Cancro do endométrio. Fernando Mota 1. INTRODUÇÃO

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1 22 Cancro do endométrio Fernando Mota 1. INTRODUÇÃO O carcinoma do endométrio é a neoplasia ginecológica mais frequente nos países desenvolvidos. De entre todos os cancros que afectam a mulher é o quarto mais comum, após os tumores da mama, cólon e pulmão e é o décimo cancro mais letal. Duas a três mulheres em cada 100 irão desenvolver um carcinoma do endométrio no decurso da sua vida 1. O carcinoma do endométrio é, tipicamente, um tumor dos países ricos com a incidência máxima a registar-se nos Estados Unidos e na Europa Ocidental e a mais baixa no Japão e nos países em desenvolvimento de África, Ásia e América Latina. As taxas de incidência apresentam variações regionais consideráveis e oscilam entre os 24 na população branca dos Estados Unidos e os quatro em Bombaim, na Índia, por mulheres e por ano. As taxas de mortalidade são paralelas às da incidência, variando entre os 5,7 nos EUA e os 0,6 na Índia por mulheres e por ano 2. A grande divergência entre as elevadas taxas de incidência e as baixas taxas de mortalidade é explicada pelo diagnóstico precoce da maioria dos carcinomas do endométrio, razão por que é considerado um tumor de bom prognóstico. Em Portugal a incidência foi estimada, para 1995, de 17,4 novos carcinomas do corpo uterino e a mortalidade foi de 3,4 óbitos por mulheres e por ano 2. Contudo, o Registo Oncológico do Norte refere, em relação a 2004, uma taxa de incidência padronizada para o corpo do útero de 7,7 por mulheres por ano e para o Registo Oncológico do Centro essa taxa foi, no mesmo ano, de 8,3. O carcinoma do endométrio predomina nas mulheres pós-menopáusicas, na sexta e sétima década de vida, atingindo um pico de incidência por volta dos 62 anos. A sua incidência tem vindo a aumentar devido à obesidade e longevidade crescentes das populações. Apesar da agressividade do tumor aumentar com o avançar da idade, a maioria são diagnosticados nos estádios iniciais, visto que as metrorragias são um sinal de alerta muito frequente. A biopsia do endométrio, orientada por ecografia ou histeroscopia, continua a ser o meio de diagnóstico indispensável no esclarecimento das hemorragias uterinas anormais ou suspeita de patologia endometrial. 2. ETIOPATOGENIA Existem dois tipos distintos de carcinoma do endométrio 3. O mais comum (tipo I) corresponde a 75 a 85% dos casos, surge em mulheres mais jovens, habitualmente obesas, com antecedentes de estimulação estrogénica isolada e prolongada seja endógena ou exógena e associa-se às hiperplasias endometriais. São tumores de tipo endometrióide, bem diferenciados, com invasão superficial do miométrio, com receptores para estrogénios e melhor prognóstico. As alterações genéticas precoces mais frequentes neste tipo de carcinomas são as mutações e delecções no gene supressor tumoral PTEN, mutações 365

2 nos oncogenes K-ras e β-catenina e instabilidade dos microssatélites devida a inactivação dos genes de reparação do ADN. O outro tipo de carcinoma do endométrio (tipo II) é independente da estimulação estrogénica, coexiste com um endométrio atrófico, ocorre em mulheres pós-menopáusicas mais idosas e magras e corresponde a tumores menos diferenciados ou não endometrióides, com invasão profunda do miométrio, metástases ganglionares frequentes, baixa sensibilidade aos progestativos e mau prognóstico. Estes tumores do tipo II estão habitualmente associados a mutações do importante gene supressor tumoral p53, identificadas em aproximadamente 90% dos casos. A maioria dos factores de risco para o desenvolvimento de carcinoma do endométrio (Quadro 1) está relacionada com estímulos estrogénicos isolados e actuando de modo prolongado sobre a mucosa uterina: ciclos anovulatórios, nuliparidade, menopausa tardia, obesidade (conversão periférica de androgénios endógenos em estrogénios), uso prolongado de tamoxifeno e uso exclusivo de estrogénios na mulher pós-menopáusica. Pelo contrário, factores que diminuam a exposição aos estrogénios (fumo de tabaco) ou aumentem os níveis de progesterona (uso de contraceptivos orais) são protectores para neoplasia endometrial. A progesterona tem um efeito antiproliferativo sobre o endométrio e pode induzir a apoptose das células endometriais. O hiperestrogenismo absoluto ou relativo, por ausência ou insuficiência da progesterona, determina uma estimulação contínua do endométrio que pode conduzir à hiperplasia endometrial. As hiperplasias complexas com atipia celular são verdadeiras lesões pré-malignas, precursoras do carcinoma do endométrio. No quadro 2 é apresentada a classificação das hiperplasias endometriais e as respectivas taxas de progressão para carcinoma do endométrio 4. Um estudo recente 5, documentou a coexistência de carcinoma do endométrio e hiperplasia endometrial com atipia em 62,5% dos casos estudados. 3. PREVENÇÃO Quadro 1. Factores de risco para o carcinoma do endométrio Factor 3.1. PREVENÇÃO PRIMÁRIA A prevenção primária do carcinoma do endométrio assenta no controlo do peso, prática de exercício físico, controlo adequado da diabetes e hipertensão arterial. Risco relativo Hereditariedade 3-20 Obesidade 3-10 Estrogénios exógenos exclusivos 4-8 Tamoxifeno 2-4 Nuliparidade 2-3 Diabetes 2,8 Menopausa tardia (> 52 anos) 2,4 Pílula combinada 0,5 Tabagismo ~ 0,5 366 Capítulo 22

