GBECAMAno II número 5

Transcrição

1 REVISTA GBECAMAno II número 5 2º semestre 2012 Panorama Um congresso inteiro baseado em controvérsias veja o foi destaque no Câncer de Mama Gramado 2012 Ponto de vista Uma sele ção e análise dos principais estudos de câncer de mama no mundo Pesquisa clínica Artigos de autores brasileiros em institui ções nacionais na literatura do câncer de mama Mais GBECAM Uma atua lização sobre as atividades e as novidades do GBECAM Diálogo Sergio D. Simon, diretor-presidente do Gbecam, fala do panorama do câncer no Brasil e da necessidade de uma nova agenda para a atenção oncológica no país Encontro Câncer de Mama Gramado 2012: apoio maciço da indústria farmacêutica Giro De tudo um pouco: iniciativas, prêmios, dicas de leitura

2 sustentável Com base nos pilares: expertise, tecnologia avançada, gestão inteligente e respeito à saúde do paciente, o Grupo Oncoprod é referência no mercado de Medicamentos de Alta complexidade. ONCOPROD Líder em distribuição e comercialização de medicamentos de alta complexidade, especializada no atendimento a pessoas jurídicas. S A R Drogaria especializada na comercialização de medicamentos especiais para médicos e pacientes. SPVACINAS Uma das principais distribuidoras do mercado de imunização.

3 A evidência nossa de cada dia Há controvérsias sobre diferentes abordagens relacionadas ao câncer de mama, desde o manejo da doença avançada até o papel preditivo e prognóstico da linfadenectomia. Na cirurgia oncológica, consolidam-se as evidências em favor da mastectomia com preservação do complexo mamiloareolar, mas a técnica continua provocando debates acalorados. Entre os radioterapeutas, a discussão em torno da radioterapia parcial acelerada, a radioterapia hipofracionada e a irradiação convencional de toda a mama não é o único tema a dividir a opinião dos especialistas. Esses e muitos outros debates aqueceram a programação da 7ª edição do Câncer de Mama Gramado, em mais um encontro repleto de controvérsias. O que se extrai dessa experiência reforça o compromisso com a atualização médica e amplia a crença na pesquisa translacional para fortalecer a aquisição de evidências. Aqui, trazemos o saldo dessa programação científica, com a proposta de reunir o melhor de mais um encontro em Gramado, sintonizados com a missão de traduzir os novos conhecimentos e incorporá-los permanentemente à prática clínica cotidiana. Nesta edição, abordamos também o panorama do câncer de mama no Brasil, com destaque para o impacto da incorporação do trastuzumabe, a primeira droga-alvo na esfera do Sistema Único de Saúde, e a aquisição de 80 novos aceleradores lineares para os serviços públicos do país. A revista institucional do GBECAM também traz neste número a participação de dezenas de especialistas nacionais que ajudam a difundir o estado da arte na prevenção, diagnóstico e tratamento do câncer de mama, debatendo os principais estudos e os mais recentes avanços da especialidade no Brasil e no mundo. Boa leitura Sergio D. Simon Editor clínico >> SUMÁRIO 4 Panorama O que foi destaque no 7 o Câncer de Mama Gramado 17 Ponto de vista Uma sele ção e análise dos principais estudos de câncer de mama no mundo 27 Pesquisa clínica Artigos de autores brasileiros em institui ções nacionais na literatura do câncer de mama 30 Mais GBECAM Uma atualização sobre as atividades e as novidades do GBECAM 32 Diálogo Sergio Simon, Diretor-presidente do GBECAM, destaca a necessidade de uma nova agenda para a atenção oncológica brasileira 37 Encontro 7 o Câncer de Mama Gramado: intercâmbio científico, pessoal e social 38 Giro De tudo um pouco: iniciativas, prêmios, dicas de leitura GBECAM - Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama Tel.: (11) gbecam@gbecam.org.br Site: Conselho editorial Sergio D. Simon Editor clínico José Bines Diretor científico Carlos Barrios Diretor de relações internacionais Cláudia Vasconcelos Coordenadora executiva A é uma publicação semestral do Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama e é distribuída gratuitamente a seus membros, além de profissionais e instituições envolvidos na área de câncer de mama. A reprodução parcial ou total de seus artigos é proibida. ISSN Tiragem: 4 mil exemplares Impressão: Gráfica Eskenazi Edição e produção: Publisher: Simone Simon Jornalista responsável: Valéria Hartt (MTb ) Assistente editorial: Sergio Azman Direção de arte: Ione Franco Tels.: SP (11) / RJ (21)

4 >> panorama Câncer de Mama Gramado 2012 Com o formato já consagrado que garantiu o sucesso das edições anteriores, o Câncer de Mama Gramado 2012 aqueceu a região serrana com uma programação repleta de controvérsias, mesas-redondas e debates acalorados. Os oncologistas Carlos Barrios e Antonio Frasson, grandes idealizadores do encontro gaúcho, exploraram o engajamento da plateia e tiraram proveito dos temas que continuam a despertar polêmica. Mais uma vez, a marca da interatividade fica como a grande síntese desta sétima edição, na certeza de enriquecer a prática cotidiana com abordagens da prevenção e diagnóstico ao estado da arte no tratamento do câncer de mama. O manejo da doença avança em um intenso ritmo de mudanças e traz o desafio da atualização médica. Acompanhar os novos desenvolvimentos e, em especial, as permanentes controvérsias, se mantém como objetivo fundamental, cumprido à risca na programação deste ano. A mortalidade por câncer de mama no Brasil continua em curva ascendente, o que dimensiona o enorme desafio para reverter essa realidade e nos impõe uma urgente correção de rota. Temos trilhado caminho inverso em relação aos países desenvolvidos, que apresentam diminuição da doença desde o início dos anos 90, e é tempo de dar um passo adiante. O GBECAM, o Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama, tem dedicado sua contribuição e acredita que é possível começar a construir um novo cenário na atenção oncológica brasileira. Este encontro, já consolidado pela excelência de sua programação científica, reafirma nosso compromisso. Novos desenvolvimentos A abordagem multidisciplinar pautou a agenda do encontro, desde a compreensão molecular da doença até os temas ligados a prevenção, rastreamento e detecção precoce. O tratamento primário teve destaque merecido, trazendo à discussão os últimos avanços em cirurgia, químio e radioterapia, sem deixar de lado as abordagens com terapia endócrina, terapias-alvo e de suporte. E, diante do novo paradigma da preservação estética no câncer de mama, o encontro de Gramado também dedicou espaço à oncoplástica, explorando os avanços e as controvérsias na área. A qualidade dos palestrantes foi um capítulo à parte. A sétima edição recebeu Kelly Hunt, do departamento de oncologia cirúrgica do MD Anderson Cancer Center, e o canadense Sunil Verma, da Universidade de Toronto e do Sunnybrook Odette Cancer Centre. A colombiana Sandra Franco reforçou o time internacional, enquanto nomes como Sergio D. Simon, diretor-presidente do Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama (GBECAM), e Antonio Buzaid, hoje à frente do Hospital São José, em São Paulo, ilustraram a qualificação do corpo de profissionais brasileiros. Em clima de missão cumprida, o encontro terminou com um debate sobre a pesquisa clínica brasileira, com a avaliação crítica da realidade atual e os caminhos inspiradores para o desenvolvimento de programas e centros de pesquisa nacionais. A seguir, você confere a síntese das controvérsias e conferências deste Câncer de Mama Gramado 2012, além da compilação das principais mesas-redondas desta sétima edição. 4

5 CONTROVÉRSIA 1 O tratamento cirúrgico da mulher jovem deve ser diferente? Eduardo Millen Médico Mastologista do Instituto Nacional do Câncer INCA/ Secretário Geral na Sociedade Brasileira de Mastologia; Foi Fellowship of Breast Surgery Division na European Institute of Oncology Define-se mulher jovem para o tratamento do câncer de mama aquelas abaixo dos 40 anos, embora alguns considerem nessa classificação as mulheres abaixo de 50 anos. O termo muito jovem é consensual para aquelas com menos de 35 anos. Cerca de 5% a 7% dos casos de câncer de mama ocorrem em mulheres abaixo de 40 anos. Historicamente, observa-se maior frequência de mastectomia nesse grupo, sobretudo pelos riscos de recidiva local. Bharat e cols, 2009, demonstraram em estudo retrospectivo que as pacientes jovens apresentam características biológicas desfavoráveis, comparadas com mulheres mais velhas, como maior dimensão do tumor, comprometimento linfonodal, grau tumoral, invasão linfovascular e maior frequência de tumores triplo-negativos, o que se traduziu em maior risco de mortalidade, independentemente do tratamento cirúrgico realizado, mesmo quando pareado por estádio clínico. Mahmood e cols, 2012, em estudo retrospectivo que incluiu pacientes do SEER com tumores iniciais (T1-T2, N0-1) entre anos, tratadas entre 1997 e 2007, observaram que 45% das mulheres receberam cirurgia conservadora e RT (QUART), enquanto 55% receberam mastectomia. Não houve diferença significativa na mortalidade por causa específica e na sobrevida global, quando comparado o tipo de tratamento cirúrgico realizado. Pierce et al, 2010, demonstraram maior risco de recidiva local (23,5%) e carcinoma contralateral (40%) em pacientes jovens com mutação BRCA1/2, devendo-se individualizar ainda mais a terapia nesse grupo. Conclui-se que o tratamento cirúrgico em qualquer idade deva considerar fatores biológicos, o desejo da paciente e a segurança oncológica. MESA-REDONDA 1 Tratamento neoadjuvante Rafael Kaliks Oncologista clínico do hospital Albert Einstein e diretor-científico do Instituto Oncoguia Foram apresentados dados atualizados sobre a monitorização radiológica da resposta ao tratamento neo-adjuvante, tanto com métodos morfológicos quanto através de métodos funcio nais (avaliando angiogênese e metabolismo). O recente estudo ACRIN 6657 (1) conseguiu mostrar que a ressonância nuclear magnética (RNM) é mais confiável que o exame clínico e consegue predizer resposta completa. Com base nele e em outros estudos, a RNM é melhor como preditivo de resposta em tumores triplo-negativos. A RNM funcional, que avalia a celularidade eaintegridade de membrana celular, tem alta sensibilidade e especificidade para resposta tumoral, mas ainda é experimental. Durante a discussão, a indicação da RNM na avaliação de resposta foi questionada pelo fato de não determinar mudanças na conduta. Do ponto de vista cirúrgico, ficou clara mais uma vez a visão de que não é apenas o tamanho do tumor que deve determinar a opção por operar antes ou depois de terapia sistêmica, mas também a biologia tumoral, levando em conta subtipos moleculares com maior ou menor chance de resposta (triplonegativo, HER2+). A discussão quanto à abordagem da axila pré ou pós-neoadjuvância ainda segue regras institucionais sem um padrão internacional, e o esvaziamento quando da positividade da axila antes da neoadjuvância parece ser uma tendência majoritária mesmo se após a neoadjuvância o linfonodo sentinela se tornar negativo. No que tange ao tratamento sistêmico, foram apresentados dados de novos estudos que mostram que a associação de duas medicações que alvejam HER2, junto com quimioterapia, proporciona taxas de resposta completa nunca antes vistas, antevendo uma taxa de cura bastante elevada, mesmo para doença localmente avançada. Outros dados apresentados corroboram o uso de hormonioterapia em tumores luminais A e em mulheres idosas, muito embora a taxa de respostas completas continue baixa mesmo com inibidores de aromatase. Referência Bibliográ fica: (1) Hylton NM. Et al.,locally Advanced Breast Cancer: MR Imaging for Prediction of Response to Neoadjuvant Chemotherapy Results from ACRIN 6657/I SPY TRIAL. Radiology:, June CONTROVÉRSIA Radioterapia parcial acelerada x radioterapia convencional de toda a mama Márcia Medaglia Radiooncologista do Serviço de Radioterapia do Hospital São Lucas da PUCRS em Porto Alegre-RS e da Clínica Oncologia Centenário em São Leopoldo-RS. 5

