Resumo 2. Abstract 4. Desenvolvimento 6. Definição de Diabetes 6. Classificação da Diabetes 6. Patogenia da Diabetes Mellitus tipo 1 7.

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1 Índice: Resumo 2 Abstract 4 Desenvolvimento 6 Definição de Diabetes 6 Classificação da Diabetes 6 Patogenia da Diabetes Mellitus tipo 1 7 Diagnóstico 9 Avaliação do controlo metabólico 10 Tratamento não farmacológico 10 Insulina 12 Insulinoterapia: regime convencional vs regimes intensivos 16 Regimes de múltiplas injecções diárias (MDI) 19 Regimes de perfusão contínua subcutânea de insulina (CSII) 21 Comparação entre regimes de MDI e CSII 26 a. Controlo metabólico 26 b. Efeitos psicossociais 31 c. Relação custo-beneficio 33 Indicações para iniciar terapêutica com regimes de perfusão continua 33 Conclusão 39 Referências bibliográficas 40 1

2 Resumo: Introdução: Diabetes Mellitus (DM) é uma doença metabólica de etiologia múltipla caracterizada por hiperglicemia crónica com distúrbios no metabolismo dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas, por deficiências na secreção e/ou acção da insulina. A descoberta da insulina em 1921, foi um grande marco na sua terapêutica, aumentando a esperança e qualidade de vida dos doentes, nomeadamente na DM tipo 1. Tornou-se um fármaco salvador de vidas (life saving). A primeira a ser comercializada foi a Regular. Pela necessidade de lentificar a sua acção, diminuindo o número de administrações/dia, desenvolveram-se outras, como a NPH, uma suspensão de insulina cristalina de zinco com protamina. Durante décadas usaram-se insulinas bovinas e porcinas, progressivamente mais purificadas e procurando sempre uma composição de aminoácidos semelhante à humana. As técnicas de DNA recombinante deram acesso às insulinas humanas e depois aos análogos. Estes são insulinas com aminoácidos idênticos aos da humana, mas com uma sequência modificada, tornando-os mais rápidos (lispro, asparte e glulisina) ou mais lentos (glargina e determir). Em 2006 surgiu a insulina humana inalável para uso pré-prandial, retirada do mercado por problemas custos/eficácia. Durante anos usou-se a insulina de forma convencional, uma a duas vezes por dia, impedindo a cetoacidose mas mantendo glicemias elevadas para evitar as hipoglicemias. Desenvolvimento: Em 1993 o estudo da DCCT provou que um bom controlo metabólico, usando regimes terapêuticos intensivos, protege os diabéticos tipo 1 do aparecimento e agravamento das complicações microvasculares. Esta terapêutica faz-se por múltiplas injecções diárias (MDI) ou bomba de perfusão contínua subcutânea de insulina (CSII). 2

3 As MDI usam várias injecções diárias de insulina de acção longa (dose basal) e rápida (prandial). A CSII realiza-se por uma bomba electromecânica portátil. Mimetiza o aporte de insulina dos não diabéticos, administrando continuamente insulina de acção rápida no tecido celular subcutâneo (basal), adicionada de bólus antes das refeições. Desde a primeira, que surgiu em 1963, surgiram muitos modelos cada vez mais inteligentes e confortáveis para os doentes. Objectivo: Realizar uma revisão bibliográfica, comparando a eficácia de cada um destes sistemas no controlo metabólico e efeitos psicossociais da terapêutica. Conclusões: A CSII proporciona um controlo metabólico semelhante ou superior ao das MDI, tendo como vantagens a menor frequência de hipoglicemia, minimização do fenómeno de Dawn e melhor qualidade de vida. O custo é a principal desvantagem. Actualmente reserva-se para doentes que não atingem um bom controlo metabólico com MDI em regime optimizado e para melhoria do controlo na grávida. Palavras-chave: DM tipo 1, CSII, MDI, controlo metabólico, HbA1c, hipoglicemia. 3