3 Quadro 2. Classificação das hiperplasias do endométrio Tipo de hiperplasia A terapêutica hormonal substitutiva na mulher pós-menopáusica não histerectomizada deverá incluir, obrigatoriamente, um progestativo para neutralizar a acção proliferativa dos estrogénios sobre o endométrio PREVENÇÃO SECUNDÁRIA A prevenção secundária rastreio do carcinoma do endométrio não é exequível por não existir um teste aceitável, em termos de custo/benefício e fiabilidade, que permita a redução da incidência e da mortalidade por esta neoplasia. A citologia endometrial tem pouca sensibilidade e especificidade para ser usada como método de rastreio, mesmo em populações de alto risco. O teste com progestativo, administrado às mulheres pós-menopáusicas, apenas permite concluir acerca da estimulação do endométrio pelos estrogénios, mas não identifica patologia endometrial. A ecografia por via vaginal e posterior histeroscopia com biopsia orientada são excessivamente dispendiosas e invasivas para serem empregues como testes de rastreio. Contudo, o rastreio do carcinoma do endométrio e das suas lesões precursoras pode justificar-se num limitado grupo de mulheres de alto risco, como: Mulheres submetidas a tratamento prolongado com tamoxifeno. Mulheres com história familiar de cancro hereditário não-polipóide do cólon (HNPCC), também conhecido como síndrome de Lynch II. As mulheres sob terapêutica com tamoxifeno talvez possam beneficiar de ecografia com sonda vaginal. Já a histeroscopia com biopsia é obrigatória na presença de uma metrorragia. As mulheres com história familiar de HNPCC serão sujeitas a ecografia endovaginal e/ou histeroscopia, anualmente, a partir dos 30 anos. Para estas mulheres, a histerectomia total e anexectomia bilateral é recomendada após os 35 anos. 4. HISTOPATOLOGIA Progressão para cancro Simples (quística sem atipia) 1% Complexa (adenomatosa sem atipia) 3% Atípica simples (quística com atipia) 8% Atípica complexa (adenomatosa com atipia) 29% 4.1. CARCINOMAS DO TIPO ENDOMETRIÓIDE Os carcinomas do tipo endometrióide representam aproximadamente 80% dos cancros do endométrio. Estes tumores são constituídos por proliferações celulares com hiperplasia e anaplasia dos elementos glandulares e com invasão do estroma subjacente, miométrio e espaços linfovasculares. Os tumores bem diferenciados (G1) têm uma arquitectura glandular preservada e evidenciam poucas atipias celulares. Quando são menos diferenciados, os tumores contêm mais formações sólidas e menos estruturas glandulares e apresentam mais atipias citológicas e o seu grau de diferenciação será G2 ou G3 consoante a gravidade destas duas determinantes. Os carcinomas do tipo endometrióide apresentam algumas variantes. Cerca de 2% são Cancro do endométrio 367

4 ditos viloglandulares, quando as células estão dispostas ao longo de eixos fibrovasculares. São sempre tumores bem diferenciados e devem ser distinguidos dos carcinomas serosos papilares. Quinze a vinte e cinco por cento dos carcinomas endometrióides têm áreas de diferenciação escamosa. No passado, estes tumores eram designados por adenoacantomas e carcinomas adenoescamosos. Actualmente, prefere-se a designação carcinoma do endométrio com diferenciação escamosa, visto que o comportamento biológico do tumor depende do grau de diferenciação do componente glandular. Finalmente, o carcinoma secretor é uma variante rara do carcinoma endometrióide, aproximadamente 1% dos casos. Estes tumores, constituídos por glândulas com vacúolos, são bem diferenciados arquitectura glandular uniforme e rara atipia citológica e devem ser distinguidos do carcinoma de células claras. Têm, geralmente, um bom prognóstico CARCINOMAS DO ENDOMÉTRIO NÃO-ENDOMETRIÓIDES Os carcinomas do endométrio não-endometrióides são biologicamente mais agressivos, independentes dos estrogénios, correspondem a aproximadamente 20% de todos os cancros do endométrio e subdividem-se nos tipos histológicos a seguir descritos. O carcinoma seroso papilar representa 4 a 5% dos carcinomas do endométrio e assemelhase a um carcinoma do ovário ou da trompa. É constituído por eixos fibrovasculares circundados por células altamente atípicas. Ao contrário dos carcinomas do tipo endometrióide, biologicamente mais indolentes, os carcinomas serosos são muito agressivos, estão normalmente associados a invasão linfovascular e invasão profunda do miométrio e exibem metastização intraperitoneal e ganglionar frequente, simulando o comportamento de um carcinoma do ovário. O carcinoma de células claras corresponde a aproximadamente 2% de todos os carcinomas do endométrio e é mais frequente em mulheres muito idosas. O tumor é constituído por células altamente atípicas com citoplasma abundante, claro e eosinófilo e tem um prognóstico semelhante ao carcinoma seroso