6 >> panorama Otratamento radioterápico padrão após cirurgia conservadora para neoplasia mamária é a irradiação de toda a mama, com demonstrada efetividade no controle locorregional e incremento na sobrevida a longo prazo. O interesse na radioterapia parcial acelerada da mama, que é o tratamento radioterápico dirigido apenas ao leito tumoral com margens, se dá pelas vantagens de diminuição do tempo de tratamento e redução de toxicidade, com maior adesão das pacientes e eliminação da questão de sequenciamento com a quimioterapia. A maior potencial desvantagem é a possibilidade de deixar foco oculto de neoplasia sem tratamento. As técnicas disponíveis de radioterapia parcial acelerada da mama são braquiterapia intersticial, mammosite (balão), ELIOT (RT intraoperatória com elétrons) e RT externa conformal tridimensional com ou sem IMRT (RT com intensidade modulada). Está em andamento o estudo clínico NSABP B39, que compara RT convencional de toda a mama e RT parcial acelerada em pacientes com tumores de até 3 cm com até 3 linfonodos positivos e admite pacientes com receptores hormonais negativos, que vai nos definir a efetividade e a segurança desse tratamento para diferentes subgrupos de pacientes. Fora de protocolo a Sociedade Americana de Radioterapia considera elegíveis para o tratamento radioterápico parcial pacientes acima de 60 anos, sem mutação genética de BRCA, com lesões de bom prognóstico (até 2 cm, histologia favorável, sem invasão angiolinfática, sem componente intraductal extenso, ressecadas com margens livres, receptores hormonais positivos, axila negativa) e que não tenham sido submetidas a tratamento neoadjuvante. 6 CONTROVÉRSIA: Mastectomia com preservação do complexo areolomamilar pode ser utilizada no tratamento do câncer de mama? Bruna Salani Mota Doutoranda da Unifesp Disciplina de medicina baseada em evidências; membro titular da Sociedade Brasileira de Mastologia Jose Luiz B. Bevilacqua Doutor em cirurgia pela FMUSP; pósdoutor em epidemiologia e estatística pela ENSP/ Fiocruz-RJ; fellow da Society of Surgical Oncology; membro titular da Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica; presidente do Departamento de Cirurgia da Mama da Sociedade Brasileira de Mastologia Amastectomia preservadora do complexo areolopapilar (NSM) para o tratamento do câncer de mama é um procedimento cirúrgico que vem sendo utilizado com mais frequência. Entretanto, ainda não é um procedimento padrão e não consta em nenhum guideline internacional para tratamento do câncer de mama. Dados de revisões da literatura coletados até fevereiro de 2012 mostram um total de procedimentos em pacientes, 426 das quais foram submetidas à cirurgia bilateral com idade média de 48 anos e média do tempo de seguimento de 39 meses (8 meses-180 meses). Os dados descritivos mostraram recidiva local entre 0%-28% e sobrevida global entre 76%-100%. Na metanálise dos três estudos prospectivos e não randomizados onde se comparou NSM com mastectomia preservadora de pele, aparentemente houve uma pior sobrevida global e maior recidiva locorregional em pacientes submetidas à NSM, porém sem significância estatística. Vale ressaltar que os números desses três estudos somam um total de aproximadamente 900 pacientes divididas de forma não aleatória entre os grupos, portanto, passível de viés de seleção. Assim, este tipo de metanálise pode até mesmo ser questionada do ponto de vista metodológico e estatístico. Com relação aos dados de efetividade, as complicações locais estão em torno de 20%, com necrose total de papila ao redor de 5% e resultado estético considerado bom por 59%-100%. A análise metodológica ( Down and Black Instrument ) de todos os estudos identificados até fevereiro de 2012 também revelou um baixo score, baixa validade interna, pobre validade externa, ausência de cálculo amostral e comprometimento do poder estatístico. A NSM parece ser um procedimento seguro e promissor para tratamento do câncer de mama. Entretanto, os estudos publicados até o momento têm qualidade metodológica limitada e, portanto, a NSM não deve ser realizada fora de protocolos de pesquisa. Estudos prospectivos com controle das variáveis de confusão (uso de radioterapia, por exemplo) e tempo de seguimento adequado são necessários para que esse tratamento seja comparado ao tratamento convencional do carcinoma de mama. CONFERÊNCIA: Terapia locorregional após químio neoadjuvante Kelly Hunt Chief Surgical Breast Oncology MD Anderson Cancer Center Aquimioterapia neoadjuvante é cada vez mais utilizada no tratamento do câncer de mama operável. Vários estudos demonstraram que a quimioterapia neoadjuvante permite ampliar o uso da cirurgia conservadora da mama em pacientes que de outra forma certamente seriam submetidas à mastectomia, além de possibilitar a avaliação da resposta a quimioterapias específicas e as taxas de resposta patológica relacionadas com sobrevida a longo prazo.

7 Grande número de ensaios clínicos randomizados prospectivos têm avaliado essas taxas de sobrevida, e uma meta-análise foi publicada recentemente demonstrando que não houve nenhuma diferença na sobrevida entre pacientes que receberam quimioterapia no cenário pré ou pós-operatório. As taxas de mastectomia foram reduzidas em cerca de 17% quando a quimioterapia foi administrada no cenário neoadjuvante. Na meta-análise não houve diferença nas recorrências locorregionais entre os grupos que receberam quimioterapia pré-operatória versus pós-operatório. Nós avaliamos a nossa experiência com a cirurgia conservadora da mama e o momento da quimioterapia no MD Anderson Cancer Center com quase 3 mil pacientes tratadas por mais de 18 anos. Descobrimos que aproximadamente 50% das pacientes em terapia neoadjuvante tinham downstaging da doença a partir da apresentação inicial. Não houve diferença nas taxas de recorrência locorregional entre as pacientes que fizeram primeiro a cirurgia e aquelas que receberam antes a quimioterapia. No entanto, alguns fatores preditivos falharam nos dois grupos. Esses fatores foram doença em estágio avançado, status ER negativo e margens fechadas/positivas. A conclusão foi de que a quimioterapia neoadjuvante concorre significativamente para downstages em pacientes com doença mais avançada que permita terapia conservadora da mama com bom controle locorregional. Fatores que impactam a recorrência locorregional estão relacionados a fatores biológicos do tumor primário e não ao tempo de quimioterapia. A quimioterapia neoadjuvante também diminui o volume do tecido excisional no momento da cirurgia da mama. Não é necessário retirar todo o volume tumoral pré-quimioterapia. Em vez disso, nos concentramos nas áreas de tumor que permaneceram após a quimioterapia e em qualquer anormalidade mamográfica que possa sugerir a presença significativa de doença residual após a quimioterapia. Nós utilizamos o ultrassom para avaliar os linfonodos axilares e a biópsia de aspiração por agulha fina para avaliar o surgimento de células malignas em nódulos anormais. Os pacientes que antes da quimioterapia apresentavam nódulos axilares positivos sofreram linfadenectomia após a quimioterapia. Em pacientes com linfonodos clinicamente negativos na apresentação, nós avaliamos a axila após a quimioterapia com biópsia de linfonodo sentinela (SLNB). Descobrimos que a taxa de identificação do linfonodo sentinela foi de 97,4% após a quimioterapia, sem diferença estatisticamente significativa em falsos-negativos entre pacientes submetidos a biópsia de linfonodo sentinela antes ou após a quimioterapia. Encontramos menos linfonodos positivos após a quimioterapia estágio por estágio e isso significa que fomos capazes de realizar menos dissecções axilares em pacientes que receberam a quimioterapia antes. Não houve diferença na recorrência locorregional entre pacientes submetidos antes à cirurgia se comparados com aqueles pacientes que receberam a quimioterapia em primeiro lugar. A quimioterapia neoadjuvante resultou em taxas de sobrevida semelhantes em comparação com a cirurgia seguida de quimioterapia adjuvante. A quimioterapia neoadjuvante diminui o tamanho do tumor primário e a incidência de nódulos linfáticos positivos. A cirurgia conservadora da mama pode ser realizada com segurança em pacientes selecionados, em tratamento com quimioterapia neoadjuvante. A biópsia de linfonodo sentinela pode ser utilizada clinicamente em pacientes com nódulos negativos em neoadjuvância e diminui a necessidade de uma dissecção completa de linfonodos axilares (linfadenectomia). MESA-REDONDA: Doença triplo-negativa Carlos E. Bacchi Laboratório Bacchi/Consultoria em Patologia Botucatu, SP Câncer de mama triplo-negativo (TN) corresponde, por definição, aos carcinomas que apresentam perfil imunohistoquímico com ausência de expressão para receptores de estrógeno (RE), progesterona (RP) e HER-2. Trata-se de grupo heterogêneo de câncer de mama. Em geral, a denominação TN é indicativa de carcinoma de alto grau (ex: carcinoma ductal de alto grau, carcinoma lobular pleomórfico, carcinoma metaplásico de alto grau). Nesse caso, a história natural é de agressividade clínica, altas taxas de comprometimento visceral e metástases cerebrais. Há, contudo, subgrupo de carcinomas TN que apresentam comportamento biológico indolente e não devem ser tratados com quimioterapia agressiva. Entre esses tumores estão incluídos carcinoma secretor, carcinoma adenoide cístico e carcinoma metaplásico de baixo grau (ex: adenoescamoso). Os carcinomas de mama basal-símile são aqueles que expressam genes (ex: citoceratinas 5/6, HER-1, vimentina) que se encontram ativados em células basais/mioepiteliais da mama. Através da imuno-histoquímica é possível se aproximar da classificação molecular e caracterizar os carcinomas de mama como basal-símile quando o imunofenótipo é TN com expressão de EGFR e/ou citoceratina 5/6. É possível o patologista, apenas com coloração de hematoxilina-eosina, suspeitar de que se trata de carcinoma TN, basal-símile, pois os seguintes achados morfológicos são característicos desse tipo de neoplasia mamária: grau 3, arquitetura sólida, ausência de formação tubular, denso infiltrado linfoide peritumoral, extensas áreas de necrose geográfica e alto índice mitótico. É importante salientar 7