4 Abstract: Introduction: Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic disorder of multiple etiologies characterized by chronic hyperglycemia with disturbances in the metabolism of carbohydrates, lipids and proteins, for deficiencies in the secretion and / or action of insulin. The discovery of insulin in 1921 was a major milestone in the therapy, increasing the expectancy and quality of life, particularly in type 1 DM. Drug has become a savior of lives. The first to be marketed was the Regular. With the need to slow its action, reducing the number of administrations per day, others were developed, such as NPH, a suspension of crystalline zinc insulin with protamine. For decades we used bovine and porcine insulin, progressively more purified and always looking for an amino acid composition similar to human. With the techniques of recombinant DNA we had access to human insulin and then to the analogs. These are insulin with an amino acids chain similar to the human, but with a modified sequence, making it faster (lispro, aspart and glulisine) or slower (glargine and determir). In 2006 came the inhaled human insulin for use pre-prandial, withdrawal from the market by problems cost-effectively. For years, the insulin is used in conventional, one to two times per day, preventing cetoacidosis while maintaining high glycemia to prevent hypoglycemia. Development: In 1993 the study of DCCT proved that good metabolic control using intensive treatment regimes protects the onset of type 1 diabetes and worsening of microvascular complications. This therapy is by multiple daily injections (MDI) or continuous subcutaneous pump infusion of insulin (CSII). The MDI use multiple daily injections of long-acting insulin (basal dose) and fast (prandial). The CSII is held by a portable electromechanical pump. It simulates the administration of insulin in non-diabetic. Short-acting insulin is administered continuously in subcutaneous 4

5 tissue (basal), plus bolus before meals. From the first, which appeared in 1963, many models were increasingly "intelligent" and comfortable for patients. Objective: Conduct a literature review, comparing the effectiveness of each of these systems in metabolic control and psychosocial effects of therapy. Conclusions: CSII provides a similar or higher metabolic control of the MDI, with the benefits of lower frequency of hypoglycemia, minimizing the phenomenon of Dawn and a better quality of life. The cost is the main disadvantage. Currently it reserves for patients who do not achieve a good metabolic control with MDI under optimal and for improvement of control in pregnant. Keywords: Type 1 DM, CSII, MDI, metabolic control, HbA1c, hypoglycemia. 5

6 Desenvolvimento: Definição de Diabetes: De acordo com a OMS, podemos definir Diabetes Mellitus (DM) como uma doença metabólica de etiologia múltipla caracterizada por hiperglicemia crónica com distúrbios no metabolismo dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas, resultantes de deficiências na secreção ou acção da insulina, ou de ambas. Classificação da Diabetes: De acordo com Kasper et al (2004), a DM tipo 1A deve-se a uma destruição auto-imune das células β pancreáticas, que leva a um défice absoluto na secreção de insulina. O tipo 1B não tem marcadores imunológicos que indiquem processo auto-imune, havendo uma diminuição na produção da insulina por mecanismos ainda não conhecidos (idiopática). A DM tipo 2 caracteriza-se por diferentes graus de resistência à acção da insulina e é precedida por um período de hemostase anormal da glicemia anomalia da glicemia em jejum ou tolerância reduzida à glicose. Há ainda a diabetes gestacional e outros tipos específicos de diabetes, como defeitos genéticos na função das células β ou na ção ac da insulina, doenças do pâncreas exócrino, endocrinopatias, induzida por fármacos ou químicos, infecções, formas incomuns de diabetes imuno-mediado e outros sindromas genéticos às vezes associados a diabetes. Actualmente, já não se usa a denominação de insulino-dependente ou não, porque a maioria dos doentes com DM tipo 2 acaba por necessitar de terapêutica com insulina. 6

