HISTÓRICO HISTÓRICO. Fenotiazina. Prometazina. Clorpromazina

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1 Prof. José Reinaldo do Amaral HISTÓRICO Fenotiazina Bernthesen, 1883 Antisséptico urinário e anti-helmíntico Uso abandonado devido à toxicidade Halpern, 40s Ação anti-helmíntica Prometazina 1947 Sedativa Potencializadora de barbitúricos e anticolinérgicos HISTÓRICO Clorpromazina Síntese Paul Charpentier 11 de dezembro de 1950 Estudos farmacológicos S. Courvoisier e P. Koetschet Supressão das respostas de reflexos condicionados em animais 1

2 HISTÓRICO Clorpromazina Uso em anestesia Henri Laborit Diminuir ansiedade pré-operatória e potencializar ação dos anestésicos Novo estabilizador vegetativo, que produz um estado de desinteresse do doente pelo que se passa em torno dele HISTÓRICO Clorpromazina Uso em psiquiatria Hamon et al 1 caso de agitação maníaca Em associação com petidina e ECT Delay, Deniker e Harl Monoterapia em pacientes agudos Uso contínuo e prolongado Deschamps, Brisset e Ey HISTÓRICO Haloperidol Janssen, 1958 Tioxantênicos Lundbeck, 1959 Benzamidas

3 NEUROLÉPTICO Steck Clorpromazina e derivados provocam síndrome extrapiramidal Delay e Deniker, 1954 Relação necessária entre efeito antipsicótico e produção de distúrbios extrapiramidais Redução, sem paralisação, da atividade motora Leptikos (grego) = receptivo, assimilativo NEUROLÉPTICO NEUROLÉPTICO Substância capaz de bloquear a excitaçãopsicomotora de qualqueretiologia encapsular a síndrome delirante-alucinatória exercersuasaçõese efeitosprincipalmente a nível subcortical, seminterferir nos processosintelectivos nem com a consciência induzirumquadroneurológico específico de comprometimento extra-piramidal NEUROLÉPTICO DELAY, 1955 Sedação sem sono Efeito antipsicótico Síndrome extrapiramidal 3

4 NEUROLÉPTICO Carlson e Lindqvist, 1963 Aumento nataxade metabolitosda dopamina, atravésde umbloqueiodesta, o que dálugar, como emumareaçãode feedback, a umaumento do seu metabolismo NEUROLÉPTICO Hipótese dopaminérgica para a esquizofrenia Neurolépticos sãoantagonistas dopaminérgicos Agonistas dopaminérgicosproduzempsicose Psicosedepende dos estoques de dopamina Alta correlaçãoentre eficáciaterapêuticado neuroléptico a sualigaçãoaoreceptor D 2 FARMACODINÂMICA AÇÕES CENTRAIS Bloqueio do sistema dopaminérgico central Bloqueio nor-adrenérgico Atuação em área postrema Ação na corticalidade Ação hipotalâmica AÇÕES PERIFÉRICAS Bloqueio α- Adrenérgico Ação anti-colinérgica Hepatotoxicidade 4

5 FARMACODINÂMICA AÇÕES CENTRAIS Bloqueio do sistema dopaminérgico central Via mesolímbica Via mesocortical Via túbero-infundibular Via nigro-estriatal FARMACODINÂMICA Efeitos clínicos Efeitosterapêuticos Sedação Efeitoimediato Correlaçãopositiva comdose Efeito antipsicótico Período de latência Ausênciade correlaçãocomdose Efeitoscolaterais 5

6 EFEITOS COLATERAIS Hipotensão Bloqueioα-adrenérgico Embaçamento visual Retenção urinária Boca seca Obstipação Anticolinérgico EFEITOS COLATERAIS Pele avermelhada Fotossensibilização Aumento do tamanhoda mama Galactorréia Alterações menstruais Ganho de peso Aumento do nívelde prolactina EFEITOS COLATERAIS Icterícia obstrutiva Hepatotoxicidade Antiemético Quimiorreceptores da área postrema Baixa do limiar convulsivógeno Açãocortical Síndrome neuroléptica maligna 6

7 EFEITOS COLATERAIS Síndrome extra-piramidal Geralmente reversível Parkinsonismo Discinesia aguda (distonia) Acatisia Geralmente irreversível Discinesia tardia Bloqueiodopaminérgiconigro-estriatal GRUPOS FARMACOLÓGICOS FENOTIAZINAS De cadeialateral alifática Clorpromazina a mg / dia Levomepromazina a mg / dia De cadeialateral piperidina Tioridazina a 800 mg / dia Pipotiazina a 20 mg / dia Propericiazina a 150 mg / dia De cadeialateral piperazina Flufenazina a 50 mg / dia Trifluoperazina a 50 mg / dia 7

8 GRUPOS FARMACOLÓGICOS BUTIROFENONAS Haloperidol... 5 a 50 mg / dia TIOXANTENOS Tiotixene a 30 mg / dia Zuclopentixol a 75 mg / dia OUTROS Pimozide... (2 a 8) (8 a 12) mg / dia Sulpiride a mg / dia INDICAÇÕES Esquizofrenia Antiprodutivo * Antideficitário Uso sintomático nãomuda o curso da doença Controle da criseaguda Manutençãodo crônico Episódio maníaco do TBH Transtornos sintomáticos ESCOLHA DA DROGA Escola americana Efeitoantipsicóticosimilar Escola francesa (Delay e Deniker) Sedante fenotiazínicos alifáticos, tioxantenos Desinibidor(antideficitário) benzamidas Redutor(antiprodutivo) butirofenonas 8

