PÊNFIGO VULGAR: REVISÃO DE LITERATURA E RELATO DE CASO CLÍNICO Penphigus vulgaris: literature review and a case report

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1 R. Periodontia - Junho Volume 20 - Número 02 PÊNFIGO VULGAR: REVISÃO DE LITERATURA E RELATO DE CASO CLÍNICO Penphigus vulgaris: literature review and a case report Simone Angélica de Faria Amormino 1, Antônio Augusto de Moura Barbosa 2 RESUMO O Pênfigo vulgar é uma doença auto-imune, vesículobolhosa, crônica e grave, caracterizada pela formação de auto-anticorpos IgG contra as glicoproteínas desmogleína 1 e 3, ocasionando a acantólise do epitélio. Acomete pele e mucosas, dentre elas a mucosa bucal, faríngea, laríngea, esofágica, nasal, conjuntiva e genital. Clinicamente, apresentam-se como erosões e ulcerações superficiais, distribuídas ao acaso na mucosa bucal. Tais lesões podem afetar qualquer local da mucosa bucal, entretanto, palato, mucosa labial, ventre lingual e a gengiva são acometidos com maior frequência. A incidência é rara, mas apesar disto, o pênfigo vulgar é uma doença importante que se não tratada pode levar a morte. Este trabalho realiza uma revisão da literatura sobre o Pênfigo vulgar e descreve um caso clínico, que evidencia a importância do diagnóstico precoce realizado pelo cirurgião dentista, uma vez que as primeiras manifestações desta doença são lesões bucais. UNITERMOS: pênfigo vulgar, doença auto-imune, doença mucocutânea. R Periodontia 2010; 20: Mestranda em Periodontia pela Universidade Federal de Minas Gerais 2 Especialista em Periodontia pela Universidade Federal de Minas Gerais Recebimento: 22/03/10 - Correção: 30/04/10 - Aceite: 27/05/10 INTRODUÇÃO Pênfigo é a designação de um conjunto de entidades patológicas de etiologia auto-imune, de incidência rara, caracterizada pela formação de bolhas intra-epiteliais na pele e em mucosas. Há quatro tipos principais de pênfigo: foliáceo, eritematoso, vulgar e vegetante (Neville et al., 2002; Camacho-Alonso, 2005; Black et al. 2005; Jolly et al., 2010). O pênfigo vulgar é o mais comum dos tipos de pênfigos. Entretanto, sua ocorrência é rara, com incidência estimada na população geral de um a cinco casos por milhão de pessoas diagnosticadas a cada ano (Robinson, et al., 1997). O pênfigo vulgar ocorre raramente antes da terceira década de vida, sendo a média de idade no momento do diagnóstico de 50 anos, embora casos raros possam ser vistos na infância. Não há predileção por sexo. O pênfigo afeta, de preferência, os judeus, principalmente do grupo Asquenazim (Neville et al., 2004; Scully & Challacombe, 2002; Santos et al., 2009). A etiopatogenia do pênfigo vulgar ainda não está totalmente esclarecida, entretanto, os autores são unânimes em afirmar sua natureza auto-imune, evidenciada pela presença de auto-anticorpos específi- 47

2 R. Periodontia - 20(2):47-52 cos para o epitélio estratificado escamoso (Willians, 1989; Eversole, 1994; Heaphy et al., 2005; Milner et al., 2005). Segundo Azulay & Azulay (1999), a sede primária da doença seria o cimento intercelular da camada espinhosa de Malpighi, embora não se saiba o motivo pelo qual esse cimento se torne antigênico e induza à produção de autoanticorpos, principalmente do tipo IgG. Os auto-anticorpos do tipo IgG, mais especificamente IgG1 e IgG4, agem contra as glicoproteínas desmogleína 1 e desmogleína 3, pertencente à família das cadeínas, as quais estão localizadas nos desmossomos do epitélio da pele, mucosas ou no soro dos pacientes afetados. Tais anticorpos promovem a ruptura das pontes intercelulares. Consequentemente as células perdem sua adesão, o que caracteriza o fenômeno da acantólise, havendo a formação de fendas intra-epiteliais. A ligação antígeno-anticorpo induz a ativação de proteinases, dentre elas destaca-se o plasminogênio ativado, que após liberado pelos queratinócitos, transforma-se em plasmina, que promove