7 Tipicamente, nos doentes com DM tipo 1 a doença teve inicio antes dos 30 anos. São magros, Patogenia da Diabetes Mellitus tipo 1: De acordo com Kasper et al (2004) a patogenia da DM tipo 1 relaciona-se com vários factores genéticos, ambientais e imunológicos, que culminam na destruição das células β pancreáticas. Assim, há uma perda progressiva deste tipo de células por destruição auto-imune desencadeada por um estímulo infeccioso ou ambiental. A secreção de insulina vai-se tornando insuficiente e as manifestações clínicas surgem quando já se perdeu cerca de 80% da massa celular. Neste estádio ainda restam células residuais funcionais, mas em número insuficiente para manter a tolerância à glicose. A apresentação clínica inicial pode ser como um período pré-diabetes, em que o controlo metabólico se consegue com doses modestas de insulina. Estes estágios podem ser resumidos no seguinte gráfico: Massa de células ancreáticas Tempo Ilustração 1: Estágios do desenvolvimento de DM tipo 1 em indivíduos predispostos (adaptado de Eisenbarth, 2008) Predisposição genética Insulite têm propensão à cetoacidose e risco acrescido de desenvolvimento de outra patologia autoimune. Pré - diabetes Diabetes 7

8 De acordo com Knip e Siljander (2008), o principal gene identificado como relacionado com a doença está localizado na região HLA do cromossoma 6, que contem os genes que codificam as moléculas de MHC classe 2, responsáveis pela apresentação dos antigénios às células T helper. A maioria dos doentes com DM tipo 1A tem um haplótipo DR3 e/ou DR4. Foram identificados pelo menos 17 loci diferentes que contribuem para a susceptibilidade à doença e o risco de aparecimento é cerca de 10 vezes maior nos familiares de um doente. No entanto, a maioria dos indivíduos com haplótipos predisponentes não têm DM e a maioria dos doentes não tem parentes em primeiro grau com a doença. Segundo Kasper et al (2004) apesar de os outros tipos de células dos ilhéus pancreáticos serem funcional e embriologicamente semelhantes às células β, são poupad os do processo auto-imune. Como a taxa de concordância entre gémeos monozigóticos é inferior a 50%, foram considerados outros factores. O factor ambiental poderá ser um vírus, uma vez que esta doença foi associada a episódios prévios de parotidite, hepatite, mononucleose infecciosa ou rubéola congénita. No entanto, apesar de terem sido propostos muitos factores como desencadeantes do processo auto-imune, não se conseguiu associar à DM nenhum de forma conclusiva. A conjugação destes factores conduz a alterações na imunidade celular (com linfócitos T citotóxicos activados e macrófagos a infiltrar os ilhéus pancreáticos insulite) e da imunidade humoral (que determina a formação de auto-anticorpos). Os anticorpos formados são anticélulas dos ilhéus pancreáticos (ICA), anti-descarboxilase do ácido glutâmico (GAD65), antiinsulina (AAI) e anti-tirosina fosfatase (IA-2). Eisenbarth (2008) afirma que a DM tipo 1 está associada a outras doenças auto-imunes, como a doença de Addison, doença celíaca, anemia perniciosa, tiroidite e doença de Graves. 8

9 Diagnóstico: De acordo com Pupo (1995) e McCullock (1996), a DM manifesta-se clinicamente como insuficiência de produção de insulina e consequente hiperglicemia. A hiperglicemia é a causa de vários sintomas, como poliúria, polidipsia, perda de peso e polifagia. No tipo IA o início é mais abrupto e a apresentação clínica inicial pode ser sob a forma de um quadro de cetoacidose. No tipo IB é geralmente mais insidioso. De acordo com Kasper et al (2004) o diagnóstico laboratorial de DM faz-se se há: - Sintomas de diabetes com concentração aleatória da glicemia plasmática superior ou igual a 200mg/dl ou - Glicemia plasmática em jejum superior ou igual a 126mg/dl ou - Glicemia após 2h de teste de tolerância à glicose oral igual ou superior a 200mg/dl Depois de fazer o diagnóstico temos que classificar a diabetes. Para confirmar o diagnóstico de DM tipo 1 o ideal é fazer a pesquisa de auto-anticorpos. Quando isso não é possível podemos fazer o teste do glucagon para o peptídeo C. Num indivíduo normal, quando se administra glucagon há um aumento da glicemia que estimula a produção de insulina. No entanto, esta tem uma semi-vida plasmática muito reduzida (3 a 5 minutos), pelo que não é possível o seu doseamento. Por isso recorre-se ao doseamento do peptideo C, que é libertado em quantidades equimolares em relação à insulina mas tem um tempo de semi-vida plasmática 3 a 4 vezes superior. Se as células β pancreáticas estão funcionais, como na DM tipo 2, a concentração plasmática de peptideo C aumenta depois da administração de glucagon. No caso da DM tipo 1, as células β estão destruídas pelo que isso não se verifica. 9