8 >> panorama 8 que esses achados morfológicos são comuns a algumas neoplasias não mamárias (melanoma, linfoma e sarcomas) e que podem se apresentar como doença metastática na mama. É fundamental, portanto, que o patologista, quando diante desse tipo de neoplasia, realize estudo imuno-histoquímico com a finalidade de melhor caracterizar a natureza histogenética do tumor acometendo a mama. Além disso, a mama pode ser sede de metástase de carcinoma primário de outras regiões anatômicas, como pulmão, trato gastrointestinal etc. Nesse caso, o cirurgião e/ou oncologista deve informar ao patologista que a paciente é portadora de neoplasia extramamária, para facilitar o trabalho do patologista na conclusão diagnóstica. Em resumo, a maioria dos carcinomas de mama TN é basalsímile e a maioria dos carcinomas basal-símile é TN, mas os dois não são sinônimos. Há, por exemplo, carcinomas de mama que são TN mas que não expressam genes próprios das células basais/mioepiteliais da mama ou não expressam os marcadores EGFR e citoceratina 5/6, estes através da imuno-histoquímica. Por outro lado, alguns casos de carcinoma de mama basal-símile podem expressar receptores hormonais ou mesmo HER-2. Os carcinomas de mama basal-símile fazem parte de um grupo heterogêneo de tumores incluindo carcinomas de alto e de baixo grau. Os oncologistas devem primeiro certificar-se sobre o tipo histológico de carcinoma de mama de que o paciente é portador, triplo-negativo ou basal-símile, antes de indicar o regime quimioterápico. CONTROVÉRSIA: HER2: bloqueio simples ou bloqueio duplo Max Mano Prof. Dr. Disciplina de Oncologia FMUSP; Chefe do Grupo de Câncer de mama ICESP; Médico Oncologista Hospital Sírio-Libanês Osubtipo HER2 positivo do câncer de mama se beneficiou de progressos extraordinários nos últimos anos iniciando pelo registro do trastuzumabe (T) na doença metastática, depois na (neo)adjuvância, assim como do lapatinibe (L) na doença metastática. Sendo a sinalização aberrante por outros componentes da via HER2 um dos mais importantes mecanismos de resistência ao T, surgiram estudos combinando dois ou mais agentes anti- HER2 (duplo bloqueio). O primeiro estudo de fase III resultou em superioridade do T / L comparado ao L, em pacientes politratados com quimioterapia e terapias anti-her2 prévias. No contexto neoadjuvante, estudos controlados mostraram au- mentos significativos nas taxas de resposta patológica completa tanto com a combinação T / L / quimioterapia quanto com T/ pertuzumabe (P) / quimioterapia. Na sequência, foi apresentado um estudo de fase III que acabou levando ao registro do esquema T / P / docetaxel em primeira linha. Mais entusiasmante ainda foi a chegada do T-DM1, um imunoconjugado que se mostrou superior ao L / capecitabina como tratamento de resgate para pacientes que falharam ao T. Essa molécula revolucionária, além de altamente eficaz, goza também do privilégio de dispensar a utilização de quimioterapia sistêmica. Em resumo, T / quimioterapia segue como tratamento padrão no contexto (neo)adjuvante, mas talvez não por muito tempo. Já no contexto metastático, o duplo bloqueio com T / P / docetaxel passa a ser considerado tratamento de escolha na primeira linha, e o T-DM1 na segunda linha (falha de T). A partir da terceira linha, o uso de T / L deve ser fortemente considerado, levando-se em conta os registros regulatórios vigentes. CONFERÊNCIA Gestão de pacientes com linfonodo sentinela positivo Kelly K. Hunt, MD Chief Surgical Breast Oncology MD Anderson Cancer Center Opapel do esvaziamento axilar em câncer de mama tem sido em grande parte associado ao estadiamento e controle regional, com pouca evidência de que a linfadenectomia axilar (ALND) tenha impacto no aumento da sobrevida. O projeto NSABP B04 foi um estudo que avaliou pacientes submetidas à mastectomia radical com aquelas tratadas com mastectomia total com radiação. Não houve diferença entre os grupos que tiveram a radiação para a axila em comparação com o grupo submetido a ALND e não houve diferença na sobrevivência global, independentemente de as pacientes terem feito esvaziamento axilar imediato ou posterior. Uma série de ensaios realizados na década de 1970 e 80 comparando a ALND a nenhum tratamento axilar encontrou melhoria de 5% na sobrevida geral com ALND, dados que foram confirmados também em estudo de metanálise. Esses testes foram realizados no momento em que havia menos cânceres detectados e a quimioterapia sistêmica não era o padrão. Outro estudo, o NSABP B32, é um ensaio randomizado que comparou pacientes com axila clinicamente negativa à biópsia com ALND com aquelas submetidas exclusivamente à biópsia do linfonodo sentinela (SLN ). Não houve diferença na sobrevida global ou na sobrevida livre de doença entre os dois grupos.

9 O índice de falha locorregional foi muito baixo, de apenas 0,1% no grupo submetido à biópsia com ALND e de 0,3% entre as que realizaram a biópsia do sentinela. Em conclusão, a ALND após biópsia negativa não melhorou a sobrevida global ou o controle regional. A biópsia foi um bom substituto para a ALND, com menor morbidade e maior qualidade de vida no pós-operatório. O Grupo de Oncologia do Colégio Americano de Cirurgiões (ACOSOG) investigou no estudo Z0011 o impacto da ALND na sobrevida global de pacientes com LNS positivo. Pacientes com câncer de mama T1 ou T2 que sofreram mastectomia com radiação da mama inteira, que tinham 1 ou 2 SLNs positivos foram elegíveis para randomização entre ALND e nenhuma nova cirurgia. O recrutamento compreendeu 891 pacientes com idade média de 55 anos. 70% tinham tumores T1, 80% tinham doença receptor de estrogênio positivo e 65% tinham apenas um SLN positivo. A maioria das pacientes recebeu terapia sistêmica e 60% receberam quimioterapia. No grupo com ALND, 27% tiveram nódulos positivos identificados na axila, sendo 14% com 4 ou mais nódulos positivos. A taxa de recidiva regional foi de 0,9% no grupo SLN e de apenas 0,5% com ALND. Em um acompanhamento médio de 6,3 anos, não houve diferença no controle locorregional ou na sobrevida global. Os investigadores concluíram que o uso rotineiro de ALND não melhora os resultados em câncer de mama em estágio inicial. Situações clínicas nas quais a ALND continua sendo o padrão ouro incluem gânglios axilares clinicamente positivos comprovados por biópsia, pacientes submetidas à quimioterapia neoadjuvante que têm linfonodos positivos persistentes após a quimioterapia e pacientes submetidas à mastectomia SLN positivos. Pacientes com 1 ou 2 SLNs positivos podem evitar a ALND se forem submetidas à cirurgia conservadora da mama com radiação total da mama. CONFERÊNCIA Câncer de mama inicial 2012 State of the art Radioterapia Rodrigo de Morais Hanriot Radioterapeuta do Hospital Israelita Albert Einstein e do Hospital Alemão Oswaldo Cruz Ocâncer de mama é a neoplasia feminina mais frequente entre as mulheres, com ocorrência cada vez maior pelo fenômeno mundial de aumento crescente da idade mediana das populações, assim como pela detecção mais precoce através dos programas de rastreamento. O tratamento do câncer de mama envolve primariamente a cirurgia, que pode ser conservadora ou não, neste último caso ilustrada pela mastectomia radical ou pela adenomastectomia. A adição da radioterapia adjuvante segue critérios definidos por guidelines internacionais e oferece cerca de 50% a 70% de redução de risco de recidiva local, bem como ganho projetado de sobrevida global de cerca de 4,4%, como confirmado por pelo menos três meta-análises importantes. A omissão de radioterapia no grupo de pacientes com melhor prognóstico, como nas mulheres acima de 70 anos de idade, com lesões de até 5 cm, receptores hormonais positivos e axila negativa, conduzidos com ressecção e tamoxifeno isoladamente ou em regime associado à radioterapia, mostrou diferença estatisticamente significativa em cinco anos em favor da radioterapia, porém com percentuais não relevantes (recidiva local 1% no grupo da radioterapia versus 4% no grupo sem radioterapia; abaixo do valor limite de 8% para a indicação de radioterapia). Entretanto, na atualização de dez anos de seguimento esses valores dobraram para 2% e 9%, respectivamente. Quando se analisa que mulheres com 70 anos de idade e saudáveis têm projeção de vida adicional mediana de 21 anos, há preocupação quanto à incidência progressiva de recidiva local no grupo com omissão de radioterapia. Talvez o dado com maior interesse seja o de recidiva associado aos subtipos de câncer de mama (luminais A e B, luminal- Her2, Her2 positivo e triplo-negativo) com taxas de recidiva local bastante diferentes entre si, apesar de estadiados de modo similar pelo TNM. Os tumores luminal A teriam recidiva local baixa o suficiente para serem conduzidos somente com ressecção local e tamoxifeno, sem radioterapia, em mulheres com mais de 70 anos. Nessa mesma linha de investigação identificou-se que mulheres com tumores de mama triplo-negativos e estádios iniciais pt1-2pn0 submetidas à ressecção segmentar com radioterapia adjuvante têm menores índices de recidiva locorregional e sobrevida global em relação às mesmas pacientes submetidas à mastectomia sem radioterapia, ambos os grupos com o mesmo esquema terapêutico de quimioterapia. Esse dado surpreendeu o esperado, de maior recidiva no grupo tratado com ressecção segmentar e radioterapia, como classicamente ocorria com as pacientes dos estudos do NSABP-B06 e Milan-3. Novamente precisamos reaprender o melhor tratamento quando se pensa que existem subtipos diferentes de câncer de mama. Nessa linha existe estudo em andamento com tentativa de predição de risco de recidiva locorregional empregando-se o teste Oncotype DX em pacientes com tumores de mama linfonodo negativo e receptores de estrógeno positivo. Inicialmente 9