a lise da substância intercelular (Williams, 1989; Hashimoto, 2003; Parlowski et al., 2003; Santos et al., 2009; Jolly et al., 2010). A participação de fatores genéticos na predisposição para pênfigo vulgar foi observada a partir de estudos onde foi demonstrado que a expressão do antígeno de histocompatibilidade HLA-A26 parece predispor ao desenvolvimento da doença. Contudo, para que o pênfigo vulgar possa se desenvolver é necessário a presença de fatores endógenos, como defeitos imunológicos e exógenos, como vírus, drogas e agentes físicos (Camacho-Alonso et al. 2005; Scully & Challacombe, 2002; Jolly et al., 2010). O estudo de Milner et al. (2005) mostrou que mecanismos apoptóticos podem estar presentes no processo de acantólise. Estes autores demonstraram que nas lesões de pênfigo vulgar que acometem a pele, havia ceratinócitos apoptóticos e fatores ativadores antes que ocorresse a separação celular. A metodologia da pesquisa utilizou culturas de ceratinócitos e de pele orgânica e observaram que os auto-anticorpos que induziam a acantólise estavam associados com acúmulo celular de fatores pro-apoptóticos como: Receptor Fas, Fas Ligante, Bax, proteína P53 e caspases ativadas 1,3 e 8. Os autores concluíram que a apoptose pode ser a causa da acantólise e não um fenômeno secundário. O pênfigo vulgar caracteriza-se pela formação de bolhas ou vesículas de diâmetros variáveis, de ocorrência superficial ou profunda de conteúdo seroso claro, purulento ou sanguinolento, que uma vez rompidas, originam erosões superficiais irregulares, com coloração avermelhada e com sintomatologia dolorosa que logo são recobertas por um tipo de pseudomembrana, e são circundadas por eritema difuso (Barrientos et al., 2004). Estas lesões acometem pele e mucosas oral, faríngea, laríngea, esofágica, nasal, conjuntiva e genital (Mignogna et al., 2001). As primeiras manifestações clínicas do pênfigo vulgar desenvolvem-se, na maioria dos pacientes, na mucosa bucal, cujas lesões precedem as cutâneas em um período de até um ano ou mais (Endo et al., 2005). O exame clínico mostra erosões e ulcerações distribuídas ao acaso na mucosa. As lesões podem acometer qualquer região da mucosa bucal, entretanto, palato, mucosa labial, mucosa jugal, ventre de língua e gengiva (gengivite descamativa), estão entre os mais frequentemente envolvidos. É raro o paciente relatar a presença de bolhas ou vesículas intra-orais, e tais lesões dificilmente podem ser identificadas pelo exame clínico, por causa da rápida ruptura do teto fino e friável das bolhas (Neville et al., 2002; Femiano et al., 2005; Scully & Challacombe, 2002). Em relação à sintomatologia, o indivíduo portador da doença, apresenta ardor intenso, odor fétido e sialorréia, resultando em dificuldade de deglutição e fonação (Sciubba, 1996; Scully & Challacombe, 2002). O elemento semiotécnico para um diagnóstico mais simples do pênfigo vulgar é a verificação do sinal de Nikolsky. Este é positivo quando ocorre a formação de uma bolha ao se friccionar o epitélio nas proximidades das lesões já existentes, devido à facilidade de separação das células epiteliais. Embora este sinal seja de grande valia, não é patognomônico do pênfigo vulgar, podendo ser observado na grande maioria das lesões vesículo-bolhosas (Castro, 1992; Neville et al., 2004; Heaphy et al., 2005; Milner et al., 2005; Jolly et al., 2010). Os espécimes de biópsia do tecido perilesional caracterizam-se microscopicamente por uma separação intra-epitelial (vesícula ou bolha intra-epitelial) acima da camada basal das células do epitélio, sendo que esta permanece aderida à lâmina própria subjacente. Algumas vezes, toda a camada superficial do epitélio está descamada, deixando somente as células da camada basal, que são descritas com uma aparência que lembra carreira de pedras tumulares. No espaço vesicular são encontrados, com frequência, grupos de células que apresentam alterações degenerativas tais como tumefação dos núcleos, perda dos desmossomos, formato arredondado ou ovóide e hipercromatismo, sendo denominadas de células de Tzanck. Estas são resultantes da acantólise celular em decorrência do edema pré-vesicular. No tecido conjuntivo, podem ser encontrados leucócitos polimorfonucleares e linfócitos em número variados. Ao contrário da maioria das doenças bolhosas, o pênfigo vulgar é 48