10 Avaliação do controlo metabólico: De acordo com Dib (1992), o controlo a curto prazo pode ser feito através da glicemia ou da glicosúria. Este último método tem algumas falhas, por ter uma relação variável com a glicemia e por não dar informações importantes sobre a hipoglicemia. Por isso, a glicemia capilar através de fitas reagentes e glucómetros é o método de eleição. A auto-monitorização deve ser frequente, cerca de 4 a 8 vezes por dia, e individualizada. Segundo Kasper et al (2004), os corpos cetónicos devem ser medidos nos indivíduos com glicemias constantemente superiores a 300 mg/dl, durante uma doença concomitante e nos doentes com sintomas sugestivos, como náuseas e vómitos ou dor abdominal. Quando os níveis de glicemia estão constantemente elevados aumenta a glicosilação não enzimática da hemoglobina. Assim, a medição da hemoglobina glicada (HbA1c) reflecte o controlo da glicemia nos 2 a 3 meses anteriores, já que o tempo médio de vida dos glóbulos vermelhos é de 120 dias. As doenças agudas intercorrentes alteram os valores obtidos pela auto-monitorização, mas não causam diferenças significativas nos níveis de HbA1c. Assim, a HbA1c é um parâmetro metabólico precioso e indispensável que se deve fazer a cada 3 meses. Para além disto, há outros doseamentos e observações que devem ser periodicamente realizados para apreciar o estado dos principais órgãos que podem ficar lesados na diabetes. Tratamento não farmacológico: Segundo Eisenbarth (2008), os objectivos da terapêutica são evitar os sintomas relacionados com a hiperglicémia, reduzir ou eliminar o aparecimento de complicações agudas e crónicas e permitir que o doente alcance uma esperança e qualidade de vida semelhante à dos nãodiabéticos. 10

11 Na prática, o que procuramos são níveis de glicemia pré-prandial entre os 90 e os 130 mg/dl, pós-prandial máxima inferior a 180 mg/dl e HbA1c até 7%. As questões sociais, familiares, financeiras, culturais e relacionadas com o trabalho podem influenciar o tratamento. De acordo com a Direcção Geral de Saúde (DGS), tratar a diabetes é muito mais do que o seu tratamento farmacológico. A educação terapêutica é fundamental e permite, a curto prazo, melhorias significativas em alguns parâmetros biológicos e, principalmente, a adaptação à nova situação de doença, no que diz respeito à qualidade de vida e à capacidade de ser o próprio doente o primeiro gestor da sua doença. Permite co-responsabilizar o doente pelo controlo da sua doença. O objectivo é habilitar progressivamente o doente e seus familiares na tomada diária de decisões em relação à doença, tornando-os cada vez mais independentes dos serviços e profissionais de saúde. A educação terapêutica é assim o processo educativo activo preparado, desencadeado e efectuado por profissionais de saúde com as devidas habilitações, para preparar o doente e seus familiares a lidar com a nova situação e prevenir as complicações da DM. Esta educação requer a intervenção de diferentes profissionais de saúde (médicos, enfermeiros, psicólogos, dietistas/ nutricionistas). Depois desta educação, o doente deve ser capaz de seleccionar objectivos nos auto-cuidados, modificar a sua dieta, administrar adequadamente a terapêutica prescrita e ajustar a sua actividade física. De acordo com Kasper et al (2004), o doente deve ser alertado para o facto de a dieta ser extremamente importante no tratamento. Não há um regime terapêutico especifico e o aporte calórico não deve diferir do da população em geral, desde que tenda a levar o doente a atingir o seu peso ideal. É também importante fazer uma distribuição diária das refeições em 3 principais e 3 snacks. Cerca de 50-60% da dieta deve ser à base de hidratos de carbono, 11