papilar, com o qual frequentemente coexiste. Os carcinomas mucinosos representam cerca de 1% dos carcinomas do endométrio. São tumores bem diferenciados, com uma arquitectura dominante glandular ou viloglandular e onde as células contêm mucina intracitoplasmática. É, por vezes, necessário fazer o diagnóstico diferencial com o carcinoma endocervical. O carcinoma escamoso do endométrio é raro, habitualmente de grau 3 (G3) e de mau prognóstico. O carcinoma indiferenciado do endométrio apresenta áreas extensas de necrose e hemorragia, é monomorfo, sem diferenciação glandular ou escamosa. Corresponde a 10% dos cancros do endométrio e exige diagnóstico diferencial com o sarcoma do estroma endometrial de baixo grau e o leiomiossarcoma. Finalmente, os carcinomas mistos são constituídos por dois tipos histológicos associados em proporção variável e o prognóstico depende do componente mais agressivo. 5. DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO 5.1. SINAIS E SINTOMAS A maioria das pacientes com carcinoma do endométrio acorre à consulta sem demora no curso do desenvolvimento da neoplasia, com sinais e sintomas facilmente reconhecíveis, que impõem uma avaliação diagnóstica adequada e célere. Os sinais principais de cancro do endométrio são as hemorragias genitais anormais e/ou leucorreia, surgindo numa mulher peri ou pós-menopáusica. As causa destas hemorragias podem ser, contudo, extragenitais ou genitais e, de entre estas, 368 Capítulo 22

5 extra-uterinas ou uterinas. Um diagnóstico diferencial é, pois, obrigatório, devendo ser salientado que, regra geral, não levanta grandes dificuldades. As hemorragias com sede extragenital serão reconhecidas pela história e exame clínico. Os tumores do colo do útero, vulva e vagina são evidentes ao exame clínico e deverão ser sujeitos a biopsia. O sinal predominante e característico do cancro do endométrio é a hemorragia uterina da mulher pós-menopáusica metrorragias da pós-menopausa. Aproximadamente 85 a 90% dos cancros do endométrio surgem neste grupo etário e, em 90% das ocasiões, as hemorragias genitais são o motivo da consulta. Numa minoria de pacientes com cancro do endométrio, a hemorragia genital pode não ocorrer em consequência de estenose do orifício interno do canal cervical, particularmente em doentes muito idosas. Estas mulheres podem referir desconforto e/ou dor pélvica devido a contracções uterinas, ou aumento de volume do corpo uterino e eventual infecção associada. Raramente, nestas circunstâncias, os sinais iniciais de cancro do endométrio consistem num corrimento vaginal fétido e purulento piometra, corrimento aquoso hidrorreia, ou um corrimento vaginal ensanguentado hematometra. Felizmente, só 7 a 12% das hemorragias uterinas na pós-menopausa são devidas a cancro do endométrio 6, mas a probabilidade aumenta com o avançar da idade. A atrofia do endométrio é o achado mais frequente, sendo responsável por 60 a 80% das hemorragias na pós-menopausa. Outras causas possíveis de hemorragia uterina, neste grupo etário, são a terapêutica hormonal de substituição, a hiperplasia e os pólipos endometriais. As mulheres pré-menopáusicas com hemorragias genitais anormais persistentes ou recorrentes devem, também, ser submetidas a avaliação endometrial, visto que 10 a 15% dos cancros do endométrio são diagnosticados neste grupo etário. O carcinoma do endométrio também pode ser diagnosticado, em 1 a 5% dos casos, numa mulher assintomática. Tal facto pode ser sugerido pela presença de células endometriais num esfregaço exfoliativo do colo do útero, descoberta do cancro num útero removido por patologia benigna ou, ainda, diagnóstico acidental da neoplasia após realização de exame imagiológico pélvico, seja ecografia, TC ou RM EXAME CLÍNICO E EXAMES AUXILIARES DE DIAGNÓSTICO O exame físico geral da mulher com cancro do endométrio é frequentemente normal. Contudo, a obesidade, a hipertensão arterial e a diabetes são morbilidades associadas comuns. Muito raramente, metástases num gânglio linfático supraclavicular ou inguinal podem ser detectadas. O exame do abdómen é usualmente normal, excepto nas situações de doença avançada em que a ascite ou massas tumorais abdominais podem estar presentes. A vulva, a vagina e o colo do útero devem ser cuidadosamente inspeccionados e palpados para excluir doença disseminada. Este exame é habitualmente normal. O toque vaginal bimanual encontra um corpo uterino geralmente pequeno. Pode, contudo, estar aumentado por pio-hematometra, miomas associados, ou pelo próprio tumor. Na doença avançada, o útero pode não só estar aumentado de volume como ter uma forma irregular e estar fixo aos tecidos adjacentes. As regiões anexiais deverão ser avaliadas à procura de massas tumorais. Finalmente, o toque vaginal procurará avaliar os fundos-de-saco e o toque rectal os paramétrios, para a detecção de endurecimento ou nódulos suspeitos de invasão neoplásica. A ecografia com sonda vaginal é o meio mais simples de visualizar o endométrio, a cavidade uterina e o miométrio e, é um exame de rotina, em mulheres pós-menopáusicas que apresentam metrorragias. A ecografia pode ser complementada com o exame Doppler para estudo da vascularização uterina. Na Cancro do endométrio 369