10 >> panorama 10 haveria boa correlação entre baixo risco de recidiva no subgrupo com valor até 18, subgrupo este que poderia prescindir de radioterapia. Com mesmo interesse há tentativa de aplicação do teste em identificar mulheres submetidas à mastectomia radical com fatores de risco baixos o suficiente para não receberem a indicação de radioterapia. Finalmente a atualização de esquemas de radioterapia de curso rápido, o chamado hipofracionamento quando de dias úteis de tratamento com radioterapia externa clássica, ou as irradiações parciais de mama, seja com irradiação em dose única com elétrons radioterapia intraoperatória ou com braquiterapia com implantes, radioterapia externa dirigida ou Mammosite. Pela grande demanda populacional tanto nos Estados Unidos quanto na Europa, várias instituições ofereceram tratamento fora de protocolo, posto que ainda não há estudo fase 3 de longa duração publicado e que demonstre a segurança/eficácia dessas técnicas de irradiação parcial de mama. Entretanto, as associações americana e europeia de radioterapia criaram recomendações para a inclusão de pacientes para irradiação parcial de mama fora de protocolos clínicos, o que aumentou a segurança para esse procedimento. Câncer de mama inicial O estado da arte em IHQ e testes Genômicos Carlos E. Bacchi Laboratório Bacchi/Consultoria em Patologia Botucatu, SP De acordo com a classificação molecular, os cânceres de mama com comportamento biológico mais indolente, e consequentemente de melhor prognóstico, são aqueles caracterizados como Luminal A e Luminal B. Há, contudo, algumas diferenças anatomoclínicas entre esses dois grupos de tumores, inclusive com diferença na sobrevida se considerarmos pacientes tratadas apenas com hormonioterapia. Nesse caso, as pacientes pertencentes ao grupo Luminal A apresentam melhor sobrevida em relação àquelas do Luminal B. As principais diferenças entre esses grupos compreendem ainda a maior expressão dos genes relacionados aos receptores hormonais no Luminal A; menor índice de proliferação celular no Luminal A; tendência de maior grau histológico no Luminal B; raridade de expressão do HER-2 no Luminal A, com ocasional expressão no Luminal B e provável benefício com tratamento apenas com hormonioterapia no Luminal A, além da necessidade de somar químio e hormonioterapia em considerável subgrupo de pacientes com Luminal B. É possível apenas com o uso de quatro marcadores imunohistoquímicos (RE, RP, Ki-67 e HER-2) classificar os carcinomas de mama em Luminal A (RE+ e/ou RP+, HER-2- e Ki-67 <14%), Lumimal B (RE+ e/ou RP+, HER-2- e Ki-67 14%), Luminal B- Híbrido (RE+ e/ou RP+, HER-2+) e HER-2 (RE- e RP-, HER-2+). Com a finalidade de melhor planejar o tratamento de pacientes com câncer de mama em estádio inicial, deve-se utilizar, além dos critérios anatomoclínicos convencionais (idade, tamanho do tumor, status dos linfonodos regionais), também a classificação imuno-histoquímica/molecular acima descrita. Mesmo com o estudo das variáveis anatomoclínicas e com o uso da classificação imuno-histoquímica/molecular, nem sempre é possível prever no plano individual o prognóstico e a resposta a determinado regime terapêutico, como quimioterapia, por exemplo. Na tentativa de preencher essa necessidade no tratamento da paciente com câncer de mama, inúmeras assinaturas gênicas têm surgido no mercado. O denominador comum desses testes é o objetivo de avaliar a expressão de grupos de genes envolvidos na carcinogênese mamária. A ênfase tem sido na escolha dos genes relacionados à proliferação celular. Existem várias plataformas metodológicas que são usadas, como RT-PCR, DNA microarray e imuno-histoquímica, nesse caso para a avaliação da expressão proteica de genes-chaves no processo de desenvolvimento do câncer de mama. São os seguintes os testes de assinaturas gênicas por plataforma metodológica: a) imuno-histoquímica: ProExTMBr e Mammostrat ; b) RT-PCR: teste dos 21 genes (Oncotype TM e MammaGene ), Two-Gene Expression Ration TM, Celera Metastatsis Score TM e Breast Bioclassifier; c) DNA microarray: MammaPrint, Rotterdam Signature, Invasiveness Signature e NuvoSelect TM. O teste dos 21 genes (Oncotype TM e MammaGene ) é o mais difundido, pelas seguintes razões: a) possibilidade de ser avaliado em tecido fixado em formalina e incluído em parafina; b) permite a análise de 21 genes relacionados à proliferação celular, dos receptores hormonais, HER2 e invasão estromal; c) tem valor prognóstico e preditivo; d) fornece índice de provável recorrência à distância em dez anos; e) é recomendado pelos guidelines da ASCO. São elegíveis para o teste dos 21 genes as pacientes com câncer de mama receptor de estrógeno positivo e axila negativa (grupos Luminal A e Luminal B). As pacientes com câncer de mama cujos tumores avaliados pelo teste dos 21 genes recebem escore baixo praticamente não se beneficiam da adição de quimioterapia à hormonioterapia; ao contrário, aquelas cujos escores são altos são beneficiadas pela quimioterapia. Saliente-se, contudo, que o resultado traduzido pelo escore de recorrência em dez anos é variável contínua, na qual cada resultado apresenta uma correlação com a probabilidade de recorrência. Por exemplo, uma paciente com o resultado de índice de recorrência de 7 apresenta risco de recorrência à distância de 6% se tratada apenas com hormonioterapia. O teste dos 21 genes (Oncotype TM e Mamma-Gene ) está indicado

11 para pacientes com câncer de mama RE+ que poderiam se beneficiar do não uso da quimioterapia citotóxica, em caso de índice de recorrência baixo. Tratamento com agentes biológicos/alvo Dr. Carlos H. Barrios Professor da Faculdade de Medicina da PUC/RS; diretor do Instituto do Câncer, Hospital Mãe de Deus Os avanços recentes no tratamento de pacientes com câncer de mama são consequência de um processo que vem aprofundando nosso entendimento sobre a doença nos seus m ais íntimos detalhes. A ideia de que cada paciente é portadora de uma doença única, resultado da interação de fatores genéticos derivados do tumor com características particulares da paciente, compreendendo reações imunológicas e metabólicas específicas contra o crescimento da doença, está na base do paradigma moderno da compreensão do câncer. Dados apresentados recentemente indicam claramente que nas últimas décadas fizemos progressos importantes no tratamento do câncer de mama inicial com o conceito de tratamento adjuvante. Embora reconhecendo as limitações dessa abordagem, que trata muitas mulheres que não necessitam de tratamento ou que necessitam de menos tratamento do que lhes é administrado, um número enorme de mulheres tem sido curado da doença com essa abordagem. Podemos argumentar que realmente tivemos progressos expressivos nesse cenário quando identificamos grupos específicos de pacientes (i.e. HER2 positivas) e desenvolvemos estratégias terapêuticas dirigidas, específicas para aquela anormalidade. A introdução da terapêutica anti-her2 inicialmente com o trastuzumabe e posteriormente com o lapatinibe, o pertuzumabe e mais recentemente com o TDM1 (além de outras moléculas em desenvolvimento) revolucionou esse campo de forma definitiva. As evidências de benefício com a adição de trastuzumabe à quimioterapia são definitivas e vários estudos de fase III confirmam a necessidade da administração conjunta do anticorpo com quimioterapia em pacientes com doença inicial (HER2 positiva). Entretanto, várias perguntas ainda estão sem respostas, entre elas: A administração concomitante com a quimioterapia talvez seja mais eficaz do que a sequencial, mas as evidências nesse sentido não são definitivas e lamentavelmente essa questão não será mais abordada em estudos futuros. Aduração ideal do tratamento não está definida e existem estudos explorando menor tempo do que o ano tradicionalmente aprovado. No próximo congresso europeu, dados comparando 1 ano com 2 anos de administração serão apresentados. Aadministração do tratamento para pacientes com tumores pequenos (menores do que 1 cm) continua controversa. Enquanto a maior parte das diretrizes recomenda tratamento para pacientes com tumores maiores do que 5 mm, tumores menores ainda geram muito debate. Uma discussão individual com cada paciente, avaliando riscos, benefícios e levando em consideração a postura filosófica de cada uma delas, éamelhor forma de abordar esse tema. A necessidade de administrar antracíclicos como parte do tratamento permanece controversa. Embora a maior parte dos oncologistas ainda indique tratamentos com doxorubicina ou epirubicina, evidências sugerem que tratamentos com TCH, por exemplo, apresentam menor cardiotoxicidade. Acompanhamento a mais longo prazo ajudará a definir melhor essa questão. Mecanismos de resistência primária e adquirida devem ser foco de estudos futuros. Finalmente é critico destacar que nem todas as pacientes necessitam de tratamento anti-her2. Tratamento exclusivo com quimioterapia (sem trastuzumabe) obtém taxas de sobrevida expressivas, embora menores que as que evidenciamos com a combinação. Lamentavelmente, não temos como identificar essas pacientes no presente momento. É importante reconhecer que, mesmo diante desses avanços, existem mulheres que ou não necessitam deles ou apresentam recidivas ao tratamento. Não temos no momento nenhuma forma de identificar dentro do subgrupo HER2 positivo a qual grupo pertence uma paciente em particular. Vários estudos neoadjuvantes ajudam a orientar pesquisas futuras ao explorar a combinação de agentes anti-her2 no cenário pré-operatório. Consistentemente a taxa de resposta patológica completa (PCR) parece ser muito superior quando da combinação de agentes: trastuzumabe+lapatinibe ou trastuzumabe+pertuzumabe. Estudos adjuvantes definitivos se encontram em andamento e confirmarão que o bloqueio duplo deverá se tornar o regime de escolha. Entretanto, também aqui ficam dúvidas que deverão ser exploradas em pesquisas futuras: A melhor combinação permanece em debate, estudos em andamento responderão a essa pergunta. Existe um grupo de pacientes que apresenta respostas patológicas completas à neoadjuvância sem necessitar de quimioterapia; identificar esse grupo é uma prioridade. Tem se tornado aparente que a resposta do subgrupo HER2 positivo com receptores hormonais negativos é significativamente superior à das pacientes que expressam receptores hormonais. Esse conhecimento certamente deverá influenciar o desenho de futuros estudos. 11

