recomenda-se: Usar kit de teste com sensibilidade de 2,5 ng/ml Definir ponto de corte de 2,5 ng/ml, ou seja, resultados > 2,5 ng/dl devem ser considerados positivos 29