3 R. Periodontia - 20(2):47-52 Figura 11: Área de crosta no lábio inferior Figura 33: Lesão vesículo bolhosa e ulceração no lábio superior, além de extensas crostas no lábio inferior Figura 22: Áreas de ulceração e erosão no 1/3 final do palato duro, palato mole e orofaringe Figura 44: Áreas de erosão e ulceração na mucosa jugal direita. caracterizado por escassez de infiltrado inflamatório no líquido da vesícula, exceto nos casos em que existe infecção secundária (Williams, 1989; Weinberg, et al., 1997; Neville et al., 2002). O diagnóstico do pênfigo vulgar deve se basear na análise de um conjunto de fatores, dentre eles, os aspectos clínicos, a manobra semiotécnica do sinal de Nikolsky, biópsia no tecido adjacente às lesões para realização de exame histopatológico e de imunofluorescência direta de tecido perilesional, fresco ou submetido à solução de Michel (Camacho-Alonso et al, 2005; Neville et al, 2002; Scully & Challacombe, 2002; Santos et al., 2010). O pênfigo vulgar, sendo uma doença auto-imune sistêmica, deve ser tratado primeiramente com corticosteróides sistêmicos, idealmente por um médico experiente em terapia imunossupressora (Enginner et al., 2001; Neville et al., 2002; Endo et al., 2005). Este tratamento pode estar associado ou em combinação ou não com outras drogas imunossupressoras, como azatioprina. Alternativas incluem: ciclosporina, ciclosfosfamida, prostaglandina E2, clorambucil, levamizol e imunoglobulinas (Engineer et al., 2001; Neville et al., 2002). De acordo com Engineer et al. (2001), o efeito esperado do uso isolado ou combinado desses fármacos é a redução da produção de autoanticorpos. Segundo Black et al. (2005), quanto maior a precocidade do diagnóstico, mais cedo o tratamento poderá ser iniciado, permitindo a administração de doses menores de corticosteróides, reduzindo assim, as reações adversas e melhorando o prognóstico. A relevância maior para a realização desse trabalho é mostrar a importância do diagnóstico precoce dessa doença pelos cirurgiões-dentistas, uma vez que as primeiras manifestações são, em geral, lesões bucais. É uma doença que não tem cura, apenas controle, cabendo ao profissional a orientação para o tratamento adequado. 49 periojun pmd 49 11/17/2010, 10:27 AM

4 R. Periodontia - 20(2):47-52 Figura 5: Áreas de erosão e ulceração na mucosa jugal esquerda Figura 6: Áreas de erosão e ulceração no dorso da língua CASO CLÍNICO Paciente W.G.F, gênero masculino, leucoderma, 26 anos de idade, compareceu à clínica de Estomatologia da Faculdade de Odontologia da Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais, encaminhado por seu médico para avaliação de lesões vesículo-bolhosas, sintomáticas na cavidade oral. Estas apresentavam um tempo de evolução de quatro meses, sendo que o primeiro sinal foi uma dor de garganta. Posteriormente, apareceu uma ferida no palato e múltiplas lesões bolhosas dolorosas, sem história de manifestação anterior na boca. O médico havia solicitado um exame anti HIV para o diagnóstico dessas lesões, cujo resultado foi negativo. Na história médica pregressa, o paciente relatou ter herpes de garganta há sete anos. Após ter consultado vários profissionais da área da saúde, o mesmo afirmou que para o tratamento destas lesões foram prescritos: Figura 7: Áreas de erosão e ulceração no ventre da língua Figura 88: Fragmento de mucosa revestido por epitélio estratificado pavimentoso paraceratinizado exibindo