12 preferencialmente complexos % devem ser proteínas e 10-30% gorduras. Devem consumir cerca de 20-25g de fibras diárias. Têm que ser alertados para os perigos do consumo de bebidas alcoólicas, fast-food e refrigerantes. A actividade física é também parte integrante do tratamento, pois reduz as necessidades de insulina, ajuda a manter o peso normal, reduz os riscos cardiovasculares e melhora a sensação de bem-estar. O melhor exercício é a marcha, dado que se vai realizado progressivamente. Não são aconselhados exercícios extenuantes e anaeróbicos. O doente deve ajustar a ingestão calórica e a dose de insulina à duração e intensidade do exercício, para evitar a hipoglicemia. Devem fazer-se acompanhar de recursos para combater as hipoglicemias: pacotes de açúcar, sumos e até glucagon. Durante a realização de exercício físico há tendência à hipo ou hiperglicemia, de acordo com os níveis iniciais de glicemia, os níveis circulantes de insulina e os níveis de catecolaminas induzidos pelo exercício. Assim, os doentes devem monitorizar a glicemia antes, durante e após o exercício e adiá-lo se a glicemia for superior a 200 ou inferior a 100 mg/dl. Insulina Segundo Schultz (2003) a insulina é produzida nas células β pancreáticas sob a forma de um precursor de cadeia única, a pró-insulina. Este precursor é formado por 86 aminoácidos e 3 pontes de dissulfeto. É transformado em insulina biologicamente activa por proteólise da sua estrutura primária antes de ser secretada das células dos ilhéus pancreáticos. Dessa clivagem resulta um segmento de 35 aminoácidos, o peptídeo C, e a insulina activa. A insulina é formada por duas cadeias peptídicas, A e B, com 21 e 30 aminoácidos respectivamente, ligadas por pontes dissulfeto. O peptídeo C é secretado no sangue 12

13 juntamente com a insulina. Este é menos susceptível à degradação hepática sendo, por isso, um importante marcador da secreção de insulina. De acordo com Stryer (1996) a secreção de insulina pelas células β pancreáticas é estimulada pela glicose e pelo sistema nervoso parassimpático. Esta é uma hormona hipoglicemiante, pois promove a captação de glicose pelas células, estimula a formação de glicogénio hepático e inibe a neoglicogénese e a glicogenólise. É também hiperlipimiante, ao promover a síntese de ácidos gordos livres a partir de glicose no fígado. Aumenta a captação de aminoácidos no tecido muscular e a síntese de proteínas. Segundo Kasper (2004), a glicemia é o maior estimulador da secreção de insulina, mas há outros, como os aminoácidos, corpos cetónicos, peptídeos gastrointestinais e neurotrasmissores. A insulina é segregada de forma pulsátil, com pequenos picos a cada 10 minutos e oscilações de maior amplitude a cada minutos. As refeições induzem picos elevados, cerca de 4 a 5 vezes o nível basal, que duram entre 2 e 3 horas. A homeostase da glicose reflecte o equilíbrio preciso entre a produção de insulina hepática e a captação e utilização de glicose na periferia. A insulina é o regulador mais importante desse equilíbrio metabólico, mas são também importantes os estímulos neurais, sinais metabólicos e hormonais, como o glucagon. De acordo com Pires e Chacra (2008), em 1869, Langerhans descobriu as células dos ilhéus pancreáticos e, mais tarde, Joseph von Mering e Oscar Minskowski constataram que a remoção do pâncreas de cães causava um quadro clínico semelhante a DM. Em 1908, George Zulzer obteve o primeiro extracto pancreático injectável que suprimiu a glicosúria. No entanto, devido aos graves efeitos adversos observados, este projecto não evoluiu. Em 1921, Banting e Charles Best descobriram e isolaram a insulina. Um ano depois, em Toronto, foram injectados 15ml de extracto pancreático em Leonard Thompson, de 14 anos de idade. Houve, 13