6 presença de um espessamento endometrial superior a 5 mm, na mulher pós-menopáusica, retenção de líquido na cavidade uterina, ou de um endométrio heterogéneo (Fig 1) deve realizar-se uma histeroscopia diagnóstica (Fig. 2). Este exame permite identificar as lesões endometriais e realizar uma ou várias biopsias dirigidas. Alternativas menos fiáveis à histeroscopia, consistem na colheita de tecido endometrial «às cegas», através da biopsia aspirativa executada em ambulatório aspiração Vabra ou, em meio hospitalar, com recurso à curetagem endometrial EXAMES COMPLEMENTARES PRÉ-TERAPÊUTICOS Após a confirmação histopatológica de carcinoma do endométrio, vários testes laboratoriais são requisitados para avaliar o estado geral da doente, nomeadamente, alterações metabólicas, renais, hepáticas ou cardiorrespiratórias que possam contra-indicar a cirurgia. O marcador tumoral CA 125 deverá ser obtido, apesar do seu valor limitado nos estádios iniciais. Contudo, valores elevados correlacionam-se com doença avançada e metastização ganglionar. Quando elevado é útil, também, na avaliação da resposta à terapêutica. Figura 1. A ecografia endovaginal com Doppler mostra cavidade uterina com uma massa heterogénea e muito vascularizada. Figura 2. A histeroscopia correspondente à figura 1 evidencia massa tumoral irregular, com vascularização marcada e anormal, fortemente sugestiva de corresponder a carcinoma do endométrio, o que foi confirmado por biopsia dirigida. A cistoscopia, rectossigmoidoscopia, urografia endovenosa e cintigrama osteo-articular só serão solicitados se a sintomatologia da doente o justificar, ou os achados do exame físico e os testes laboratoriais o sugerirem. Pacientes com antecedentes familiares da síndrome HNPCC deveriam ser sujeitas a colonoscopia. Já o Rx do tórax é um exame requisitado por rotina, porque útil na avaliação da função cardiorrespiratória da doente e, na doença avançada, pode revelar metástases pulmonares. No nosso departamento é requisitada sistematicamente uma ressonância magnética pélvica (RM), o que pode ser controverso pelos custos que implica. A RM avalia, com grande fiabilidade, a extensão da doença (profundidade da invasão do miométrio, extensão do tumor ao colo, paramétrios ou, mais raramente, à bexiga e ao recto e, ainda, sugere a invasão dos gânglios linfáticos regionais) e, deste modo, contribui para a individualização da estratégia terapêutica. A ecografia endovaginal de alta definição pode substituir, em mãos experimentadas, a RM na avaliação da profundidade da invasão do miométrio e extensão do tumor ao colo do útero. 370 Capítulo 22

7 Na doença avançada, a TC pode identificar massas tumorais extra-uterinas, metástases hepáticas e pulmonares VIAS DE DISSEMINAÇÃO INVASÃO DIRECTA É a via mais comum de disseminação tumoral e resulta na penetração do miométrio e, eventualmente, serosa uterina. O colo do útero, as trompas e, de seguida, a vagina e os paramétrios podem ser invadidos DISSEMINAÇÃO TRANSTUBAR Células esfoliadas a partir do tumor primitivo podem ser transportadas através das trompas e levarem ao desenvolvimento de metástases intra-abdominais INVASÃO LINFÁTICA No carcinoma do endométrio é frequente a presença simultânea de metastização ganglionar pélvica e para-aórtica. Contudo, e apesar da existência de vasos linfáticos que drenam a partir do fundo do útero directamente para os gânglios para-aórticos, através do ligamento infundibulo-pélvico, é raro encontrar gânglios para-aórticos positivos na ausência de gânglios pélvicos invadidos. Os gânglios linfáticos mais vezes sede de metástases, no carcinoma do endométrio, são os obturadores DISSEMINAÇÃO VASCULAR É responsável por metástases pulmonares, hepáticas, ósseas e cerebrais por ordem decrescente de frequência. As metástases vaginais ocorrem por disseminação linfática e/ou vascular e são frequentes, mesmo em tumores aparentemente limitados ao corpo uterino ESTADIAMENTO Nos anos 80, a FIGO (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia) substituiu o estadiamento clínico (Quadro 3) pelo estadiamento cirúrgico dos carcinomas do endométrio (Quadro 4), o que permitiu uma melhor individualização da terapêutica adjuvante em função do risco de recorrência (Quadro 5, ver Tratamento). Contudo, o estadiamento clínico continua a ser usado nas doentes com contraindicação para cirurgia, com doença avançada (invasão dos paramétrios, bexiga ou recto) ou disseminada. O estadiamento clínico apoia-se no exame pélvico sob anestesia, histerometria, curetagem fraccionada, histeroscopia, rectossigmoidoscopia e Rx do tórax e esqueleto, conforme estipulado pela FIGO. Quadro 3. Classificação clínica do carcinoma do endométrio (FIGO, 1971) Estádio I IA IB Estádio II Estádio III Estádio IV IVA IVB Tumor limitado ao corpo Cavidade uterina < 8 cm Cavidade uterina > 8 cm O tumor atinge o corpo e o colo, mas não se estende para além do útero Extensão para fora do útero, mas limitado à cavidade pélvica Extensão para além da cavidade pélvica ou invasão da mucosa da bexiga e/ou do recto Extensão para os órgãos adjacentes Extensão para órgãos à distância Cancro do endométrio 371