12 >> panorama Neste último ano, nenhum conhecimento expressivo foi apresentado relativo aos subgrupos de mulheres com doença inicial e que expressam receptores hormonais ou que são triplonegativos. Informações importantes da combinação do bloqueio da via do mtor, combinada com tratamento com inibidores de aromatase, demonstraram resultados muito expressivos em doença metastática, e estudos adjuvantes com essa combinação estão sendo desenhados. No campo da doença triplo-negativa, sem novidades no front. Referência Bibliografica: Perez E A et al. JCO 2011;29: Slamon et al. N Engl J Med 365: Gianni et al. Lancet Oncol 12:236, Gianni et al. Lancet 12:236, Gianni L, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S3-2 Baselga J, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S3-3. Garneri et al. J Clin Oncol 29: abstr 507, Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 2011;61: Baselga J, et al. NEJM 366;2. January 12, Blackwell KL, et al. ASCO Abstract LBA1. CONFERÊNCIA Dieta, peso e exercício: qual é a evidência? Ricardo Caponero Oncologista clínico da Clínica de Oncologia Médica; sócio-diretor do Instituto SIMBIDOR; diretor científico da Associação Brasileira de Cuidados Paliativos. Aforma clássica de definir obesidade e sobrepeso é através do Índice de Massa Corpórea (IMC), e isso está muito bem estabelecido na literatura. Sabemos que a evolução da idade altera o perfil lipídico da mulher e também está associada ao aumento da incidência do câncer de mama, assim como existe uma clara associação entre obesidade e incidência de neoplasia de mama. As melhores evidências em estudos de metanálises mostram a correlação de tecido adiposo com maior taxa de conversão periférica de estrógenos (mais aromatase) e, portanto, com maior acúmulo de estrógenos lipossolúveis. Além de interferir na síntese estrogênica, a obesidade aumenta a resistência periférica à insulina, com estímulo do eixo IGF-1 / IGFR-1, uma via importante também associada a neoplasias, o que sugere o possível efeito benéfico da metformina em pacientes com esse perfil. A obesidade causa um estado pró-inflamatório que estimula a liberação de citocinas. Mulheres obesas têm risco maior de desenvolver câncer de mama, e em pacientes obesas com câncer de mama existe maior risco de recorrência e óbito pela doença. O estudo australiano ABCSG -12, que analisou a relação entre IMC e terapia endócrina em mulheres tratadas com anastrozol, identificou que em um seguimento de cinco anos as taxas de óbito foram duas vezes superiores nas mulheres com sobrepeso (HR: 2,14; IC95%: 1,17-3,92; p = 0,01) e o risco de recorrência foi de 60% (HR: 1,60; IC95%: 1,06-2,41; p = 0,02). O estudo sugere que a paciente obesa perde o benefício do inibidor de aromatase. Em relação à dieta, metanálise de 15 estudos mostra que a ingesta de frutas e vegetais reduz a incidência de câncer de mama, mas quando se considera cada grupo de alimentos a dieta de frutas é mais protetiva que a ingesta de vegetais isoladamente. Em relação à carga glicêmica e à associação com câncer de mama, dez estudos prospectivos de coorte mostram que esse impacto da glicemia traz um pequeno aumento no risco, de 0,8%, e não importa o teor de açúcar do alimento, mas o impacto que provoca na glicemia. O consumo de carnes vermelhas e derivados não está associado de forma independente ao aumento no risco de câncer de mama. Como fator protetivo, a isoflavona (e derivados da soja) está inversamente relacionada com o risco de câncer de mama entre as mulheres asiáticas (RR = 0,76; IC95%: 0,65-0,86) mas não tem o mesmo benefício entre as ocidentais (RR = 0,97; IC95%: 0,87-1,06). Já a dieta rica em fibras, com ingesta acima de 30 miligramas diárias, diminui o risco relativo de desenvolver câncer de mama. CONFERÊNCIA: Câncer de mama no Brasil, perspectivas e desafios Gustavo Werutzky Diretor Científico - Latin American Cooperative Oncology Group (LACOG) Odr. Sergio Simon, do Centro Paulista de Oncologia, do Hospital Israelite Albert Einstein e professor da Escola Paulista de Medicina, fez uma excelente apresentação abordando vários aspectos, desde a incidência até o tratamento do câncer de mama no Brasil. Abaixo, descrevemos alguns dos principais pontos de sua palestra. O Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima cerca de casos novos de câncer de mama no Brasil em 2012, um aumento de 7% em relação a As regiões Sul e Sudeste, principalmente as capitais Porto Alegre, Rio de Janeiro e São Paulo, apresentam maior incidência. Ao contrário de países desenvolvidos, a mortalidade por câncer de mama no Brasil 12

13 segue aumentando, exceto nas regiões Sul e Sudeste, que já apresentam tendência de diminuição. Dos mamógrafos utilizados para o rastreamento do câncer de mama no país, aproximadamente 15% não estão em operação por falta de técnicos/ radiologistas, por estar em manutenção, entre outros motivos. Cerca de 44% dos mamógrafos atendem as regiões Sudeste e Sul, por isso mais de 50% dos pequenos municípios brasileiros na o dispo em de mamoǵrafo. O governo federal irá investir cerca de 4,5 bilho es de reais, a serem aplicados ate 2014, para a melhoria dos servic os de detecc a oprecoce e melhoria do diagnośtico do ca ncer de mama e ca ncer do colo de u tero. No Brasil, o câncer de mama geralmente é diagnosticado em estágios avançados: 30% apresentam tumores T3-4; 41% linfonodos positivos; e 6% doença metastática. Pacientes atendidas em instituições públicas têm estágio clínico (EC) mais avançado ao diagnóstico quando comparadas com as atendidas em instituições privadas, EC III 30,9% vs. 12,7% e ECIV 6% vs. 3,5%. Dados do estudo Amazona em 2006 mostraram que 57,4% das pacientes realizam cirurgia conservadora, enquanto 42,6% realizam mastectomia, 20% têm biópsia do linfonodo sentinela e 77,3% dissecção axilar. Pacientes atendidas em hospitais privados têm maior chance de realizar cirurgia conservadora (48% vs. 63%) e biópsia de linfonodo sentinela (15,9% vs. 25,9%) quando comparado a instituições públicas. Apenas 5,6% das pacientes com câncer de mama HER2 positivas atendidas em instituições publicas receberam trastuzumabe adjuvante comparado a 56,2% das atendidas em instituições privadas. Em 2012, o trastuzumabe foi oficialmente incorporado ao SUS para o tratamento adjuvante do câncer de mama HER2 positivo. O Brasil apresenta um déficit de 135 aparelhos de radioterapia, e estados como Roraima e Amapa ainda na o possuem servic o de radioterapia. Também se faz necessário investir na formação de radioterapeutas, físicos e dosimetristas para suprir a demanda do país. Recentemente o Ministério da Saúde anunciou investimentos de 550 milhões de reais para compra de equipamentos e infraestrutura, assim como a criação de 48 novos serviços e expansão de 32 já existentes. Com isso será possível aumentar o atendimento e diminuir o tempo me dio de espera para tratamento. Assim, existem importantes desafios a serem enfrentados no combate ao câncer de mama no Brasil, como ampliação do rastreamento, agilidade e qualidade no diagnóstico e investimentos no acesso a novas drogas e radioterapia. O estudo Amazona, conduzido pelo Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama (GBECAM), nos trouxe informações preciosas sobre as características e o tratamento do câncer de mama no Brasil, mostrando um fato alarmante que é a discrepância do tratamento e prognóstico das pacientes atendidas em instituições públicas e privadas. Os investimentos feitos recentemente pelo país no atendimento aos pacientes oncológicos são saudados por todos e certamente nos oferecem perspectivas positivas em médio e longo prazo. Apesar de tudo, restará sempre muito o que fazer. CONFERÊNCIA: Hormonioterapia na paciente com doença visceral, estaremos indicando menos do que deveríamos? Sergio Lago Oncologista do Hospital Moinhos de Vento; Professor-assistente da Disciplina de Oncologia Clínica da Faculdade de Medicina da PUC-RS; Coordenador do Núcleo de Novos Tratamentos em Câncer (Hospital Santa Rita) da Santa Casa de Porto Alegre Simplificando a subdivisão do câncer de mama em três tipos: receptor positivo, HER2 positivo e triplo-negativo, veremos que 60%-65% estão na categoria dos receptores hormonais positivos, o que não significa, obrigatoriamente, hormôniosensibilidade. Somos de opinião de que nessa subdivisão os pacientes com doença visceral, de uma forma geral, têm seu tratamento hormonal preterido pela quimioterapia antineoplásica. Salvo em crise visceral, deveriam iniciar com a terapia hormonal, de menor agressividade. Além de eficaz, atende a um dos objetivos maiores do tratamento paliativo: manutenção da qualidade de vida. Muito importante é confirmar, sempre que possível, as características biológicas das metástases, especialmente se ocorrerem após dois a três anos do tumor inicial. Além da possibilidade de tratar-se de segundo primário, a terapia anterior pode ter induzido modificações do perfil molecular original. Os mais usados são: agonistas seletivos dos receptores (tamoxifeno), bloqueadores da síntese estrogênica (inibidores da aromatase) e supressores de receptores (fulvestranto). Promissores também, ainda que de utilização pouco rotineira, os antiandrogênicos começam a aparecer como uma alternativa interessante. O fulvestranto tem tido desempenho bastante satisfatório em doença visceral, especialmente no caso de metástases hepáticas. As respostas costumam ser duradoras e independentes das demais características, como expressão do HER2 ou drogas previamente usadas. A inclusão de agentes terapia-alvo no tratamento hormonal demonstrou eficácia superior e, em alguns estudos, conseguiu reverter a hormônio-resistência. Possivelmente seja a única forma atual de melhorar o desempenho da hormonioterapia. 13