14 no entanto, poucos efeitos sobre a glicosúria e a cetonúria e formou-se um abcesso estéril no local de aplicação. Collip purificou o extracto pancreático, que foi novamente aplicado no mesmo doente, verificando-se uma diminuição imediata da glicosúria e cetonúria. Mais tarde foi feito um acordo com a Eli Lilly and Company of Indiana, começando a comercialização da insulina em larga escala. A introdução da insulina mudou drasticamente a esperança média de vida dos indivíduos recém-diagnosticados (de cerca de 2.6 para 6 anos), melhorando gradualmente com os novos achados. De facto, a descoberta da insulina foi um grande marco na terapêutica da DM tipo 1. Esta tornou-se um fármaco salvador de vidas (life saving). A primeira insulina a ser comercializada foi a Regular, de curta duração de acção, pelo que implicava a administração de 3 a 4 injecções diárias. As primeiras insulinas eram extraídas de animais e tinha acção rápida, pelo que os doentes tinham que as administrar várias vezes por dia. Começou assim a preocupação da indústria farmacêutica em aumentar o seu tempo de acção. Desenvolveu-se assim a NPH, uma suspensão de insulina cristalina com zinco e protamina. Aos poucos foram sendo observados os efeitos secundários destas insulinas, como reacções alérgicas, lipodistrofia nos locais de injecção e resistência imunológica à sua acção. Em 1973 surge a insulina porcina livre de peptídeos imunogénicos, conhecida como insulina monocompetente. Durante décadas foram usadas insulinas animais, de origem bovina e porcina, progressivamente mais purificadas e sempre na procura de uma composição de aminoácidos semelhante à da insulina humana. As técnicas de DNA recombinante deram acesso às insulinas biossintéticas humanas, diferentes das animais por terem absorção mais rápida e intervalo de acção mais curto. Surgiram depois os análogos de insulina. Estes são insulinas com aminoácidos idênticos aos da humana, mas com uma sequência modificada, tornando-os mais rápidos ou mais lentos. 14

15 Em 1990 surgiu o primeiro análogo de acção rápida, a Lispro, insulina de acção ultra-curta, pela inversão das posições da prolina (B28) e lisina (B29) na cadeia da insulina humana. O asparte tem farmacocinética e farmacodinâmica semelhante à anterior e surge pela substituição da prolina (B28) por ácido aspártico. Em 2000, por substituição da aspargina (A21) por glicina e adição de arginina em B31 e B32, surgiu a glargina, análogo de acção prolongada, que difere da NPH por ter um inicio de acção mais lento e efeito mais prolongado e estável. Surgiu depois o Determir, que tem ácido mirístico, que se liga reversivelmente à albumina, tendo assim acção mais prolongada e previsível. Em 2006 surgiu a insulina humana inalável, para uso pré-prandial, tendo pico de acção semelhante ao dos análogos de acção curta. Esta foi já retirada do mercado por problemas de custo/eficácia. Assim, nos últimos 85 anos houve importantes avanços na insulinoterapia, que passaram por purificação da insulina animal, sua substituição pela insulina humana sintética, síntese de análogos de acção rápida e prolongada e lançamento da formulação em pó. A farmacocinética de algumas insulinas comercializadas actualmente é resumida no seguinte gráfico: Aspart, Lispro Niveis plasmáticos insulina Regular NPH Detemir Horas Ilustração 2 - Farmacocinética dos diferentes tipos de insulina (adaptado de Hirsch, 2005) 15

