Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas: por que/quando/como

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1 Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas: por que/quando/como Esta atividade educativa é patrocinada por um subsídio educativo independente concedido pela Novo Nordisk.

2 Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas: por que/quando/como Esta atividade educativa é destinada a um público internacional de profissionais de cuidados de saúde de fora dos EUA, especificamente diabetologistas, endocrinologistas, especialistas em medicina interna, médicos de família, cardiologistas e outros profissionais de cuidados de saúde envolvidos na gestão de pacientes com diabetes mellitus. O objetivo geral desta iniciativa é melhorar a gestão atual e futura de pacientes com diabetes mellitus ao educar profissionais de cuidados de saúde de fora dos EUA sobre quando e como utilizar a insulina adequadamente na prática clínica. Após a conclusão desta atividade os participantes estarão aptos a: Examinar a fundamentação e a evidência para o início oportuno e a utilização adequada da insulina e seus análogos modernos em pacientes com diabetes tipo 2. Avaliar os gatilhos clínicos e diagnósticos específicos para determinar a época mais adequada para iniciar a insulinoterapia como parte de uma abordagem de tratamento personalizada. Avaliar as estratégias sobre como superar a inércia à insulina e como iniciar e otimizar a insulinoterapia na prática clínica. Informações sobre o corpo docente e declarações A WebMD Global exige que cada indivíduo que tenha controle sobre o teor de uma das suas atividades educativas declare quaisquer relações financeiras relevantes ocorridas nos últimos 12 meses que possam criar um conflito de interesses. Jiten P. Vora, MD, Professor de Medicina; Médico consultor e Endocrinologista dos Hospitais Universitários Reais de Liverpool (Royal Liverpool University Hospitals), Liverpool, Reino Unido Declaração: Jiten P. Vora, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi Stephen Gough, MD, FRCP, Professor de Diabetes; Médico consultor do Centro de Diabetes, Endocrinologia e Metabolismo de Oxford (Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology, and Metabolism, OCDEM), Churchill Hospital, Oxford, Reino Unido Declaração: Stephen Gough, MD, FRCP, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Sanofi Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Stephen Colagiuri, MD, Professor de Saúde Metabólica do Instituto Boden para a Obesidade, Nutrição e Exercício (Boden Institute of Obesity, Nutrition, and Exercise), Universidade de Sydney, Sydney, Nova Gales do Sul, Austrália Declaração: Stephen Colagiuri, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Pg.2

3 Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Medtronic, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Roche Diagnostics; Sanofi; SERVIER; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Medtronic, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Roche Diagnostics; Sanofi; SERVIER Pg.3

4 Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas: por que/quando/como A fundamentação para o início oportuno da insulina e o uso adequado de análogos em indivíduos com DM2 Evidência dos benefícios do controle glicêmico A obtenção de um controle glicêmico em estágio inicial da diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é um aspecto essencial da gestão da doença. [1] Os benefícios de um controle glicêmico prematuro e intensivo na redução do risco do desenvolvimento e do avanço de complicações microvasculares e macrovasculares associadas com a DM2 foram demonstrados em ensaios clínicos históricos. [2-5] Análises de estudos de mortalidade-morbidez de grande porte demonstraram que um controle glicêmico intensivo deu origem a reduções significativas (14% a 15%) no risco de infarto do miocárdio (IM) não fatal até 5,4 anos. [2,6,7] Durante um estudo de acompanhamento de dez anos do Estudo Prospectivo em Diabetes do Reino Unido (UK Prospective Diabetes Study, UKPDS), os pacientes com DM2 apresentaram uma redução contínua no risco de sofrerem complicações microvasculares, IM e morte por qualquer causa além do período de controle glicêmico intensivo. Esta memória metabólica destaca a importância de não esperar até que as complicações ocorram antes de melhorar o controle glicêmico. [5,8] Em contraposição ao acompanhamento do UKPDS, o estudo clínico recentemente publicado chamado Ação em diabetes e doença vascular - Avaliação controlada de Preterax e Diamicron com liberação modificada (Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation, ADVANCE)-ON mostrou que um controle glicêmico estrito não reduziu a mortalidade ou desfechos cardiovasculares de grande porte. Contudo, isto pode ser devido ao fato de que os pacientes neste estudo clínico tinham idade mais avançada e uma maior duração da DM2 e, além disso, tiveram um período de acompanhamento mais curto (5 anos) em comparação ao do UKPDS (10 anos). [9] O estudo clínico chamado Ação para controlar o risco cardiovascular na diabetes (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD) foi interrompido depois de ter encontrado uma associação entre o controle glicêmico intensivo e um aumento da mortalidade por todas as causas. Contudo, a obtenção acelerada de alvos agressivos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) (<6%) pode ter sido um fator contribuinte. [10] Estudos posteriores demonstraram que o aumento da mortalidade estava associado com níveis de HbA1c mais elevados e não com a hipoglicemia, e a sua causa não é completamente compreendida. [11,12] Todavia, o controle glicêmico deve ser encarado em contexto mais abrangente de gerir o aumento do risco de morbidade vascular e mortalidade associadas com a DM2. [10,13-15] O controle eficaz da morbidez vascular e da mortalidade é alcançado através de modificação do estilo de vida, a utilização de agentes anti-hiperglicemiantes e a gestão de fatores de risco cardiovascular como, por exemplo, hiperlipidemia e hipertensão. [9,16-18] O papel da função das células β pancreáticas na DM2 A DM2 é caracterizada por um declínio gradual na função das células β pancreáticas, o que dá origem a uma deficiência insulínica causada, parcialmente, pelos efeitos tóxicos de níveis elevados de glicose e ácidos gordos livres. [19,20] Antes do início da DM2, muitos anos de resistência à insulina predispõem os pacientes a um declínio na função das células β. [21,22] O estágio inicial da doença é caracterizado por uma redução na secreção prandial de insulina, porém, conforme a DM2 avança, ocorre também uma redução da secreção de insulina basal, o que dá origem a uma hiperglicemia basal prolongada devido a uma perda global da função das células β (Figura 1). [23] Pg.4