14 >> panorama 14 CONFERÊNCIA: Quimioterapia na axila negativa, sim ou não? Carlos Alberto Ruiz Mastologista e Presidente da Sociedade Brasileira de Mastologia Apesar de existirem publicações que contemplam a quimioterapia em todas as situações, o exposto nesta palestra nos mostra que, a partir do momento em que se individualiza o perfil da paciente, existe sim a possibilidade de não empregar a quimioterapia. É importante compreender que existe um limite no impacto na sobrevida e na sobrevida global com a utilização desses medicamentos, assim como é importante levantar alguns questionamentos sobre as respostas às terapias padrões: 1. Todas as pacientes se beneficiam igualmente das terapias padrões? 2. Os benefícios da terapia endócrina são restritos àquelas que apresentam receptores hormonais positivos? Podemos predizer a resposta a agentes endócrinos individuais? 3. A administração de quimioterapia seguida de endocrinoterapia atribui benefícios idênticos para todo o grupo? Podemos identificar neste grupo pacientes que não se beneficiariam da quimioterapia? A individualização é fundamental, não existe receita igual para todos os pacientes. Ficou claro que em situações nas quais o comportamento biológico demonstre um grau histológico e nuclear baixo, expressão significativa de receptores hormonais (allred > 5), principalmente o de progesterona, ausência de expressão de HER-2, índice de proliferação baixo (Ki67 < 10%), a endocrinoterapia obtém resultados melhores do que a quimioterapia. Nesses casos, o comportamento tumoral apresenta baixíssima responsividade à quimioterapia e os efeitos colaterais desta não podem ser desprezados. Em casos de dúvida na utilização da quimioterapia, podemos realizar o teste Oncotype DX, que pode nos ajudar a separar as pacientes de maior e menor risco contemplando de forma objetiva, em caso de menor risco, a indicação exclusiva da endocrinoterapia. Na exposição pudemos observar a confecção de um fluxograma para orientar a solicitação desse teste em pacientes classificadas de acordo com o Grau de Nottinghan (grau histológico e nuclear), RH (Receptor Hormonal) positivo, HER-2 negativo, N 0 (linfonodo axilar negativo), Ki67 (baixo < 10%). Nas pacientes que apresentem grau I, RH alto, Ki67 <10%: endocrinoterapia. Nas pacientes que apresentem grau III, RH baixo, Ki67 alto: químio e endocrinoterapia. Nas demais situações, o Oncotype DX nos ajuda a escolher a associação ou individualização, de acordo com o risco que ele nos evidenciará. O Câncer de Mama Gramado 2012 trouxe também os recentes trials em quimioterapia adjuvante, mostrando riscos e benefícios desses novos estudos. Na conclusão da exposição chegamos aos seguintes direcionamentos: As pacientes N0 HER-2 negativas devem receber quimioterapia adjuvante? A resposta é sim, porém as pacientes devem ser selecionadas de acordo com os seguintes critérios: magnitude de risco; idade e comorbidades; quão sensível à endocrinoterapia é a doença e quão sensível à quimioterapia é a doença. O médico deve ter o bom senso de ponderar esses fatores e escolher o melhor caminho a ser seguido, que certamente não é o mesmo para todas. Obviamente o diálogo com a paciente deve sempre nortear nossas ações, assim como o binômio risco e benefício é fundamental na decisão terapêutica. CONTROVÉRSIA: Linfadenectomia axilar, continuar ou abolir? Continuar César Cabello dos Santos Professor associado livre-docente da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp); presidente da Sociedade Brasileira de Mastologia São Paulo Recentemente, o American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) publicou os resultados de cerca de seis anos de seguimento médio do ensaio clínico Z Os dados sugerem que é seguro omitir a linfonodectomia axilar total em pacientes de bom prognóstico, que apresentam até dois linfonodos sentinelas positivos por macro ou micrometástases e submetidas ao tratamento conservador de mama, radioterapia e tratamento sistêmico por carcinomas invasores. Esse foi o primeiro ensaio clínico randomizado publicado sobre o tema diretamente e representa um nível de evidência Ib (Oxford Classification 2001). Seriam esses dados únicos suficientes para mudarmos a nossa prática cirúrgica? Na verdade, esse tema já havia sido indiretamente abordado em outro estudo relevante. Em 2002, a publicação de 25 anos de seguimento médio das pacientes do estudo NSABP B04 não mostrou aumento de sobrevida de pacientes submetidas à linfonodectomia total quando comparadas às que omitiram a abordagem axilar, apesar do aumento significativo de recorrências axilares entre as que conservaram os linfonodos axilares 2. Historicamente realizamos o esvaziamento axilar para: 1) Classificar o estado dos linfonodos axilares. 2)Evitar as recorrências axilares.

15 3) Melhorar o prognóstico com um melhor controle locorregional da doença. O conhecimento da positividade axilar, bem como o número de linfonodos acometidos, é utilizado pela AJC e pela UICC para classificar o estádio do câncer de mama. Sabemos do poder dessa variável como fator prognóstico, influenciando diretamente o tratamento sistêmico e radioterápico locorregional. Esses dois estudos, o ACOSOG Z-0011 eonsabp B04, parecem diminuir a importância desse aspecto em nossa prática. Apesar disso, alguns aspectos devem ser avaliados antes de se considerar a não realização de linfonodectomia axilar total em pacientes com linfonodos sentinelas positivos. Em relação ao ACOSOG Z-011, temos: 1) O tamanho amostral foi sub-ótimo. O cálculo foi de pacientes e foram selecionadas apenas )Foi um estudo de não inferioridade com um erro tipo 2 de 20%, o que não é adequado. 3)Houve uma seleção de tumores de bom prognóstico nos dois braços do estudo. Mais de 80% dos tumores expressavam receptores hormonais e a maioria era menor do que 2 cm e bem diferenciado. A maior parte das pacientes tinha mais de 50 anos. 4)Não foram estudadas as expressões de HER2 e Ki67, inviabilizando uma classificação molecular desses tumores. As conclusões do estudo valem para tumores triplo-negativos like ou HER2 like? 5)A distribuição dos linfonodos sentinelas positivos por micrometástases foi desigual de forma significativa entre os braços (45% no grupo da conservação axilar versus 38% no grupo do esvaziamento axilar). 6)O estudo foi restrito ao tratamento conservador. 7) A real extensão dos campos da radioterapia complementar não está descrita. Teriam as pacientes do braço da conservação da axila sido submetidas a uma maior dose axilar? 8)A maioria das pacientes de quimioterapia recebeu antracíclicos e taxanos associados, o que nem sempre é rotina em nossa prática. Além disso, toda a população desse estudo era de pacientes com axilas clinicamente negativas, portanto, candidatas à pesquisa do linfonodo sentinela. Em relação ao NSABP B04, que não foi desenhado para avaliar o papel do linfonodo sentinela, o principal viés foi a grande proporção de pacientes submetidas à retirada da base da axila no grupo considerado como de conservação linfonodal. Apesar disso, alguns centros, geralmente nos EUA, já assumiram essa prática como padrão em suas instituições 3. No entanto, grupos europeus acreditam que outros aspectos devem ser avaliados quando desejamos não realizar esvaziamento axilar nessa população de linfonodos sentinelas positivos, como a inclusão de radioterapia axilar 4. Penso que, antes de importamos essa prática para a nossa realidade, deveríamos realizar protocolos adaptados em nossas instituições. Assim, algumas variáveis próprias, como atraso no tratamento, drogas genéricas, pequeno número de laboratórios centrais para imuno-histoquímica, entre outras, seriam avaliadas antes de uma liberação universal da não realização da linfonodectomia axilar em pacientes com linfonodo sentinela positivo, como apregoa o ACOSOG Z Referências Bibliográficas: 1. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, Beitsch PD, Whitworth PW, Blumencranz PW, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinelnode metastasis: a randomized clinical trial. JAMA. 2011; Fisher B, Jeong JH, Anderson S, Bryant J, Fisher ER, Wolmark N. Twenty-five year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation. N Engl J Med. 2002;347: Morrow M, Giuliano AE. To cut is to cure: can we really apply Z11 in practice? Ann Surg Oncol. 2011;18: Abolir. Maurício Magalhães Costa Mestre e doutor em ginecologia pela UFRJ; coordenador científico do serviço de ginecologia da UFRJ; especialização em oncologia ginecológica no Instituto Karolinska Suécia; presidente da Federação Latino-Americana de Mastologia Os objetivos cirúrgicos do câncer de mama devem ter em perspectiva a abordagem conservadora, a possibilidade de obter maior informação sobre a doença e, essencialmente, de garantir melhores resultados, com impacto na sobrevida. Assim, o manuseio da axila clinicamente negativa deve ser individualizado e sua análise deve considerar o estadiamento da doença e a importância das micromestástases, além de eliminar a dissecção axilar em pacientes com linfonodo sentinela (LS) positivo. Com os resultados do NSABP B-32 e dos estudos ACOSOG Z10 e Z11, a biópsia do linfonodo sentinela (BLS) tornou-se o novo padrão para o tratamento do câncer de mama, indicada para pacientes com pequenos tumores invasivos, linfonodos clinicamente negativos e sem metástases a distância. As indicações estão sendo ampliadas para contemplar tumores maiores e casos selecionados de carcinoma ductal in situ. Na avaliação do controle local após a BLS, tanto o NSABP B- 32 quanto o estudo de Veronesi publicado em 2010 mostraram que a taxa de recorrência axilar é muito mais baixa que a de falso-negativo (recorrência axilar após LS < 1%). Na comparação, a BLS permite identificar a presença de comprometimento axilar com menor morbidade que a linfadenectomia axilar. Na análise com 821 pacientes, o estudo ACO- SOG Z11 mostrou que os casos de infecção, de parestesia axilar 15