degeneração hidrópica, acantólise da camada espinhosa e fenda intra epitelial (HE 40x). violeta de genciana, nistatina, fluconazol, zovirax e amoxicilina. O paciente não relatou possuir nenhum tipo de hábito ou vício. Ao exame clínico extra oral, observou-se face atípica, ausência de edemas ou cadeia linfática palpável. Notou-se a presença de uma ligeira assimetria facial, que não comprometia a harmonia facial. Neste exame verificou-se também a presença de crosta no lábio inferior (Figura 1) e não havia vesículas ou bolhas na pele. Ao exame clínico observou se a presença de poucas lesões vesículo-bolhosas, com tendência a romperem facilmente, de diâmetros variáveis, de conteúdo seroso claro e sanguinolento, deixando uma área hemorrágica. Havia várias áreas de erosões e ulcerações superficiais irregulares. Estas lesões localizavam-se no 1/3 posterior do palato duro, palato mole, orofaringe, lábio superior e inferior, mucosa jugal bilateralmente, dorso e ventre lingual, assoalho bucal e rebordos alveolares (Figuras 2 a 7). Durante o exame clínico 50 periojun pmd 50 11/17/2010, 10:27 AM

5 R. Periodontia - 20(2):47-52 Figura 99: Maior detalhe a presença da fenda intra-epitelial e células da camada basal aderidas ao tecido conjuntivo (HE 100x) Figura 10 10: Presença de células de Tzanck no interior das fendas intra-epiteliais (HE 400x) intra oral o paciente relatou sintomatologia dolorosa, não sendo possível a realização da manobra semiotécnica do sinal de Nikolsky. Diante do quadro clínico, as hipóteses diagnósticas levantadas foram: Pênfigo Vulgar, Penfigóide Benigno de Mucosa e Líquen Plano Erosivo. Para confirmação do diagnóstico, realizou se uma biópsia perilesional na região do lábio superior. Ao exame histopatológico (Figuras 8 a 10), os cortes mostraram fragmento de mucosa revestido por epitélio estratificado pavimentoso paraceratinizado exibindo degeneração hidrópica, acantólise da camada espinhosa e fenda intra epitelial com presença de células basais aderidas ao tecido conjuntivo. Na lâmina própria, observou-se tecido conjuntivo fibroso com moderado infiltrado inflamatório mononuclear. Com base nos achados clínicos e histopatológicos, o diagnóstico foi de Pênfigo Vulgar. O paciente foi submetido a tratamento com corticosteróide. Inicialmente foi prescrito o uso de uma ampola de Disprospam intramuscular, com o objetivo de promover a rápida regressão das lesões e controlar a dor do paciente, para que o mesmo pudesse se alimentar melhor. Posteriormente prescreveu-se o uso de prednisona 60mg/dia por trinta dias, e em seguida 40mg/ dia por dois meses e 20mg/dia por mais dois meses. Atualmente, o paciente encontra-se em acompanhamento na clínica de Estomatologia da Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais. a odontologia, uma vez que as manifestações orais precedem à sistêmica. Assim, o cirurgião-dentista tem um importante papel no diagnóstico precoce desta doença melhorando o prognóstico, o qual nem sempre é favorável ao paciente. Esta doença não tem cura apenas controle. Quanto mais cedo o paciente se submeter ao tratamento, menor é a quantidade de esteróide prescrito para controlar esta doença, menores são os efeitos colaterais e maior será a adesão do paciente ao tratamento proposto. Este tratamento deve ser rígido e controlado, e o paciente deve ser acompanhado por uma equipe multidisciplinar. ABSTRACT Pemphigus Vulgaris is an autoimmune, vesicle-bullous, chronic and severe disease, characterized by the formation of IgG auto antibodies against desmoglein 1 and 3, leading to acantholysis of the epithelium. This disease affects skin and mucous membranes, as oral mucosa, pharynx, larynx, esophagus, nasal, conjunctiva and genital. Clinically, it is presented as erosions and ulcers distributed in the oral mucosa. These injuries can affect any site of the oral mucosa; however, other areas as palate, labial mucosa, ventral tongue and gingiva are affected more frequently. Although the incidence is rare, pemphigus vulgaris can lead to death unless properly treated. This study provides a review of the literature and describes a clinical case of pemphigus vulgaris showing the importance of early diagnosis made by the dentist, once the first manifestations of this disease are oral lesions. CONCLUSÃO O Pênfigo Vulgar é uma doença de grande interesse para UNITERMS: pemphigus vulgaris, auto-immune disease, mucocutaneous disease. 51 periojun pmd 51 11/17/2010, 10:27 AM