5 Figura 1. O impacto da redução da massa de células β no avanço da DM2. Adaptado de Meier JJ, e col. [23] A importância do início oportuno da insulinoterapia O objetivo de tratar a hiperglicemia em indivíduos recém-diagnosticados com DM2 é alcançar um controle glicêmico e, através da sua manutenção, reduzir as complicações de longo prazo. [19] O controle glicêmico pode ser alcançado por meio de modificações do estilo de vida e a utilização de tratamentos orais e injetáveis, incluindo a insulina. [24] Estratégias de tratamento precisam ser modificadas regularmente conforme a DM2 avança, e pode vir a ser necessário incluir a insulina no esquema de tratamento. Uma das metas da insulinoterapia é replicar o perfil fisiológico da insulina endógena a fim de minimizar os desvios nos níveis de glicemia pós-prandial e suprimir a produção de glicose hepática entre as refeições. [25] A insulina é o agente de redução da glicose mais potente, e existe evidência muito forte da sua capacidade de reduzir os níveis de HbA1c de maneira rápida e eficaz em pacientes com DM2. [13,18,26,27] Contudo, a redução dos níveis de HbA1c com agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (glucagon-like peptide-1, GLP-1) parece ser pelo menos equivalente àquela ocorrida com a insulina basal, conforme demonstrado por uma análise post hoc dos estudos clínicos DURATION-3 e LEAD-5. [28] A insulina reverte rapidamente a glicolipotoxicidade associada com a DM2. [19] Para muitos pacientes, a insulina é a melhor opção de tratamento, e o seu esquema normalmente incluirá também agentes anti-hiperglicemiantes orais, em particular, a metformina ou os agonistas do receptor de GLP-1 injetáveis. Pg.5

6 Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas: por que/quando/como Prorrogar o início da insulinoterapia pode dar origem a períodos prolongados de controle glicêmico inadequados. A introdução precoce de insulina em esquemas de tratamento demonstrou prolongar a secreção da insulina endógena, e pode também retardar o avanço da DM2. [27] A maioria das diretrizes de tratamentos principais recomenda um início precoce da insulinoterapia em pacientes com hiperglicemia grave e a inclusão da insulina em esquemas para a maioria dos pacientes quando for evidente que os alvos terapêuticos não são cumpridos. [18,29-31] Em vez de esperar pela piora nos níveis de HbA1c, os médicos são aconselhados a modificar o esquema de tratamento do paciente para que possa alcançar o seu nível alvo de HbA1c. Mesmo assim, a intensificação do tratamento é frequentemente prorrogada pelos médicos e este comportamento, conhecido como inércia clínica, será tratado na segunda parte. Benefícios, efeitos colaterais comuns e riscos da insulinoterapia Os agentes anti-hiperglicemiantes orais podem ser muito eficazes em estágios iniciais da doença, mas a insulina demonstrou ser eficaz em todos os estágios e frequentemente precisa ser incluída em um esquema de tratamento para possibilitar alcançar o controle glicêmico. [12,18] Quando incluída na forma de um terceiro agente em um tratamento, é provável que a insulina seja mais eficaz em melhorar o controle glicêmico que outros agentes orais, especialmente em pacientes com um nível de HbA1c de 9% ou superior. A insulinoterapia permite que os pacientes com DM2 alcancem níveis de glicose plasmática em jejum (GPJ) quase normais de uma maneira fácil e que pode ser continuada por muitos anos. [19] O tratamento com insulina é, via de regra, seguro e nenhum aumento no risco de desenvolver doença oncológica ou cardiovascular foi demonstrado. [32,33] Os efeitos colaterais mais comuns da insulinoterapia são a hipoglicemia e o aumento do peso. Entre 7% e 15% dos pacientes com DM2 apresentam no mínimo um episódio hipoglicêmico por ano, e entre 1% a 2% apresentam um episódio grave. [17] O estudo de hipoglicemia do Reino Unido (UK Hypoglycemia Study) mostrou que o risco de apresentar hipoglicemia entre os pacientes com DM2 não foi superior ao dos pacientes tomando uma sulfonilureia no prazo de dois anos depois do início da insulinoterapia, e foi consideravelmente inferior ao dos pacientes com diabetes tipo 1 durante os primeiros cinco anos de tratamento. [34] A frequência dos episódios hipoglicêmicos também foi associada com diversos outros fatores, incluindo a utilização de alvos de HbA1c mais rígidos, sulfonilureias, a redução da ingestão calórica, o consumo de álcool, refeições atrasadas e disfunção renal. [17,35] Pacientes com DM2 com antecedentes de um ou mais episódios hipoglicêmicos graves demonstraram ter uma taxa de mortalidade 2 a 4 vezes maior, mas os motivos para tanto tal são desconhecidos. [35,36] Ademais, em vez de ser uma causa de uma taxa de mortalidade mais elevada, a hipoglicemia pode ser um indicador para indivíduos com risco de morte mais elevado. [37] Mesmo assim, é aconselhável reduzir a posologia da insulina em pacientes com DM2 com antecedentes de hipoglicemia. [17,18] O temor de apresentar hipoglicemia, particularmente a hipoglicemia noturna, habitualmente gera atrasos no início da insulinoterapia. [38] O aumento do peso é outro efeito colateral comum da insulina. Os indivíduos com DM2 tratados com insulina podem ter um aumento de peso de um a três quilos a mais que os indivíduos tratados com outros agentes anti-hiperglicemiantes. [17] No estudo clínico UKPDS, os indivíduos que tiveram o maior aumento de peso no período de tempo mais curto foram aqueles tratados com insulina, e os indivíduos recebendo tratamento intensivo tiveram um aumento de peso maior que os participantes no grupo de tratamento tradicional. [14] O aumento de peso entre os pacientes com DM2 recebendo tratamento intensivo também foi relatado nos estudos clínicos ADVANCE e ACCORD. [3,10] A maioria dos pacientes com DM2 já apresenta excesso de peso e, portanto, o aumento de peso associado com a insulinoterapia pode ser particularmente preocupante. Além disso, o temor em apresentar hipoglicemia pode fazer com que os pacientes comam em excesso para evitar a ocorrência do evento, e com isso contribuindo para um aumento de peso ainda maior. [38] As vantagens das insulinas modernas O objetivo da terapia com insulina basal em bolus é reproduzir o perfil fisiológico da insulina endógena, satisfazendo as exigências relacionadas com as refeições e as basais. Contudo, a insulina regular tem uma duração de ação mais prolongada e um pico mais baixo que o perfil fisiológico de insulina depois de uma refeição, e a protamina neutra Hagedorn (neutral protamine Hagedorn, NPH) apresenta um pico em perfil no prazo de quatro a oito horas, o que pode dar origem à hipoglicemia. Também apresenta uma variação considerável entre pacientes e nos próprios pacientes e, assim, doses idênticas podem ter efeitos glicêmicos diferentes. [39,40] Estas limitações estavam e estão sendo tratadas com o desenvolvimento de novos análogos da insulina, tendo sido o primeiro disponibilizado nos anos Com os análogos, a molécula de insulina é modificada de modo a: (1) encurtar a sua ação: análogos de resposta rápida que imitam a resposta insulínica a uma refeição e são utilizados em esquemas insulínicos intensificados (aspártica, lispro, glulisina); ou (2) prolongar a sua ação: análogos da insulina basal que imitam a secreção da insulina durante a noite e entre as refeições (detemir, glargina).[12] Os análogos da insulina representam um aperfeiçoamento significativo na insulinoterapia. Pg.6