16 >> panorama e linfedema foram significativamente menores entre as pacientes submetidas a BLS em relação àquelas que sofreram linfadenectomia. O estudo demonstra evidência nível I de que a eliminação da dissecção axilar, em pacientes selecionadas, reduz a morbidade sem aumentar a taxa de recorrência local ou risco de morte. Em conclusão, aceitar os resultados do estudo ACOSOG Z11 também significa reconhecer que algumas pacientes terão linfonodos positivos que não serão removidos. Não há lugar para nomogramas para predizer linfonodos adicionais ou pet scans para avaliar a axila Do ponto de vista clínico, em pacientes com axila negativa submetidas a cirurgia conservadora e que têm macrometástases em LS, cabe considerar a terapia sistêmica, reafirmando que a dissecção axilar não é necessária para o controle local e também não contribui para melhorar a sobrevida. A radioterapia mamária também alcança a axila, promovendo proteção complementar. Para o futuro, fica a dúvida sobre o momento ideal de realizar a BLS, se antes ou depois do tratamento sistêmico neoadjuvante. Há estudos em andamento avaliando não dissecar o linfonodo sentinela em casos iniciais e com axila clinicamente negativa, levando em consideração apenas os fatores prognósticos biológicos. MESA RODONDA: Oncoplástica: Estamos indicando pouco Cícero Urban Cirurgião Oncológico e Mastologista (TEMA) da Unidade de Mama HNSG. Professor de Bioética e Metodologia Científica no Curso de Medicina e na Pós-Graduação da Universidade Positivo, em Curitiba. Cirurgia oncoplástica (OP), no seu conceito clássico, é a reconstrução mamária imediata tumor específica. Representa um avanço importante no tratamento do câncer de mama e possui um impacto positivo tanto nos resultados estético-funcionais, quanto na redução das reoper ações na cirurgia conservadora (CC). Apesar de algumas resistências iniciais terem surgido, sobretudo por não existirem ensaios clínicos de fase III, o mesmo ocorreu para a consolidação da biópsia do linfonodo sentinela e da própria cirurgia conservadora. Quando se considera especificamente que uma em cada quatro a cinco mulheres submetidas a CC tradicional nos EUA e na Inglaterra necessita de novas cirurgias devido a margens comprometidas, e que a própria CC possui um risco de cerca de 30% de resultados estéticos insatisfatórios, a associação de técnicas de cirurgia plástica mamária à cirurgia oncológica tem papel importante para mudar este quadro. Este refinamento técnico, que surgiu na Europa na década de 90, tem hoje nível de evidência 2B para sua utilização na prática, e poderá chegar a 2A nos próximos anos, o que não difere do nível de evidência aceito para a maioria das cirurgias realizadas em outras áreas. Contudo, não é necessário e nem eticamente possível hoje conduzir ensaios clínicos de fase III para comprovar sua eficácia oncológica, pois a OP segue os mesmos princípios oncológicos existentes na CC. Este refinamento das técnicas em CC tem atualmente indicação para pacientes onde a ressecção mamária será acima de 20% do volume; tumores localizados nos quadrantes centrais, inferiores e mediais; gigantomastias e para pacientes com cirurgia plástica mamária prévia. 16

17 >> ponto de vista Atualizações em câncer de mama Esta seção tem por objetivo oferecer um panorama das principais pesquisas em câncer de mama publicadas nos últimos seis meses Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumabe in patients with HER2-positive, clinical stage I III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol Sep;13 (9): Epub 2012 Aug 9. A superexpressão ou amplificação do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) ocorre em aproximadamente 20% a 30% dos cânceres da mama em humanos 1.Ostatus HER2 tem significância prognóstica: os tumores HER2-positivo são mais agressivos e, sem tratamento específico, são associados a um maior risco de recidiva 2. Apesar do progresso dos últimos anos no desenvolvimento de terapias-alvo no câncer de mama HER2-positivo, o trastuzumabe resta como única droga anti- HER2 aprovada em combinação com quimioterapia neoadjuvante 3 e adjuvante 4 que demonstrou melhora na sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG) das pacientes. A pesquisa sobre a utilização eaadministração otimizadas do trastuzumabe para o câncer de mama em estágio inicial continua. Uma formulação subcutânea alternativa foi desenvolvida e avaliada no tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de mama HER2 positivo. As vantagens dessa estratégia incluem a facilidade de administrar o medicamento sem a necessidade de garantir o acesso intravenoso; eaeconomia de tempo, uma vez que o medicamento pode ser administrado em casa, racionalizando recursos humanos e hospitalares. Um estudo de fase I/Ib (NCT ) foi realizado para identificar a dose subcutânea de trastuzumabe que resultasse numa exposição comparável com a obtida pela administração intravenosa padrão, em voluntários saudáveis do sexo masculino e em pacientes com câncer de mama HER2-positivo 5. Ismael e colaboradores (estudo Hannah) avaliaram a farmacocinética eanão inferioridade da dose subcutânea fixa (determinada no estudo de fase I, 600 mg a cada 3 semanas) versus a administração intravenosa (dose inicial de 8 mg/kg seguida de 6 mg/kg a cada 3 semanas) de trastuzumabe em pacientes com estágio clínico I-III do câncer de mama HER2-positivo. Os desfechos principais foram a concentração de trastuzumabe no soro antes da cirurgia(após o tratamento neoadjuvante) eaproporção de pacientes que obtiveram uma resposta patológica completa (RPC). Quinhentos e noventa e sei pacientes foram aleatoriamente randomizados para receber oito ciclos de trastuzumabe endovenoso ou subcutâneo, administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante à base de antraciclina ou taxano. Após a cirurgia, os pacientes receberam mais dez ciclos de trastuzumabe subcutâneo ou intravenoso para completar um ano de tratamento. Desfechos primários: a) Farmacocinética: 235 pacientes no grupo de administração intravenosa e 234 no grupo de administração subcutânea foram incluídos na análise per protocol para a concentração sérica de trastuzumabe antes da cirurgia (C through). A concentração sérica subcutânea de trastuzumabe não foi inferior à intravenosa. No entanto, vale ressaltar que, no estudo de fase I anterior, a dose subcutânea era calculada pelo peso e o trastuzumabe foi utilizado em doentes sem tratamento de quimioterapia combinada. Uma proposta de dose fixa foi determinada, no entanto o peso corporal poderia influenciar 17