8 Quadro 4. Classificação cirúrgica do carcinoma do endométrio (FIGO, 1988) Estádio I IA IB IC Estádio II IIA IIB Estádio III IIIA IIIB IIIC Estádio IV IVA IVB Tumor limitado ao endométrio Invasão da metade interna do miométrio Invasão da metade externa do miométrio Extensão à mucosa endocervical Invasão do estroma do colo do útero Invasão da serosa uterina e/ou anexos e/ou citologia peritoneal positiva Metástases vaginais Metástases em gânglios pélvicos e/ou para-aórticos Invasão da mucosa da bexiga e/ou do recto Metástases à distância incluindo intra-abdominais e/ou gânglios inguinais 6. FACTORES DE PROGNÓSTICO O prognóstico da maioria das pacientes com carcinoma do endométrio é relativamente bom com uma taxa de sobrevivência global aos cinco anos de 80% 7. Este facto é explicado pela precocidade dos sinais clínicos (metrorragias) que alertam para a eventualidade da neoplasia e, também, pela circunstância do tumor invadir o miométrio de modo progressivo e durante um longo período de tempo e só permear os gânglios linfáticos tardiamente. Não é, pois, surpreendente que 71% dos carcinomas do endométrio sejam diagnosticados no estádio I cirúrgico (limitados ao corpo uterino). Doze por cento encontram-se no estádio II e os restantes 13% e 3% são diagnosticados nos estádios III e IV, respectivamente 7. Porém, como estes tumores são heterogéneos, factores de prognóstico clínicos, histológicos e moleculares têm sido estudados para ajudar a determinar as características biológicas do tumor e tentar prever a evolução da doença. Estas determinantes prognósticas são também usadas como critérios de selecção terapêutica ao identificarem as pacientes que, mais provavelmente, poderão beneficiar de tratamento adjuvante. Os principais factores de prognóstico, que intimamente se correlacionam entre si, são o estádio da doença, idade e raça, tipo e grau histológicos, invasão do miométrio, invasão dos espaços linfovasculares e metastização ganglionar. O estádio do carcinoma do endométrio é o factor de prognóstico mais significativo. A sobrevivência aos cinco anos para os carcinomas no estádio I cirúrgico é de 85 a 91%, 74 a 83% para o estádio II, 57 a 66% para o estádio III e, por fim, 20 a 26% para as doentes no estádio IV 7. As mulheres mais jovens e de raça branca têm um melhor prognóstico em comparação com as mais idosas 8 e de raça negra 9. Os tumores endometrióides, bem diferenciados, com invasão superficial do miométrio e sem permeação dos espaços linfovasculares têm 372 Capítulo 22

9 também melhor prognóstico. A profundidade da invasão do miométrio e o grau histológico estão correlacionados com a metastização ganglionar pélvica e para-aórtica. Doentes com tumores G3 e com invasão profunda do miométrio apresentam metástases em aproximadamente 35% dos gânglios pélvicos e 10 a 20% dos para-aórticos 10, o que tem importantes implicações na planificação da terapêutica adjuvante, dado o elevado risco de recorrência. Para concluir, realce-se que a metastização ganglionar representa o factor de prognóstico mais importante, quando considerado individualmente, nos carcinomas iniciais do endométrio 8, TRATAMENTO CIRÚRGICO A cirurgia é o tratamento primário recomendado do carcinoma do endométrio. Sempre que possível, as doentes com carcinoma do endométrio deverão ser submetidas a uma laparotomia exploradora que permite um estadiamento cirúrgico, de acordo com a classificação da FIGO de Trata-se de uma laparotomia mediana, infra, para e supra-umbilical, que possibilita uma exploração completa da cavidade abdominal. O estadiamento cirúrgico inclui a aspiração de líquido peritoneal do fundo-de-saco de Douglas ou, na sua ausência, realização de um lavado peritoneal com 300 ml de soro fisiológico para estudo citológico. De seguida, é feita a inspecção e palpação dos órgãos genitais internos e paramétrios, bem como de todas as estruturas da cavidade abdominal: fundo-de-saco de Douglas, peritoneu vesical, goteiras parieto-cólicas, intestino e seus mesos, omento, superfície hepática e diafragma. Qualquer lesão suspeita deverá ser biopsada ou excisada. Finalmente, é realizada a linfadenectomia pélvica e para-aórtica sistemática ou, mais vezes e em alternativa, a excisão dos gânglios pélvicos e para-aórticos volumosos ou suspeitos de invasão tumoral. Factores que podem influenciar decisivamente a extensão da linfadenectomia ou mesmo a sua realização, compreendem: tamanho, grau e profundidade do tumor, bem como idade, obesidade e co-morbilidades da paciente. A via abdominal permite realizar o tratamento cirúrgico padrão do carcinoma do endométrio, que consiste numa histerectomia total extrafascial com anexectomia bilateral e estadiamento cirúrgico, incluindo a linfadenectomia. A linfadenectomia só não está indicada nos adenocarcinomas endometrióides G1 ou G2 intra-endometriais (estádio IA) ou invadindo a