7 Os análogos da insulina basal de ação prolongada, detemir e glargina, apresentam perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos mais demorados, mais planos e mais estáveis que os da NPH. [41] Os seus efeitos ocorrem no prazo de uma a quatro horas e têm uma duração de ação de até 24 horas. Diversos ensaios clínicos em pacientes com DM2 demonstraram que a insulina detemir (quando tomada uma ou duas vezes ao dia) e glargina (uma vez ao dia) alcançam um controle glicêmico similar entre si e similar ao da NPH e são eficazes em diversos esquemas de tratamento insulínico. [42-44] Os esquemas que incluem insulina detemir ou glargina permitem que a maioria dos pacientes alcance um nível de HbA1c inferior a 7%. [45,46] A insulina glargina e detemir têm perfis de ação similares e ambos os agentes apresentam um risco menor de causar hipoglicemia, em particular hipoglicemia noturna, do que a NPH. [44,46-48] Um exame sistemático e uma meta-análise de quatro estudos clínicos controlados e aleatorizados de grande porte demonstrou que ambos os análogos são seguros e eficazes. [49] Mesmo assim, apesar das vantagens sobre a insulina NPH, os análogos da insulina basal não replicam completamente o perfil fisiológico basal da insulina, estão associados com um perfil de tempo x ação menos plano em doses mais elevadas, tendo menos de 24 horas de duração de ação em alguns indivíduos, e ainda apresentam certa variabilidade no próprio paciente. [50,51] De modo a tratar destas limitações, diversos análogos da insulina basal de próxima geração foram desenvolvidos nos últimos anos. O objetivo destas novas terapias é administrar a insulina de modo contínuo, estável e previsível no prazo de 24 horas ou mais, com variabilidade mínima e um baixo risco de causar hipoglicemia. [39,40,52] A insulina degludec está no estágio mais avançado de desenvolvimento e a sua utilização foi autorizada na União Europeia em Apresenta uma duração de ação plana, estável e ultralonga (>42 horas) devido à sua estrutura, permitindo que seja administrada uma vez ao dia, com intervalos posológicos flexíveis entre 8 a 40 horas (Figura 2) [53,54] Isto permite que os pacientes acomodem doses perdidas e circunstâncias que evitam uma administração noturna regular do medicamento. [55,56] Figura 2. Perfil farmacodinâmico de diferentes doses de insulina degludec. Adaptado de Heise T, e col. [53] TIG = taxa de infusão de glicose A insulina degludec tem uma meia-vida de 25 horas, e o efeito de redução da glicose aumenta em proporção aos aumentos na dose. [53] A eficácia e a segurança da degludec foram avaliadas em diversos ensaios clínicos de pacientes com DM2. Quando comprada com a glargina em esquema com insulina basal-bolus com insulina aspártica tomada com as refeições, demonstrou níveis similares de controle glicêmico, mas taxas mais baixas de hipoglicemia global. [57] Quando comparada com insulina glargina em esquema com administração uma vez ao dia de metformina por um ano, alcançou reduções similares nos níveis de HbA1c aos da glargina, mas taxas de hipoglicemia noturna mais baixas. [58] Uma meta-análise de cinco estudos clínicos comparando a insulina degludec com a glargina em pacientes que necessitavam de altas doses de insulina basal demonstrou que os pacientes Pg.7