16 Insulinoterapia: regime convencional vs regimes intensivos: O estudo do DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), em 1993, estudou os efeitos a longo prazo de terapêuticas intensivas de insulina na progressão das complicações da DM. Até essa data, a terapêutica da DM tipo 1 era feita de forma convencional, com uma ou duas injecções diárias de insulina, monitorização diária da glicemia ou da glicosúria e educação acerca da dieta e exercício. Não incluía ajustes diários da dose de insulina pelo doente. Os objectivos deste regime terapêutico eram a ausência de sintomas relacionados com a glicosúria ou com a hiperglicemia, a inexistência de cetonúria e de episódios de hipoglicemia severos e/ou frequentes e a manutenção de crescimento e desenvolvimento normais e IMC próximo do ideal. O objectivo dos regimes intensivos é alcançar valores de glicose plasmática tão perto do normal quanto possível, através de 3 ou mais injecções diárias de insulina ou de bomba de perfusão contínua subcutânea. Prevê ainda o ajuste da dose de insulina de acordo com a automonitorização (que os doentes realizam pelo menos 4 vezes por dia), dieta e exercício físico. Para determinar as diferenças entre estes dois regimes terapêuticos foram avaliados 1441 doentes. Destes, 726 não tinham retinopatia e 715 tinham retinopatia moderada. Foi instituída insulinoterapia em regimes intensivos, através de MDI ou CSII, de acordo com a preferência de cada um. Estes doentes foram seguidos em média durante 6.5 anos, com avaliações regulares da progressão da retinopatia e outras complicações. Concluiu-se que no grupo que não tinha retinopatia, o risco do seu desenvolvimento diminuiu cerca de 76%, quando comparada com o regime convencional. No outro grupo, houve uma diminuição na velocidade de progressão e no desenvolvimento de retinopatia proliferativa e não proliferativa severa em 47%. 16

17 Em ambos os grupos verificou-se uma diminuição da microalbuminúria (excreção urinária de albumina> 40mg por dia) de 39%, da macroalbuminúria (excreção urinária de albumina > 300mg por dia) de 54% e de incidência de neuropatia de 60%. Concluíram que os regimes terapêuticos intensivos são mais eficazes que o convencional na prevenção do aparecimento e agravamento das complicações microvasculares da DM. Em relação às complicações macrovasculares o estudo não foi muito conclusivo, em parte pelo facto de os doentes serem relativamente jovens. No entanto, o desenvolvimento de hipercolesterolemia (LDH > 160 mg/dl) diminuiu em 34%. No total, o risco de desenvolvimento de doença macrovascular diminuiu cerca de 41%. Este estudo comprovou definitivamente que um bom controlo metabólico, usando regimes terapêuticos intensivos, protege os diabéticos tipo 1 do aparecimento e agravamento das complicações microvasculares. Surgiram depois muitos outros estudos que comprovaram os benefícios de uma terapêutica intensiva com insulina. De acordo com Rolla (2004) há cada vez maior evidência de que é importante preservar a função das células β pancreáticas endógenas na DM. Um controlo da glicemia precoce e intensivo, associado a uma recriação de biodisponibilidade fisiológica de insulina e um bom controlo das glicemias pós-prandiais, ajuda a atingir esse objectivo, retardando a progressão da doença e diminuindo as complicações crónicas da DM. Vanhorebeek et al (2006) afirmaram que nos doentes submetidos a cirurgia cardíaca, a morbimortalidade diminui com a manutenção da normoglicemia, através de regimes intensivos de insulina. De acordo com Orford (2006), as Surviving Sepsis Guidelines recomendam a manutenção de glicemia inferior a 150mg/dl, através da implementação de regimes intensivos de terapêutica, tendo cuidado no sentido de evitar episódios de hipoglicémia. 17

18 Ritchie-McLean et al (2007) concluíram que nos doentes com insuficiência renal, aguda ou crónica, a manutenção de glicemias dentro dos valores normais, através de regimes intensivos, parece diminuir os episódios de sépsis, as necessidades de transfusões e as complicações após o internamento. Read e Cheng (2007) e Vanhorebeek et al (2006) afirmam que, como os episódios de hiperglicemia aumentam o risco de sépsis, lesão de órgão e mortalidade, pela toxicidade celular provocada pela glicose e eventualmente por outros efeitos (metabólicos ou não), as unidades de cuidados intensivos devem ter um protocolo a seguir nessa situação. De acordo com Boulkina e Braithwaite (2007), as melhorias nos sistemas de controlo da glicemia e métodos de administração de insulina, associados a processos de monitorização contínua da glicose, têm vindo a diminuir o risco de hipoglicemia, sem comprometer a eficácia do tratamento. De acordo com Hasin et al (2006) e Preiser e Devos (2008), em relação aos doentes em estado crítico, inicialmente pensava-se que níveis de glicemia entre 80 e 110 mg/dl diminuíam a taxa de morbi-mortalidade. Hoje sabemos que níveis de glicemia inferiores a mg/dl melhoram o prognóstico destes doentes, mas não se sabe ainda qual o nível ideal de glicemia, os efeitos concretos da hiperglicemia e os riscos associados à hipoglicemia. Mebis et al (2007) sugerem que há sugestões de que, com um bom controlo glicemico nestes doentes, o risco de mortalidade diminui de 3 a 4%. Humbert et al (2008) provaram uma melhoria no prognóstico de doentes geriátricos em estado crítico nas unidades de cuidados intensivos com bom controlo metabólico, devendo haver algoritmos de actuação bem definidos para controlar as glicemias nestes doentes. Segundo Ferrari (2008), com o aumento da incidência da diabetes Mellitus, surgiu um aumento do número de doentes com esta patologia a necessitar de intervenção cirúrgica, pelo que os anestesistas devem estar familiarizados com as novas drogas e modos de administração 18