metade interna do miométrio (IB). Em todas as outras circunstâncias, o estadiamento cirúrgico completo é necessário: adenocarcinomas do tipo endometrióide G3, ou invasão profunda do miométrio, ou invasão do colo do útero, ou presença de tumor extra-uterino. O estadiamento cirúrgico é também obrigatório nos carcinomas serosos papilares, de células claras e escamosos, pela elevada frequência de disseminação extra-uterina e invasão ganglionar, neste grupo de tumores. O comportamento biológico destes tumores exige, ainda, a realização de citologia das cúpulas diafragmáticas, biopsias peritoneais múltiplas e omentectomia infracólica, como se de um cancro do ovário se tratasse. A linfadenectomia pélvica e para-aórtica desempenha um importante papel no estadiamento cirúrgico do cancro do endométrio. Contudo, o seu papel terapêutico permanece controverso, para além de provocar morbilidade não despicienda num grupo de mulheres frequentemente obesas, muito idosas e com várias patologias associadas. Nestas circunstâncias, a abstenção cirúrgica ou uma colheita aleatória de alguns gânglios pélvicos e para-aórticos parece ser a atitude sensata a tomar. Já a excisão de adenopatias volumosas e suspeitas de invasão neoplásica é consensual, se exequível, pela incapacidade da radioterapia em as esterilizar. Nos centros onde não é realizada, por rotina, RM, o útero é aberto no bloco operatório e a Cancro do endométrio 373

10 peça é enviada para estudo extemporâneo (avaliar tamanho do tumor, invasão miometrial e cervical), que ajudará a decidir sobre a necessidade ou não da linfadenectomia (Fig. 3). Figura 3. Carcinoma do endométrio ocupando toda a cavidade uterina, em peça operatória. Havia indicação para linfadenectomia pélvica e para-aórtica. A histerectomia total com anexectomia bilateral exclusiva está indicada nos tumores endometrióides de baixo risco G1 ou G2 no estádio IA ou IB. A histerectomia radical modificada (tipo II de Piver), seguida de linfadenectomia pélvica e para-aórtica, está indicada nos carcinomas endometrióides no estádio IIB (invasão do estroma cervical). Na doença avançada (estádios III e IV), a terapêutica deve ser individualizada, mas a redução tumoral seguida por uma combinação de quimioterapia e radioterapia, parece melhorar a sobrevivência global e livre de doença. A exenteração pélvica pode ser considerada em mulheres com extensão tumoral limitada à bexiga e/ou recto. São, contudo, contra-indicações a esta cirurgia: presença de metástases pulmonares, hepáticas, ósseas ou invasão da parede pélvica 12. A via vaginal exclusiva no tratamento do carcinoma do endométrio só será realizada quando se preveja que o estadiamento cirúrgico é dispensável, ou contra-indicado, como na obesidade mórbida ou na doente com alto risco cirúrgico. Com o desenvolvimento das técnicas de laparoscopia, cada vez mais frequentemente é realizada a histerectomia total e anexectomia bilateral por via laparoscópica, ou é utilizada uma via mista, quando a histerectomia vaginal é assistida por laparoscopia. Esta técnica endoscópica permite, também, a execução de linfadenectomia pélvica e para-aórtica. Estudos prospectivos iniciais não mostraram diferenças na sobrevivência quando a laparotomia era comparada com a laparoscopia em doentes com carcinoma do endométrio. As pacientes submetidas a laparoscopia apresentavam uma estadia hospitalar de mais curta duração, menor perda de sangue durante a cirurgia e menos complicações 13. Todavia, ainda se desconhecem as taxas de sobrevivência a longo prazo. 8. RADIOTERAPIA A radioterapia primária está indicada nas pacientes com contra-indicação cirúrgica ou com tumor invadindo os paramétrios, vagina, bexiga ou recto. Contudo, a sobrevivência das mulheres tratadas com intuito curativo por radioterapia é significativamente inferior à das tratadas por cirurgia, para o mesmo estádio da doença. Por exemplo, taxas de sobrevivência 30% inferiores foram reportadas para a radioterapia quando comparada com a radioterapia e cirurgia, nas doentes com carcinoma do endométrio no estádio II clínico 14. No tratamento do cancro do endométrio, a radioterapia é predominantemente uma terapêutica adjuvante pós-cirúrgica e consiste 374 Capítulo 22

11 na braquiterapia vaginal isolada ou associada à radioterapia externa. Esta terapêutica baseia-se nos achados do estadiamento cirúrgico-patológico e tem por objectivo prevenir as recorrências vaginais e esterilizar tumor pélvico oculto. Assinale-se, porém, que as complicações severas da radioterapia adjuvante variam entre 2 e 8% e, são significativamente superiores, quando o estadiamento cirúrgico inclui a linfadenectomia pélvica e para-aórtica. Na doença localizada ao útero e com baixo risco de recorrência (tumores endometrióides nos estádios IA G1 ou G2 e IB G1 ou G2) não há indicação para terapêutica adjuvante pós-operatória e as doentes são mantidas em controlo clínico 15. Na doença localizada ao útero e com risco intermédio de recorrência (para alguns definida como tumores endometrióides IB G2 ou G3 e IC G1 ou G2), a radioterapia externa