8 Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas: por que/quando/como tratados com degludec apresentaram níveis de GPJ mais baixos, uma taxa de hipoglicemia global 21% menor e uma taxa de hipoglicemia noturna 52% menor. [59] Ao contrário da detemir e da glargina, a insulina degludec pode ser coformulada com outras insulinas. Em um estudo clínico de validação de conceito em pacientes com DM2, uma coformulação de insulina degludec/aspártica demonstrou taxas de hipoglicemia e reduções globais nos níveis de HbA1c similares aos da glargina, mas resultou em melhor controle da glicose plasmática pós-prandial (GPP). [50] Sua utilização foi autorizada na União Europeia e em diversos outros países. Um estudo clínico comparando a segurança da degludec com a glargina em pacientes com DM2 com alto risco de apresentarem eventos cardiovasculares (DEVOTE) está sendo atualmente realizado. [60] A insulina glargina U300 é uma nova formulação de glargina em estágio avançado de desenvolvimento clínico. Apresenta um perfil de tempo x ação mais plano e mais prolongado do que a glargina padrão, com menor risco de causar hipoglicemia. [39,61-63] A insulina peglispro (anteriormente conhecida como LY ) é um análogo de ação prolongada da insulina lispro que demonstrou uma duração de ação além de 36 horas, taxas de hipoglicemia noturna mais baixas, reduções mais acentuadas no peso corporal e menos variabilidade que a glargina; os estudos clínicos de fase 3 necessários para o pedido de aprovação estão agora concluídos [64-66] Um medicamento biossimilar à insulina glargina com uma duração de ação de até 24 horas recebeu autorização para utilização na União Europeia e nos Estados Unidos, mas ainda não está disponível no mercado. [67] Formas análogas da insulina foram estudados em combinação com as terapias com base em incretina, agonistas do receptor de GLP-1 e inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). [68] Suas ações são complementares, sendo que as insulinas basais melhoram a GPJ e as incretinas controlam a GPP, com baixo risco para hipoglicemia e os efeitos compensadores no peso dos agonistas do receptor de GLP-1 mitigam o aumento de peso associado com a insulina. [68,69] A combinação dos análogos da insulina com o receptor de GLP-1 será tratada na segunda e terceira partes deste programa. Os aperfeiçoamentos na insulinoterapia nos últimos anos possibilitados pelo desenvolvimento de análogos da insulina e a capacidade de combinar e coformular análogos com outros agentes anti-hiperglicemiantes oferece benefícios clinicamente importantes tanto aos médicos como aos pacientes no controle eficaz da hiperglicemia na DM2. Referências 1. Stolar MW. Defining and achieving treatment success in patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc. 2010;85(12):S50- S Mattila TK, de Boer A. Influence of intensive versus conventional glucose control on microvascular and macrovascular complications in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2010;70(17): Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24): Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. Br Med J. 2000;321(7258): Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15): Marso SP, Kennedy KF, House JA, et al. The effect of intensive glucose control on all-cause and cardiovascular mortality, myocardial infarction and stroke in persons with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diab Vasc Dis Res. 2010;7(2): Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52(11): Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15): Zoungas S, Chalmers J, Neal B, et al; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014;371(15): Pg.8

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12 Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas: por que/quando/como 66. ClinicalTrials.gov. A study of insulin peglispro (LY ) in participants with type 2 diabetes mellitus. Updated November 17, Accessed October 27, Nainggolan L. First biosimilar insulin, glargine, approved in EU. Medscape Medical News. September 10, Accessed January 12, Ahrén B. Insulin plus incretin: a glucose-lowering strategy for type 2-diabetes. World J Diabetes. 2014;5(1): Vora J. Combining incretin-based therapies with insulin: realizing the potential in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S226-S232. Pg.12