18 >> ponto de vista o perfil de tolerância e a eficácia a longo termo diante de uma dose fixa de tratamento. Pela análise per protocol, em 12 meses de seguimento mediano não foi encontrado um perfil de toxicidade diferente da administração intravenosa. b) Resposta patológica completa (PCR): com a hipótese de 40% ou mais de PCR em ambos os grupos de tratamento, foram incluídos no estudo 263 pacientes no grupo de administração intravenosa e 260 no grupo de administração subcutânea. O estudo definiu como hipótese de não inferioridade se o limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença de taxa de PCR (subcutânea menos intravenosa) fosse superior a -12,5%. No entanto, o estudo falha em demonstrar o racional para a escolha dessa hipótese. De qualquer forma, os resultados demonstram na análise per protocol que a administração subcutânea é não inferior em termos de PCR alcançadas. Aguardamos a análise de intenção de tratamento com um seguimento mais longo para a análise dos desfechos secundários, que oportunamente poderão comprovar o benefício dessa formulação em dose fixa subcutânea na sobrevida livre de eventos e sobrevida global. 1. Wolff AC, Hammond ME, Schwarts JN, et al. American Society of Clinical Oncology/ College of American Pathologists guideline recommendation for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Arch Pathol Lab Med.2007;131:18-43) 2. Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. Prognosis of women with metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumabe treatment: an institutional-based review. J Clin Oncol. 2010;28:92-96) 3. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, Zambetti M, Vazquez F, Byakhow M, Lichinitser M, Climent MA, Ciruelos E, Ojeda B,Mansutti M, Bozhok A, Baronio R, Feyereislova A, Barton C, Valagussa P, Baselga J. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumabe followed by adjuvant trastuzumabe versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet Jan 30; 375(9712): Moja L, Tagliabue L, Balduzzi S, Parmelli E, Pistotti V, Guarneri V, D'Amico R. Trastuzumabe containing regimens for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev Apr 18;4:CD Wynne C, Harvey V, Schwabe C, Waaka D, McIntyre C, Bittner B. Comparison of Subcutaneous and Intravenous Administration of Trastuzumabe: A Phase I/Ib Trial in Healthy Male Volunteers and Patients With HER2-Positive Breast Cancer. J Clin Pharmacol Feb 22. [Epub ahead of print]. Therapeutic approaches for HER2-positive brain metastases: circumventing the blood-brain barrier. Mehta AI, Brufsky AM, Sampson JH. Cancer Treat Rev Jun 22. [Epub ahead of print] A metástase cerebral é o tumor maligno intracraniano mais comum em adultos. As técnicas modernas de imagem estão detectando metástases precocemente e muitas vezes ainda assintomáticas, ao mesmo tempo que terapias mais eficazes estão estendendo a sobrevida de pacientes com câncer invasivo, que historicamente morriam em decorrência da doença extracraniana antes que metástases cerebrais aparecessem. Essa combinação de fatores, aliada a uma expectativa de vida aumentada, levou ao aumento do número de diagnósticos de metástases cerebrais, incluindo as metástases cerebrais dos tumores de mama que superexpressam o fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2). A superexpressão de HER2 na superfície das células do câncer de mama é conhecida por ser um fator de risco para o aparecimento de metástases cerebrais. O tratamento padrão das metástases do SNC inclui radioterapia panencefálica (WBRT) de lesões sintomáticas ou assintomáticas, cirurgia (se lesão solitária) seguida de WBRT, e radiocirurgia estereotáxica. O trastuzumabe, um anticorpo monoclonal direcionado à proteína HER2 utilizado no tratamento do câncer de mama HER2 positivo, não está atualmente aprovado para o tratamento de metástases cerebrais. Isso porque, como outros agentes biológicos de grande porte, quando administrado de forma intravenosa possui uma capacidade limitada para atravessar barreira hematoencefálica (BHE). Recentemente, no entanto, um estudo utilizando a tomografia emissora de positrons (PET) com marcação de zircônio-89 em pacientes que receberam trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama avançado mostrou uma marcação 18 vezes mais elevada em tumores cerebrais do que no tecido normal do cérebro. Isso se torna possível no caso de a BHE estar comprometida pelo câncer de mama HER2 positivo avançado. Um outro estudo piloto demonstra que a radioterapia panencefálica também pode afetar a integridade da BHE, permitindo um aumento da captação do trastuzumabe. Os pacientes com câncer de mama avançado HER2-positivo são duas a quatro vezes mais suscetíveis a desenvolver 18

19 metástases cerebrais do que os pacientes com tumores HER2- negativo. A razão da maior incidência de metástases cerebrais em pacientes com câncer de mama HER2-positivo não é bem definida, sendo provavelmente multifatorial. Alguns fatores que contribuem são a natureza mais agressiva dos tumores HER2- positivo e a capacidade de as células tumorais HER2-positivas aumentarem a colonização do cérebro através de vias de sinalização celular, como é o caso da enzima heparanase, de propriedades protumorigênicas e prometastáticas. Vários estudos clínicos mostram uma melhor sobrevida global dos pacientes com metástase cerebral e câncer de mama HER2-positivo (4,0 meses-22,4 meses) em relação aos pacientes com tumores HER2-negativo (3,4 meses-9,4 meses) com metástase cerebral. Os pacientes com tumores HER2-positivo e metástase cerebral tratados com trastuzumabe apresentam uma maior sobrevida (mediana de 13,1 meses) quando comparados aos pacientes que são virgens de trastuzumabe (mediana de 2,1 meses) ou com pacientes que apresentam tumores HER2-negativo (mediana de 8,9 meses). Apenas dados retrospectivos argumentam a favor de um aumento do risco de metástases cerebrais em pacientes que receberam trastuzumabe adjuvante. No entanto, em dois estudos o tempo livre de recidiva no SNC mostrou-se significativamente prolongado em pacientes com doença HER2-positiva que receberam trastuzumabe. Além disso, dados retrospectivos mostram que a sobrevida global em pacientes que receberam trastuzumabe após o diagnóstico de metástase cerebral variou de cerca de 9 meses a 26 meses, quando comparada com 2 a 9 meses em pacientes não tratados. Só existem relatos de casos que demonstraram um benefício clínico do trastuzumabe para pacientes com metástase leptomeníngea. O lapatinibe é uma pequena molécula inibidora reversível da atividade tirosino-quinase projetada para se ligar a ambos os receptores HER1 e HER2. Esse agente poderia, teoricamente, segundo estudos pré-clínicos, cruzar a BHE. No entanto, isso não foi demonstrado. A razão poderia ser explicada pelo efeito de transportadores de efluxo da BHE, como a poliglicoproteínap. O lapatinibe combinado com a capecitabina utilizado no tratamento de metástases cerebrais em progressão após a radioterapia mostrou resultados interessantes (20% de taxa de resposta), a serem confirmados em um estudo de grande escala. O estudo de fase II PAISAGEM avaliou o uso combinado de lapatinibe e capecitabina para prevenir ou retardar a radioterapia panencefálica como tratamento de primeira linha para pacientes com metástases cerebrais de tumores HER2-positivo. Após um acompanhamento mediano de dez meses, a taxa de resposta objetiva de 43 pacientes avaliados foi de 67%. Esses dados também precisam de uma confirmação em um estudo de fase III. O topotecano combinado com o lapatinibe não demonstrou ser ativo em um estudo fase II. A combinação lapatinibe e temozolomida está sendo avaliada em um estudo de fase I. Randomized Phase II Trial of Everolimus in Combination With Tamoxifen in Patients With Hormone Receptor Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negative Metastatic Breast Cancer With Prior Exposure to Aromatase Inhibitors: A GINECO Study. Bachelot T, et al. J Clin Oncol 30: Cerca de 30% dos pacientes com câncer de mama receptor de estrogênio positivo não respondem ao tratamento. A resistência ao hormônio está associada às vias de transdução de sinais, particularmente à sinalização do RE e a PI3K / AKT / alvo da rapamicina (mtor). O everolimus, um inibidor oral da mtor, tem demonstrado atividade anticancerígena. O estudo TAMRAD avaliou se a sensibilidade em pacientes resistentes à hormonioterapia poderia ser restabelecida com a terapia endócrina associada à inibição de mtor. Foram incluídas mulheres na pósmenopausa com receptor de hormônio receptor positivo, HER2 negativo não elegíveis à cirurgia curativa ou radioterapia que haviam sido submetidas a tratamento anterior com IA (inibidor da aromatase) no tratamento adjuvante ou metastático. Neste estudo multicêntrico, aberto, fase II, os pacientes foram randomizados 1:1 para receber tamoxifeno 20 mg/d monoterapia ou a combinação tamoxifeno 20 mg/d e everoli- 19

20 >> ponto de vista mus 10 mg/d. Os pacientes foram estratificados quanto à resistência primária ou secundária. Os pacientes com resistência primária foram aqueles que recidivaram durante o tratamento ou dentro de seis meses após a interrupção do tratamento adjuvante com IA ou que progrediram dentro de seis meses do início do tratamento da doença metatática com IA. O end point primário foi o benefício clínico em seis meses definido pelo percentual de pacientes com resposta completa, parcial ou doença estável após seis meses de tratamento. Entre março de 2008 e maio de 2009, 111 mulheres receberam everolimus associado a tamoxifeno (n = 54) ou tamoxifeno isolado (n = 57). Os grupos foram bem equilibrados, exceto quanto ao performance status ECOG 0, que foi maior no grupo de tamoxifeno e everolimus (60% vs. 43%). O benefício clínico foi de 61% (IC 95%, 47 a 74) entre os pacientes tratados com tamoxifeno mais everolimus versus 42% (95% CI, de 29 a 56) entre aqueles tratados com tamoxifeno sozinho (exploratória P.045). O tempo para progressão (TTP) aumentou para 8,6 meses (95% CI, 5,9-13,9) no braço de tratamento com tamoxifeno mais everolimus em relação a 4,5 meses (IC 95%, 3,6 a 8,7) no braço com tamoxifeno sozinho (P.002). Essa diferença no TTP correspondeu a uma redução de 46% no risco de progressão para o braço de tratamento da combinação tamoxifeno mais everolimus (HR, 0,54; 95% CI, 0,36-0,81) Figura A. Os eventos adversos (EAs) foram consistentes com aqueles previamente relatados para tamoxifeno e everolimus e foram predominantemente de grau 1 ou 2. Além da dor, os EAs mais comuns foram fadiga (72% combinação vs. 53% tamoxifeno), estomatite (56% vs. 7%) exantema (44% vs. 7%), anorexia (43% vs. 18%) e diarreia (39% vs. 11%). Os resultados continuam a suportar um efeito sinérgico do everolimus quando combinado com outras terapias. Esses resultados positivos contrastam com os resultados da combinação temsirolimus mais letrozol, que falhou em proporcionar benefício ou prolongar TTP no estudo de fase III em primeira linha de tratamento do câncer de mama. Este pequeno ensaio aberto, randomizado de fase II, está sujeito a vieses. Em estudos como este, pequenos desequilíbrios entre os grupos de tratamento são comumente observados e foram notados neste estudo com relação ao performance status. Além disso, a progressão de doenca foi avaliada a critério do investigador, o que pode ser uma análise subjetiva no caso de pacientes sem doença mensurável (RECIST). Por isso, os resultados deste estudo são considerados geradores de hipótese e a combinação everolimus/tamoxifeno deve ser futuramente considerada em estudos em pacientes com câncer de mama metastático, receptor hormonal positivo, HER negativo, após progressão ao IA. Este estudo sugere que a combinação everolimus/tamoxifeno proporciona reversão da resistência hormonal com aumento do benefício clínico, do tempo para progressão e da sobrevida global quando comparada ao tamoxifeno monoterapia em pacientes com câncer de mama metastático, resistente ao IA, particularmente aqueles com resistência secundária. Considerando-se os resultados do BOLERO-2, os dados deste estudo têm importante implicação no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático, resitentes ao IA. Figura A. Tempo para progressão (TTP) na população global do estudo (N = 111) 20