pélvica adjuvante melhorou as taxas de controlo local, nomeadamente as recorrências pélvicas e na cúpula vaginal, mas não aumentou a sobrevivência, como demonstrou Creutzberg, et al. num estudo randomizado 16. Doentes com factores de alto risco, como sejam carcinomas endometrióides com invasão profunda do miométrio, grau de diferenciação G3, invasão dos espaços linfovasculares, extensão ao colo ou paramétrios, invasão ganglionar, bem como carcinomas serosos papilares, de células claras e escamosos, parecem beneficiar da radioterapia pós-operatória, tanto em termos de sobrevivência sem doença como sobrevivência global. A terapêutica adjuvante, após estadiamento cirúrgico, a propor às doentes com carcinoma do endométrio foi discutida na Reunião de Consenso Nacional, organizada pela Sociedade Portuguesa de Ginecologia em 2007 e é apresentada no quadro 5. Quadro 5. Modalidades terapêuticas usadas no tratamento adjuvante do carcinoma do endométrio do tipo endometrióide após estadiamento cirúrgico completo Estádio cirúrgico IA G1 ou G2 IB G1 ou G2 IIIA (só citologia ) G1 ou G2 IA ou IB G3 IC G1 ou G2 (tumor < 2cm) IIA G1 ou G2 (invasão miométrio < 50%) IC G2 (tumor > 2cm) ou G3 Terapêutica adjuvante Vigilância Braquiterapia vaginal IIA G1 ou G2 (invasão miométrio > 50%) Braquiterapia vaginal + IIA G3 ou IIB IIIA (só citologia ) G3 IIIA, IIIB ou IIIC IIIC com gânglios para-aórticos + Radioterapia externa pélvica Braq. vaginal + radiot. externa pélv. ± quimioterapia Braq. vaginal + radiot. pélv. e aórtica ± quimioterapia IV Individualizada Cancro do endométrio 375

12 Um estudo clínico randomizado da EOR- TC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), concluído em 2007, demonstrou que mulheres com carcinomas do endométrio maioritariamente nos estádios iniciais I e II e com factores de alto risco, apresentavam taxas de sobrevivência livre de doença e sobrevivência global significativamente superiores quando a radioterapia adjuvante era associada à quimioterapia, em comparação com o uso exclusivo de radioterapia pós-operatória (Hogberg T, et al.). Aguardam-se os resultados de vários ensaios clínicos randomizados em curso, para que a quimioterapia passe a ser incluída nos protocolos da terapêutica adjuvante na doença inicial de alto risco e doença avançada. A quimioterapia, habitualmente carboplatina e paclitaxel, associada à radioterapia já é usada como terapêutica adjuvante nas doentes com tumores do endométrio serosos papilares e de células claras. Por vezes, a radioterapia com intuito paliativo é necessária para controlar uma hemorragia uterina aguda e intensa. As metástases ósseas ou cerebrais também podem ser controladas com recurso a esta modalidade terapêutica. 10. TRATAMENTO MÉDICO ADJUVANTE O tratamento hormonal adjuvante pós-operatório, com progestativos, mostrou-se ineficaz na doença inicial e não isento de risco tromboembólico e cardíaco, pelo que não é recomendado 17. A quimioterapia adjuvante pós-operatória exclusiva, seja com o uso isolado da doxorrubicina, como com a associação cisplatina, doxorrubicina e ciclofosfamida, mostrou-se ineficaz no tratamento do carcinoma do endométrio nos estádios I e II com factores de alto risco. Já na doença avançada (estádios III e IV) e após redução tumoral, a associação doxorrubicina e cisplatina demonstrou superiores taxas de sobrevivência global e livre de doença, em comparação com o uso exclusivo de radioterapia abdominal 18. A combinação de carboplatina e paclitaxel mostrou um ainda superior índice terapêutico (eficaz taxas de resposta de 40 a 60% e menos tóxica), passando a ser a associação citotóxica adoptada por muitos centros no tratamento médico sistémico do carcinoma avançado ou recidivante do endométrio 19, TRATAMENTO DAS RECORRÊNCIAS O tratamento cirúrgico pode estar indicado na presença de metástases hepáticas ou pulmonares isoladas e na obstrução intestinal. A cirurgia também pode melhorar a qualidade de vida de pacientes com fístulas enterocutâneas ou com adenopatias volumosas isoladas antes da radioterapia. A exenteração pélvica pode, também, ser considerada nas recorrências pélvicas isoladas. Doentes com recorrência vaginal ou pélvica isolada, previamente tratadas por cirurgia exclusiva, beneficiam da associação da radioterapia externa e braquiterapia com intuito curativo. As doentes previamente irradiadas serão sujeitas a uma laparotomia exploradora com vista a excisão cirúrgica. O tratamento médico sistémico, habitualmente com intuito paliativo, está indicado na doença avançada ou recidivante quando a cirurgia e/ou a radioterapia se mostrem ultrapassadas. Os progestativos (medroxiprogesterona e megestrol) proporcionam taxas de resposta que rondam os 15 a 30% nas recorrências tardias de carcinomas do endométrio bem diferenciados que expressam receptores para os estrogénios ou progesterona. Resultados similares foram obtidos na doença avançada 21. Contudo, as respostas são breves com uma sobrevivência global média de 10 meses. Se uma resposta objectiva for documentada, o progestativo deverá ser mantido até à recorrência. A inexistência de 376 Capítulo 22