13 Quando devem ser iniciadas as insulinas modernas em pacientes com DM2 como parte de um plano de tratamento individualizado? A fundamentação para a terapia anti-hiperglicêmica individualizada em pacientes com DM2 Há um consenso generalizado entre diversas diretrizes de tratamento sobre a necessidade do médico de adotar uma abordagem centralizada no paciente na gestão da hiperglicemia em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). As decisões relacionadas a quando e como iniciar o tratamento precisam levar em consideração a natureza progressiva e variável da doença, o impacto exercido pela idade e as comorbidades, a variedade de fármacos disponível e o perfil de cada um. Fatores específicos do paciente também precisam ser levados em consideração e é importante que o paciente assuma um papel ativo na gestão de sua doença. [1-4] Na declaração de posicionamento de 2012 e atualização de 2015, a Associação Americana de Diabetes/Associação Europeia para o Estudo de Diabetes (American Diabetes Association, ADA)/(European Association for the Study of Diabetes, EASD) recomendam individualizar os alvos da hemoglobina glicosilada (HbA1c) e as estratégias de tratamento de acordo com as necessidades de cada paciente. Os alvos devem levar em consideração a idade do paciente e a duração da DM2 e a presença de comorbidades, bem como as exigências de seus estilos de vida e a motivação em melhorar o controle glicêmico. [3,4] As declarações destacam que dieta, exercício e educação são a fundação de qualquer programa de tratamento da DM2. O algoritmo da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (American Association of Clinical Endocrinologists, AACE) de 2013 para tratar a DM2 também enfatiza a importância de otimizar o estilo de vida do paciente, mas aconselha que toda a farmacoterapia necessária seja iniciada simultaneamente com a modificação do estilo de vida. Também recomenda individualizar os alvos da HbA1c e selecionar terapias que minimizam o risco de apresentar hipoglicemia e aumento do peso e que contam com mecanismos de ação complementares. [2] As diretrizes recomendam uma abordagem em etapas à gestão da DM2, pela qual os pacientes são regularmente acompanhados e o tratamento anti-hiperglicêmico é intensificado assim que for ficar evidente que os alvos glicêmicos não são cumpridos. Alvos glicêmicos Os alvos glicêmicos recomendados pelas diretrizes estabelecem um intervalo de 6,0% a 7,0% para a HbA1c para a maioria dos pacientes. A AACE recomenda uma meta de 6,5% ou inferior para a HbA1c para a maioria dos pacientes, porém, caso isto não possa ser alcançado sem resultados adversos, sugere-se uma meta inferior a 7%. [2] A Federação Internacional de Diabetes (International Diabetes Federation, IDF) recomenda um alvo inferior a 7% para a HbA1c e até mesmo menor caso possa ser alcançado com facilidade e segurança. Por outro lado, um alvo superior a 7% é recomendado aos indivíduos com comorbidades ou aqueles que já apresentaram hipoglicemia devido ao controle glicêmico. [2] Esta abordagem individualizada para os alvos glicêmicos também está refletida nas declarações de posicionamento da ADA/EASD. [3,4] A recomendação geral é um alvo de HbA1c inferior a 7% para a maioria dos pacientes. Contudo, um alvo mais restrito (p. ex., 6,0% a 6,5%) pode ser estabelecido para pacientes cuja duração da DM2 é curta, que têm longa esperança de vida e não têm doença cardiovascular significativa, desde que o alvo possa ser alcançado sem o paciente apresentar hipoglicemia significativa ou outros eventos adversos. Alvos menos restritos (p. ex., 7,5% a 8,0% ou superior) podem ser adequados para pacientes com esperança de vida limitada, antecedentes de hipoglicemia grave, comorbidades abrangentes ou complicações avançadas e quando os alvos glicêmicos demonstram ser difíceis de serem alcançados anteriormente (Figura). [3,4] A glicose plasmática em jejum (GPJ) e a glicose plasmática pós-prandial (GPP) contribuem para a HbA1c, e ambas devem ser examinadas para alcançar um controle glicêmico eficaz. Existe alguma evidência sugerindo que quando os níveis de HbA1c são superiores a 7,0% apesar da terapia oral e de mudanças na dieta, a GPJ é um fator de contribuição mais dominante para a hiperglicemia. [5,6] A estratégia frequentemente preferida para alcançar um controle glicêmico é, portanto, ter como alvo a GPJ utilizando a insulina basal ou outros métodos. Caso os níveis de HbA1c se mantenham elevados depois de otimizar a GPJ, é necessário tratar da contribuição pela hiperglicemia pós-prandial. [5-7] Os alvos de GPJ e GPP recomendados pelas principais diretrizes de tratamento são mostrados na Tabela. [2,3,8,9] Todas as diretrizes defendem o acompanhamento dos níveis de HbA1c regularmente, além de examinar e modificar o tratamento do paciente se os níveis de HbA1c continuarem acima do nível alvo. Pg.13

14 Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas: por que/quando/como Tabela. Alvos recomendados para glicose plasmática Dados oriundos de Garber AJ, e col. [2] ; Inzucchi SE, e col. [3] ; Handelsman Y, e col. [8] ; International Diabetes Federation. [9] AACE = American Association of Clinical Endocrinologists (Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos); ADA = American Diabetes Association (Associação Americana de Diabetes); EASD = European Association for the Study of Diabetes (Associação Europeia para o Estudo de Diabetes); GPJ = glicose plasmática em jejum; IDF = International Diabetes Federation (Federação Internacional de Diabetes); GPP = glicose pós-prandial Quando é a insulina recomendada nas diretrizes de tratamento? Nas abordagens por etapas recomendadas pelas diretrizes, a terapia de primeira linha normalmente consiste em metformina mais alterações no estilo de vida, progredindo então para terapia dupla se os alvos de HbA1c não tiverem sido cumpridos depois de três meses, e depois avançando para a terapia tripla se os alvos não tiverem sido cumpridos depois de outros três meses. Por exemplo, depois de três meses de monoterapia com metformina e o insucesso em alcançar um alvo de HbA1c, as diretrizes da ADA/EASD recomendam acrescentar uma sulfonilurea, uma tiazolidinediona, um agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (glucagon-like peptide-1, GLP-1), um inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), um inibidor da proteína cotransportadora de sódio/glicose 2 (sodium glucose cotransporter 2, SGLT2) ou insulina basal ao esquema do paciente. Se os níveis de HbA1c continuarem acima do alvo depois de outros três meses, as diretrizes recomendam acrescentar um terceiro agente redutor da glicose dessa mesma lista (caso ainda não tenha sido acrescentado). A escolha depende de diversos fatores específicos ao paciente e à doença. [3,4] O algoritmo de controle glicêmico da AACE propõe uma abordagem em etapas similar, sendo a insulina uma das opções para a terapia dupla e tripla, desde que seja utilizada com cautela (Figura). A AACE também recomenda utilizar agonistas do receptor de GLP-1, inibidores da DPP-4 e inibidores da α-glucosidase como alternativas à metformina na monoterapia e sugere os agonistas do receptor de GLP-1 como sendo o segundo agente preferido na terapia dupla com metformina e o terceiro agente preferido na terapia tripla. Aconselha começar com monoterapia em pacientes com níveis de HbA1c abaixo de 7,5%, terapia dupla se os níveis de HbA1c forem iguais a ou entre 7,5% e 9,0% e estratégias mais intensivas nos pacientes cujos níveis de HbA1c forem superiores a 9,0%. Pg.14