19 de insulina e ter em conta que os análogos de acção longa e curta permitem atingir um controlo mais preciso da glicemia. De acordo com Kasper (2004), a terapêutica em regime intensivo deve ser prescrita em todas as pessoas com diabetes Mellitus tipo 1, à excepção das pessoas com problemas cognitivos e sociais impeditivos de cumprirem as regras inerentes à sua implementação. As pessoas idosas, com complicações graves e as crianças sem grande apoio familiar, constituem grupos especiais nos quais este tipo de insulinoterapia deve ser utilizado com reservas. Regimes de múltiplas injecções diárias (MDI): De acordo com Kasper et al (2004), nestes regimes a insulina é administrada em várias injecções diárias, sendo utilizadas insulinas de acção lenta (dose basal) e rápida (insulina prandial). As insulinas Lispro e Asparte devem ser administradas imediatamente (5 a 10 minutos) antes da refeição. A Regular administra-se 30 a 45 minutos antes da refeição. Estas insulinas são administradas 3 a 4 vezes por dia, aquando das refeições principais, numa dose dependente da contagem de HC. Inicialmente os esquemas de dosagem devem ser conservadores, com 40 a 50% da dose de insulina a ser administrada como dose basal. O análogo lento da hora do jantar deve ser transferido para antes de deitar, para minimizar a hipoglicemia nocturna e proporcionar maiores níveis de insulina à medida que aumenta a glicemia antes do inicio da manhã. Este regime não implica horários de refeição tão rígidos como o convencional mas, no caso de alteração do padrão das refeições ou do seu conteúdo ou aumento da actividade física há risco de hiper ou hipoglicemia. 19

20 Ao interpretar os valores obtidos pela auto-monitorização, o doente deve atender ao facto de a glicemia em jejum ser determinada pelo análogo lento da noite anterior, a glicemia antes do almoço está dependente da insulina de curta acção matinal. A glicemia ao deitar relaciona-se com a insulina de acção curta administrada ao jantar. A administração de insulina com este tipo de regime pode ser resumida no esquema seguinte: Pequenoalmoço Almoço Jantar Glargina ou Determir Insulina plasmática Asparte ou Lispro 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Tempo (h) Ilustração 3: Exemplo de esquema terapêutico usando regime de MDI (adaptado de Hirsch, 2005) Jacqueminet et al (2005) afirmam que os doentes que aceitam bem a sua doença, fazendo um controlo intensivo, são os que mais frequentemente atingem níveis de HbA1c inferiores a 7.5%. As complicações severas podem ser evitadas sem aumentar o risco de hipoglicemia. No entanto, só 50% dos diabéticos atingem estes objectivos e muitos fazem episódios repetidos de hipo ou hiperglicemias. Muitas vezes o obstáculo relaciona-se com problemas psicológicos dificuldades na auto-regulação, negação da doença ou fobia à hipoglicemia. Também nas mulheres jovens com distúrbios alimentares é difícil atingir um bom controlo terapêutico. Outras vezes o problema relaciona-se com o próprio médico, que não prescreve o regime mais adequado ou impõe ao doente objectivos que este não pode atingir. 20