13 resposta à terapêutica hormonal é uma indicação para iniciar quimioterapia. Taxas de resposta por volta dos 15% foram também observadas para drogas como o tamoxifeno, agonistas da GnRH e mifepristone. A doxorrubicina, cisplatina, carboplatina e paclitaxel são as drogas citotóxicas mais activas no carcinoma do endométrio recidivante. Contudo, as taxas de resposta de 20 a 30% são de curta duração (quatro a oito meses) e a sobrevivência média é geralmente inferior a 12 meses 22. A combinação carboplatina e paclitaxel, seja isolada ou associada à radioterapia, parece proporcionar o melhor índice terapêutico com taxas de resposta maioritariamente parciais na ordem dos 50%, mas de curta duração 19. Novos agentes e suas associações estão a ser testados em ensaios clínicos prospectivos. 12. SEGUIMENTO As recorrências no carcinoma do endométrio surgem habitualmente nos primeiros três anos após o tratamento e interessam a vagina, pélvis, pulmão, abdómen, gânglios (aórticos, supraclaviculares, inguinais), fígado, cérebro e osso 11. No nosso departamento, as doentes assintomáticas e de baixo risco (carcinomas endometrióides IA G1 ou G2 e IB G1 ou G2) são examinadas cada seis meses nos dois primeiros anos e, depois, o controlo é anual. As restantes doentes são sujeitas a vigilância semestral durante os primeiros quatro anos e, depois, anual. As doentes sintomáticas são aconselhadas a acorrer de imediato ao Serviço. A vigilância apoia-se no interrogatório, exame clínico e exames complementares: citologia vaginal, CA 125 (que não é consensual) e imagiologia (adaptada aos achados clínicos ou sintomas). Como as mulheres com carcinoma do endométrio têm um risco acrescido para cancro da mama, ovário e cólon deverão realizar mamografia e colonoscopia anuais. Bibliografia 1. Jemal A, Siegel R, Ward F, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2008;58: Bray F, Sankila R, Ferlay J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in Eur J Cancer. 2002;38: Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1983;15: Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hiperplasia: a long term study of untreated hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985;56: Karamursel BS. Which surgical procedure for patients with atypical endometrial hyperplasia? Int J Gynecol Cancer. 2005;15: Lidor A, Ismajovich B, Confino E, et al. Histopathological findings in 226 women with post-menopausal uterine bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand. 1986;65: Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinoma of the corpus uteri. FIGO Annual Report, volume 26. Int J Gynecol Obstet. 2006;95(1):S Lurain JR, Rice BL, Rademaker AW, et al. Prognostic factors associated with recurrence in clinical stage I adenocarcinoma of the endometrium. Obstet Gynecol. 1991;78: Connell PP, Rotmens J, Waggoner SE, Mundt AJ. Race and clinical outcome in endometrial carcinoma. Obstet Gynecol. 1999;94: Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, et al. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer. Cancer. 1987;60: Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, et al. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: a GOG study. Gynecol Oncol. 1991;40: Goff BA, Goodman A, Muntz HG, et al. Surgical stage IV endometrial carcinoma: a study of 47 cases. Gynecol Oncol. 1994;52: Zullo F, Palomba S, Russo T, et al. A prospective randomized comparison between laparoscopic and laparotomic approaches in women with early stage endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol. 2005;193: Grigsby PW, Perez CA, Camel HM, et al. Stage II carcinoma of the endometrium: results of therapy and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985;11: Poulsen HK, Jacobsen M, Bertelsen K, et al. Adjuvant radiation therapy is not necessary in the management of endometrial carcinoma stage I, low-risk cases. Int J Gynecol Cancer. 1996;6: Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Lancet. 2000;355: Vergote I, Kjorstad K, Abeler V, Kolstad P. A randomized trial of adjuvant progestagen in early endometrial cancer. Cancer. 1989;64: Randall ME, Filiaci VL, Muss H, et al. Randomized phase III trial of whole abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a GOG study. J Clin Oncol. 2006;24: Hoskins PJ, Swenerton KD, Pike JA, et al. Paclitaxel and carboplatin, alone or with irradiation, in advanced or recurrent endometrial cancer: a phase II study. J Clin Oncol. 2001;19: Arimoto T, Nakagawa S, Yasugi T, et al. Treatment with paclitaxel plus carboplatin, alone or with irradiation, of advanced or recurrent endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 2007;104:32-5. Cancro do endométrio 377

14 21. Thigpen JT, Brady MF, Alvarez RD, et al. Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a dose-response study by the GOG. J Clin Oncol. 1999;17: Elit L, Hirte H. Current status and future innovations of hormonal agents, chemotherapy and investigational agents in endometrial cancer. Curr Opin Obstet Gynecol. 2002;14: Capítulo 22