15 Figura. O algoritmo de controle glicêmico da AACE. Adaptado de Garber AJ, e col. [2] AACE = American Association of Clinical Endocrinologists (Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos); i-ag = inibidor da α-glucosidase; -i-dpp-4 = inibidor da dipeptidil peptidase-4; GLN = glinida; AR GLP-1 = agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon; HbA1c = hemoglobina glicosilada; MET = metformina; QR = quick release (liberação rápida); SGLT2 = proteína cotransportadora de sódio/glicose 2; SU = sulfonilureia; TZD = tiazolidinediona. Em última instância, a insulinoterapia é necessária para muitos pacientes conforme a DM2 avança. [3,4,10] A inclusão da insulina (tradicionalmente uma insulina basal) na terapia tripla é claramente indicada para os pacientes que não alcançaram os alvos glicêmicos com dois ou mais agentes anti-hiperglicemiantes e é acrescentada à terapia dupla ou utilizada para substituir outro terceiro agente, tal como a sulfonilureia. [2-4,9-11] A insulina será provavelmente mais eficaz que a maioria dos outros agentes quando utilizada na terapia tripla, especialmente se os níveis de HbA1c forem muito altos ( 9%). Os pacientes cujos níveis de HbA1c continuarem descontrolados com a terapia tripla podem vir a progredir para estratégias insulínicas mais complexas envolvendo múltiplas doses diárias. Isto será tratado na terceira parte deste programa. A insulina também é recomendada na terapia dupla com metformina (novamente, geralmente uma insulina basal), acrescentada à monoterapia ou para substituir um segundo agente menos eficaz. [2-4] A utilização da insulina como esquema de tratamento inicial deve ser considerada em pacientes que apresentam hiperglicemia grave (HbA1c >10%). [2-4,10,11] A maioria das diretrizes recomenda iniciar a insulinoterapia de curto prazo em pacientes com hiperglicemia sintomática grave. [2-4,9,11] Esta representa uma maneira eficaz de reverter os efeitos tóxicos de curto prazo de níveis elevados de glicose e ácidos gordos livres e existe certa evidência de que consegue preservar a função das células β. [12,13] Pg.15

16 Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas: por que/quando/como Pacientes adequados/gatilhos da HbA1c A decisão de iniciar insulinoterapia e selecionar que tipo de insulina deve ser utilizada é complexa, sendo influenciada por diversos fatores. Os médicos precisam levar em consideração o risco do paciente de apresentar eventos cardiovasculares, a presença de comorbidades, os antecedentes e o risco de apresentar hipoglicemia, bem como a sua saúde geral e motivação para iniciar insulina. Em última instância, a decisão de iniciar insulina precisa ser feita em consulta e com o apoio do paciente. Tanto o médico como o paciente devem estar cientes de que os indivíduos cujos níveis de HbA1c são superiores a 8,0%, que tomam dois ou mais agentes anti-hiperglicemiantes orais ou um agonista do receptor de GLP-1 e que apresentam DM2 de longa data muito provavelmente não alcançarão os alvos glicêmicos com o acréscimo de outro agente oral. Para este tipo de paciente, a recomendação é de acrescentar uma dose diária de insulina basal ao seu esquema. [2] Como anteriormente descrito, existe um amplo consenso de que os pacientes com hiperglicemia grave irão provavelmente beneficiar de uma insulinoterapia precocemente iniciada. Outros tipos de pacientes com DM2 que possivelmente irão beneficiar de um início precoce da insulinoterapia são [12] : 1) os que apresentam um aumento mais pronunciado na GPJ do que na GPP; 2) pacientes mais magros, porque têm menor probabilidade de aumentar de peso e maior probabilidade de terem deficiência de insulina; 3) pacientes obesos que tomam insulina combinada com um agonista do receptor de GLP-1 e 4) pacientes que tomam um agonista do receptor de GLP-1 cuja GPJ continua elevada. Ademais, os pacientes com uma postura positiva sobre a insulinoterapia têm maior probabilidade de alcançarem taxas de remissão mais elevadas. Um melhor controle glicêmico, um índice de massa corporal mais elevado, uma melhor resistência à insulina e uma menor duração da DM2 no nível basal são fatores que preveem uma melhor resposta ao tratamento com insulina. Uma obtenção mais rápida do controle da glicose e uma necessidade de doses mais baixas de insulina exógena preveem uma melhor reposta durante o tratamento com insulina, enquanto que um controle glicêmico melhor e uma maior melhoria na função das células β são fatores que preveem uma reposta melhor imediatamente depois do tratamento. Obstáculos ao início da insulinoterapia na prática clínica Embora os benefícios da insulina estejam bem estabelecidos, a sua introdução em esquemas de tratamento antihiperglicemiantes é frequentemente prorrogada até o desenvolvimento de complicações associadas com a DM2. O estudo de levemir uma vez ao dia (Study of Once Daily Levemir, SOLVE) demonstrou que antes da introdução da insulina detemir de longa duração nos esquemas de tratamento, o nível médio de HbA1c entre os pacientes era de 8,9%, e a duração média da doença era de 10 anos. [14] Um estudo com mais de pacientes com DM2 no Reino Unido mostrou que os níveis médios de HbA1c quando o tratamento com insulina havia sido iniciado eram 8,7% a 9,7%, e o controle glicêmico era deficiente durante mais de sete anos antes da introdução da insulina. [15] A incapacidade de introduzir ou intensificar a insulinoterapia pode ser devida à inércia clínica, pela qual um médico ou outro profissional de cuidados de saúde reconhece a existência de um problema mas não toma nenhuma medida. [16,17] Um estudo com coortes realizado em 2010 em pacientes com DM2 no Reino Unido demonstrou que, em média, os níveis de HbA1c chegavam a 9% antes de o tratamento ser intensificado. [18] Esta ausência de ação em lidar com o problema de controle glicêmico deficiente em pacientes com DM2, apesar de reconhecer-se o problema clínico que ela traz, está bem documentada. [17,19] Contudo, as posturas dos pacientes também são responsáveis pelos atrasos no início do tratamento com insulina. Um estudo com pacientes com DM2 nos Estados Unidos mostrou que aproximadamente trinta por cento dos indivíduos que eram receitados insulina não a iniciavam ou não renovavam sua receita médica. [20] Muitos pacientes têm uma opinião negativa sobre iniciar a insulinoterapia, vendo a insulinoterapia como sendo uma falha própria ou associada a um aumento do risco de complicações relativas à diabetes. [21,22] Tanto os médicos como os pacientes podem ter a percepção de que os esquemas de insulina são complexos e podem afetar negativamente a vida diária do paciente. [22,23] Também podem ter preocupações relativas ao aumento do risco de hipoglicemia, particularmente a hipoglicemia noturna, que tem sido associada com a insulina. [24,25] O receio do aumento do peso associado com a insulina é outro obstáculo à sua utilização, uma vez que a maioria dos pacientes com DM2 já apresenta excesso de peso e também pode vir a comer em demasia como modo de defesa contra a hipoglicemia. [24] O temor de agulhas também é um obstáculo contra a utilização da insulina para alguns pacientes. [20] Pg.16