6 R. Periodontia - 20(2):47-52 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1- Azulay RD, Azulay DR. Dermatologia. Rio de Janeiro: Guanabara- Koogan; Barrientos, et al. Pênfigo Seborréico de início tardio. Act Dermatol Dermatopatol 2004; 2(1 e 2): Black M, Mignogna MD, Scully C. Number II. Pemphigus vulgaris. Oral Dis 2005; 11(3): Camacho AF, López JP, Bermejo FA. Pemphigus vulgaris. A presentation of 14 cases and review of the literature. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2005; 10(4): Endo H, Rees TD, Matsue M, Kuyama K, Nakadai M, Yamamoto H. Early detection and successful management of oral pemphigus vulgaris: a case report. J Periodontol 2005; 76(1): Engineer L et al. Role of intravenous immunoglobulin in the treatment of bullous pemphigoid: analysis of current data. J Am Acad Dermatol 2001; 44(1): Santos TS, Piva MR, Kumar PN, Martins F, Saquete PR, Reinheimer DM, Acevedo CR. Importância do cirurgião-dentista no diagnóstico precoce do pênfigo vulgar/ Importance of the dentist in early diagnosis of pemphigus vulgaris.rgo. 2009; 57(3): Sciubba JJ. Autoimmune aspects of pemphigus vulgaris and mucosal pemphigoid. Adv Dent Res Apr;10(1): Scully C, Challacombe SJ. Pemphigus vulgaris: update on etiopathogenesis, oral manifestations, and management. Crit Rev Oral Biol Med 2002; 13(5): Weinberg MA, Insler MS, Campen, RB. Mucocutaneous features of autoimmune blistering disease. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1997; 84(5): Williams DM. Vesiculobullous mucocutaneous disease: pemphigus vulgaris. J Oral Pathol Med 1989; 18(10): Eversole LR. Immunopathology of oral mucosal ulcerative, desquamative, and bullous diseases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1994; 77 (6): Femiano F, Gombos F, Nunziata M, Esposito V, Scully C. Pemphigus mimicking aphthous stomatitis. J Oral Pathol Med 2005; 34(8): Hashimoto T. Recent advances in the study of the pathophysiology of pemphigus. Arch Dermatol Res 2003; 295: Heaphy MR, Albrecht MD, Werth MD. Dapsone as a glucocorticoidsparing agent in maintenance-phase pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 2005; 141: Jolly PS, Berkowitz P, Bektas M, Lee HE, Chua M, Diaz LA, Rubenstein DS. p38mapk signaling and desmoglein-3 internalization are linked events in pemphigus acantholysis. J Biol Chem. 2010; 285(12): Mignogna Md, Lo Muzio L, Bucci E. Clinical features of gingival pemphigus vulgaris. J Clin Periodontol 2001; 28: Milner Y, Frusic-Zlotkin M, Pergamentz R, Michel B, David M, Mimouni D, Brégégére F. The interaction of pemphigus autoimmunoglobulins with epidermal cells. Ann NY Acad Sci 2005; 1050: Neville BW, Damm DD, Allen CM, Bouquot JE. Oral & Maxillofacial Pathology. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders; p Parlowsky T; Welzel J; Amagai, M et al. Neonatal Pemphigus vulgaris: IgG4 autoantibodies to desmoglein 3 induce skin blisters in newborns. J Am Acad Dermatol 2003; 48(4); Robinson Jc, Lozada-Nur F, Frieden I. Oral pemphigus vulgaris: a review of the literature and a report on the management of 12 cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997; 84(4): Endereço para correspondência: Simone Angélica de Faria Amormino Rua Tomás Gonzaga, 646/501 Lourdes CEP: Belo Horizonte - MG Tels: (31) / (31) simoneamormino@hotmail.com 52