9 ESCOLHA DA DROGA Perfil de efeitos colaterais Grupo farmacológico Potênciada droga NEUROLÉPTICOS DE AÇÃO PROLONGADA Esterificação da molécula aumenta em dezenasde vezesa meiavida Resolvemproblema de adesividadeà terapêuticade manutenção, controlando a descontinuidade voluntária da sua ingestão Menor risco de recaídas NEUROLÉPTICOS DE AÇÃO PROLONGADA Penfluridol 20 a 40 mg... VO... 7 / 7 dias Enantato de flufenazina 25 a 50 mg... IM / 14 dias Palmitato de pipotiazina 50 a 150 mg... IM / 30 dias Decanoato de haloperidol 20X doseoral. IM.. 30 / 30 dias Decanoato de zuclopentixol 200 a 400 mg.. IM.. 30 / 30 dias 9

10 NEUROLÉPTICO Valiosos no tratamento agudo e manutenção Limitação do número e gravidade das recaídas Produzem efeitos colaterais neurológicos intensos e potencialmente irreversíveis Pouco ou nenhum benefício em 1/3 dos casos Transgressões terapêuticas frequentes Resistência em usar muito precocemente ou por longo prazo ANTIPSICÓTICO IDEAL Que controle os sintomas negativos Não apresente efeitos secundários Atue na esquizofrenia refratária ANTIPSICÓTICO ATÍPICO Eficácia antipsicótica bem documentada Induza efeitos secundários extrapiramidaiscomfrequênciae intensidade significativamente menores Abandono do termo neuroléptico Convencional X Atípico 10

11 ATÍPICOS DISPONÍVEIS Menor produção de efeitos extrapiramidais Eficácia em sintomas negativos (?) Prevençãode deficitcognitivo associadoa esquizofrenia (?) Eficácia em sintomas positivos em pacientes refratários aos convencionais (*) ATÍPICOS: GRUPOS BENZAMIDAS Amisulprida mg / dia BENZOISOXASÓLICOS Risperidona... 4 a 6 mg / dia Paliperidona. 3 a 9 mg / dia Ziprasidona a 160 mg / dia BENZODIAZEPINAS Clozapina a 900 mg / dia Olanzapina... 5 a 20 mg / dia Quetiapina a 800 mg / dia Aripiprazol a 30 mg / dia ATÍPICOS: FARMACODINÂMICA BENZAMIDAS Antagonismo dopaminérgicopuro BENZOISOXASÓLICOS Antagonismo dopaminérgico, serotoninérgico e nor-adrenérgico BENZODIAZEPINAS Antagonismo multirreceptor ARIPIPRAZOL Agonismoparcial de D 2 e 5HT 1A Antagonismo 5HT 2 11

12 ATÍPICOS: FARMACODINÂMICA Antagonismo dopaminérgico com maior especificidadesobre viasmesolímbicae mesocortical que sobre vias nigroestriatal e túberoinfundibular RelaçãobloqueioD 2 X 5HT 2 Dissociação rápida atípicos teriam afinidade menor pela dopamina ATÍPICOS: INDICAÇÕES Primeira escolha Intolerância aos convencionais Esquizofrenia refratária Conceitode refratariedade: tratamento com 2 antipsicóticos convencionais emdoseequivalente a mg / diade clorpromazina, durante 6 semanas ATÍPICOS: EFEITOS COLATERAIS Ganhode peso Amisulprida = Ziprasidona = Aripiprazol = Paliperidona < Risperidona = Quetiapina < Olanzapina = Clozapina Cardiotoxicidade 12

13 ATÍPICOS: EFEITOS COLATERAIS AMISULPRIDA Hiperprolactinemia RISPERIDONA Hiperprolactinemia Sonolência PALIPERIDONA Os mesmos, mitigados ATÍPICOS: EFEITOS COLATERAIS ZIPRASIDONA Cardiotoxicidade CLOZAPINA Hipersalivação Sedação Convulsões OLANZAPINA Sonolência Síndrome metabólica ATÍPICOS: EFEITOS COLATERAIS QUETIAPINA Sonolência Constipação Boca seca ARIPIPRAZOL Inquietação Cefaléia Náuseas Insônia 13

14 ATÍPICOS DE AÇÃO PROLONGADA Risperidona consta 25 a 50 mg... IM.. 15/15 dias NÍVEIS DE INTERVENÇÃO Tratamento de fase aguda Objetivos Identificar precocemente a doença Controlar a sintomatologia psicótica Minimizar a incapacidade clínica causada pela doença Inclui reagudizações Resultados APÓS 6 SEMANAS 60% Remissão ou significativa melhora dos sintomas psicóticos, desorganizados e negativos secundários 40% Mantêm manifestações psicóticas de moderadas a graves NÍVEIS DE INTERVENÇÃO Tratamento de manutenção Objetivos Aliviar sintomas negativos e melhorar cognição Prevenir recaídas e rehospitalizações Resultados Recaídas: 21% usando antipsicótico 55% usando placebo Davis, 1993 Recaídas: 15,6% usando antipsicótico 53,2% após suspensão da medicação Gilbert et al,

15 NÍVEIS DE INTERVENÇÃO Tratamento de manutenção Resultados Retirada gradual do antipsicótico reduz pela metade a taxa de recaídas Viguera et al, 1997 Redução da dose: Justificativa Sintomas positivos já controlados Minimizar risco de efeitos colaterais neurológicos Minimizar risco de sintomas negativos 2 ários Aumento significativo das taxas de recaídas CONCLUSÃO Era pré-terapêutica Proteção do indivíduo e da comunidade Era dos tratamentos de choque Redução da sintomatologia Era dos neurolépticos Desinstitucionalização Atualidade Remissão dos sintomas Melhora do funcionamento Melhoracognitiva Qualidadede vida 15