17 Como superar a inércia insulínica Estudos sobre as posturas em relação à insulinoterapia demonstraram que é menos provável ocorrerem atrasos em seu início entre especialistas do que entre médicos de família e enfermeiros. Estes estudos também recomendam intervenções educativas para facilitar o uso da insulina e para evitar que os médicos usem a possibilidade da adminitração da insulinoterapia como ameaça aos pacientes. [26-28] O questionário on-line sobre posturas, desejos e necessidades da diabetes (Diabetes Attitudes, Wishes and Needs, DAWN2) de 2013, realizado com 4785 prestadores de cuidados de saúde em 17 países, demonstrou que até aproximadamente trinta por cento dos profissionais de cuidados de saúde não contavam com nenhum tipo de formação formal em relação à diabetes. Com base neste resultado, os autores expressaram a necessidade de mais educação, formação e recursos para poder superar os obstáculos contra uma assistência ideal. [29] O desenvolvimento de análogos da insulina basal ajudou a lidar com alguns dos obstáculos à insulinoterapia. Eles estão associados com menores taxas de hipoglicemia, particularmente a hipoglicemia noturna, do que as insulinas mais antigas, e com aperfeiçoamentos no controle glicêmico. A disponibilidade de posologia uma vez ao dia faz com que a sua administração seja mais fácil que a das insulinas antigas. [30-32] O perfil de ação ultralongo dos análogos de segunda geração mais modernos significa que os pacientes podem manter o controle glicêmico mesmo quando eles variam os intervalos de administração, proporcionando mais flexibilidade do que era possível anteriormente. [33,34] A utilização de agonistas do receptor de GLP-1, que conta com efeitos neutros no peso, combinada com análogos da insulina basal ajuda a mitigar o aumento do peso associado com a insulina. [35,36] Aperfeiçoamentos da insulinoterapia devido ao desenvolvimento de análogos da insulina de longa duração oferecem a possibilidade de um melhor controle glicêmico em pacientes com DM2 e a oportunidade de lidar com alguns dos principais motivos para a falha em introduzir a insulina em esquemas de uma maneira oportuna que otimize os resultados do tratamento. Referências 1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American Association of Clinical Endocrinologists comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement--executive summary. Endocr Pract. 2013;19(3): Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6): Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1): Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care. 2003;26(3): Riddle M, Umpierrez G, DiGenio A, Zhou R, Rosenstock J. Contributions of basal and postprandial hyperglycemia over a wide range of A1C levels before and after treatment intensification in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34(12): Woerle HJ, Neumann C, Zschau S, et al. Impact of fasting and postprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes Importance of postprandial glycemia to achieve target HbA1c levels. Diabetes Res Clin Pract. 2007;77(2): Handelsman Y, Mechanick JI, Blonde L, et al. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2): International Diabetes Federation. Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes, global-guideline-type-2-diabetes-2012 Accessed October 31, Wallia A, Molitch ME. Insulin therapy for type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2014;311(22): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE. Type 2 diabetes: The management of type 2 diabetes. NICE Clinical Guidelines CG Accessed October 31, Pg.17

18 Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas: por que/quando/como 12. Raz I, Mosenzon O. Early insulinization to prevent diabetes progression. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Short-term intensive insulin therapy in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(1): Khunti K, Damci T, Meneghini L, et al. Study of Once Daily Levemir (SOLVE ): insights into the timing of insulin initiation in people with poorly controlled type 2 diabetes in routine clinical practice. Diabetes Obes Metab. 2012;14(7): Khunti K, Wolden ML, Thorsted BL, Andersen M, Davies MJ. Clinical inertia in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study of more than 80,000 people. Diabetes Care. 2013;36(11): Phillips LS, Branch WT, Cook CB, et al. Clinical inertia. Ann Intern Med. 2001;135(9): Ratanawongsa N, Crosson JC, Schillinger D, Karter AJ, Saha CK, Marrero DG. Getting under the skin of clinical inertia in insulin initiation: the Translating Research Into Action for Diabetes (TRIAD) Insulin Starts Project. Diabetes Educ. 2012;38(1): Currie CJ, Peters JR, Tynan A, et al. Survival as a function of HbA(1c) in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet. 2010;375(9713): Peyrot M, Barnett AH, Meneghini LF, Schumm-Draeger PM. Factors associated with injection omission/non-adherence in the Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy study. Diabetes Obes Metab. 2012;14(12): Karter AJ, Subramanian U, Saha C, et al. Barriers to insulin initiation: the translating research into action for diabetes insulin starts project. Diabetes Care. 2010;33(4): Grant RW, Pabon-Nau L, Ross KM, Youatt EJ, Pandiscio JC, Park ER. Diabetes oral medication initiation and intensification: patient views compared with current treatment guidelines. Diabetes Educ. 2011;37(1): Polonsky WH, Fisher L, Guzman S, et al. Psychological insulin resistance in patients with type 2 diabetes: the scope of the problem. Diabetes Care. 2005;28(10): Korytkowski M. When oral agents fail: practical barriers to starting insulin. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(Suppl 3):S18- S Ahrén B. Avoiding hypoglycemia: a key to success for glucose-lowering therapy in type 2 diabetes. Vasc Health Risk Manag. 2013;9: UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia. 2007;50(6): Peyrot M, Rubin RR, Lauritzen T, et al. Psychosocial problems and barriers to improved diabetes management: results of the Cross-National Diabetes Attitudes, Wishes and Needs (DAWN) Study. Diabet Med. 2005;22(10): Shah BR, Hux JE, Laupacis A. Clinical inertia in response to inadequate glycemic control: do specialists differ from primary care physicians? Diabetes Care. 2005;28(3): Miccoli R, Penno G, Del Prato S. Multidrug treatment of type 2 diabetes: a challenge for compliance. Diabetes Care. 2011;34(Suppl 2):S Holt RI, Nicolucci A, Kovacs Burns K, et al. DAWN2 Study Group. Diabetes Attitudes, Wishes and Needs second study (DAWN2 ): cross-national comparisons on barriers and resources for optimal care--healthcare professional perspective. Diabet Med. 2013;30(7): Evans M, Schumm-Draeger PM, Vora J, et al. A review of modern insulin analogue pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in type 2 diabetes: improvements and limitations. Diabetes Obes Metab. 2011;13(8): Owens DR. Insulin preparations with prolonged effect. Diabetes Technol Ther. 2011;13(Suppl 1):S5-14. Pg.18

19 32. Simon AC, DeVries JH. The future of basal insulin supplementation. Diabetes Technol Ther. 2011;13(Suppl 1):S103-S Garber AJ, King AB, Del Prato S, et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-totarget non-inferiority trial. Lancet. 2012;379(9825): Zinman B, Philis-Tsimikas A, Cariou B, et al. Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes: a 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes Care. 2012;35(12): Ahrén B. Insulin plus incretin: a glucose-lowering strategy for type 2-diabetes. World J Diabetes. 2014;5(1): Vora J. Combining incretin-based therapies with insulin: realizing the potential in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S226-S232. Pg.19

20 Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas: por que/quando/como De que maneira a insulinoterapia pode ser iniciada e otimizada na prática clínica? Estratégias para iniciar a insulinoterapia A meta da insulinoterapia é replicar o perfil fisiológico da insulina endógena, a fim de minimizar os desvios nos níveis de glicose plasmática pós-prandial (GPP) e suprimir a produção de glicose hepática entre as refeições. [1] Ela é altamente eficaz em alcançar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2), e diversas formulações de insulina e esquemas de tratamento estão disponíveis. As diversas formas de preparação da insulina são mostradas na Tabela 1. [1-5] A escolha da insulina vai depender da duração da DM2 do paciente, dos seus níveis de GPP, bem como da sua postura a respeito de utilizar esquemas mais complexos. Tabela 1. Formulações de insulina atualmente disponíveis Adaptado de Borgoño CA, e col. [1] ; Owens DR, e col. [2,3] ; Heise T, e col. [4,5] NPH = neutral protamine Hagedorn (protamina neutra Hagedorn); NPL = neutral protamine lispro (protamina neutra lispro); NPA = neutral protamine aspart (protamina neutra aspártica); início = tempo entre a injeção e a insulina começar a fazer efeito; pico = tempo depois da injeção que demora para a insulina alcançar a sua eficácia máxima; duração= período de tempo global durante o qual a insulina permanece eficaz. *A liraglutida é um agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon; outras insulinas basais de segunda geração em vias de desenvolvimento mas que ainda não receberam autorização pelos órgãos reguladores incluem a U300 e a peglispro; um medicamento biossimilar à insulina glargina recebeu autorização para ser utilizado na União Europeia e temporariamente nos Estados Unidos. Pg.20