Acromegalia possibilidades terapêuticas: quando não operar?

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1 Acromegalia possibilidades terapêuticas: quando não operar? Fulvio Clemo Santos Thomazelli Prof. Endocrinologia do Curso de Medicina da Universidade Regional de Blumenau

2 De acordo com as normas do Conselho Federal Medicina (n ) e Vigilância Sanitária RDC 102. Declaro que: ( ) participo em estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pelo (a): ( ) sou conferencista / palestrante do laboratório ( ) sou membro consultivo / diretivo, do laboratório e/ou empresa da equipamentos médico hospitalares: ( ) participo do comitê normativo de estudos científicos do laboratório: ( x ) não possuo conflito de interesses na presente palestra

3 Casos Clinicos 1 2 Masc, 28anos, procedente Gaspar Fem, 61anos, procedente de Itajai FSH 3,37 LH 3,28 Prl 20,9 T4l 0,81 TSH 3,86 Cortisol 16,3 GH 9,87 Testo T 166 IGF (117 a 321) GTT: GH: 9,57-10,03-15,16-19,72-18, RNM: lesao 27x26x22mm, ocupando quase toda gld hipofisaria, com remodelamento da sela tursica, com extensao para cisterna suprasselaer com compressao sobre quiasma optico, compativel com macroadenoma Campimetria: OD: perda 2 em 14 OE: perda 2 em IGF (41 a 243) GH > 40 Prl 22 Cortisol 9,1 T4l 0,81 TSH 1,71 Gli 109 HbA1c 5, RNM: lesão expansiva intrasselar 1,8x2,5x2,8cm, sugestiva de macroadenoma de hipófise. A lesão se estende a porção postero-superior dos seios esfenoidais, remodelando a sela nesta topografia, obliterando cisterna suprasselar e seio cavernoso direito, determinando discrete deslocamento lateral do nervo óptico e carotida interna deste lado Campimetria: OD perda 2 em 14 OE: perda 3 em 14

4 Introdução Hiato diagnóstico permanece na media de 8 a 10anos após o aparecimento dos primeiros sintomas 1 80% são macroadenomas (>10mm) 1 Mortalidade 1,7x maior que a população geral 2,3 1.Vieira Neto L et al Arq Bras End Metabol 55: Dekkers OM et al J Clin Endocrinol Metab; 93(1): Holdaway IM et al 2008 Eur J Endocrinol; 159(2):89-95.

5 Abordagem interdisciplinar: endocrinologistas, neurocirurgiões, intensivistas, oftalmologistas, otorrinolaringologistas, neurorradiologistas, neuropatologistas e radioterapeutas. Tratamento

6 Katznelson et al J Clin Endocrinol Metab 99(11):

7 Giustina A et al Nat Rev Endocrinol 10,

8 Objetivos do tratamento Normalização bioquímica Redução de mortalidade Melhora dos sintomas Controle da massa tumoral Preservação da função hipofisária

9 Critérios de cura Nível randômico (basal) de GH < 1 ng/ml Valor médio de GH < 1,0 (perfil de 5 pontos) Nadir de GH < 0,4 ng/ml durante o TOTG Normalização do IGF-I para sexo e idade. Recomenda-se utilizar o mesmo ensaio de GH e IGF-1 nas monitorizações Giustina A et al J Clin Endocrinol Metab 95:

10 Cirurgia Transesfenoidal Vantagens Resultado imediato Possibilidade de cura Resolução de sintomas neurológicos compressivos Redução ou eliminação da massa tumoral Redução dos níveis de GH/IGF-1 (facilitando terapia adjuvante debulking ) Baixo Custo Desvantagens Depende da habilidade do cirurgião Menor ou nenhuma chance de cura em grandes lesões (seio cavernoso) Risco de hipopituitarismo Risco de complicações (DI, fístula, etc) Risco anestésico (disfunção respiratório e cardíaca) Possibilidade de recidiva

11 Análogos da Somatostatina Terapia Primária - Pré-operatório para melhora das condições clínicas em pacientes com grande risco cirúrgico ou sem condições operatórias - Pacientes com adenomas invasivos, sem comprometimento visual ou neurológico, com baixa probabilidade de cura cirúrgica Terapia Adjuvante - Doença mal controlada (sempre) ou inadequadamente controlada (individualizando caso a caso) Efeitos Colaterais - Cálculos biliares em cerca de 15 % (4 a 22 %) - Efeitos gastrointestinais (diarréia, náusea, etc) 49% transitórios e < 10 % persistentes - Metabolismo de glicose hipoglicemia em 2% e hiperglicemia em 7 a 15% - Dor local (24%), queda de cabelo (3 a 6%), bradicardia sinusal, deficiência de vitamina B12, alteração na absorção de drogas orais

12 Premissas A cirurgia continua sendo o tratamento primário de escolha no tratamento da Acromegalia 1,2,3,4 Os tratamentos primários clinico e cirúrgico devem ser interpretados como complementares no atual momento 5 O tratamento clínico primário rotineiro, objetivando melhora controle bioquímico, é contra-indicado 2,4 1. Wass JA et al Pituitary 2: Katznelson L et al J Clin Endocrinol Metab 99: Vieira Neto L et al Arq Bras End Metabol 55: Giustina A et al Nat. Rev. Endocrinol. 10, Cozzi R et al J Clin End Metab 91 (4):

13 Cirurgia Mas... E os resultados?

14 Fatores preditores de resposta cirúrgica Experiencia profissional (mínimo de 50 cirurgias transesfenoidais/ano) Niveis pre-operatórios de GH Extensão tumoral extrasselar Tamanho tumoral

15 Jane JÁ et al J Clin Endocrinol Metab 96: Séries Históricas

16 1. Wass JA et al Pituitary 2: Jane JÁ et al J Clin Endocrinol Metab 96: Starke RM et al 2013 J Clin Endocrinol Metab 98: Microadenomas: cura cx de 85-90% 1,2,3 Macroadenomas: cura cx de 40-50% 1,2,3 Obs: critérios adotados de cura distintos nas series históricas

17 Cx endoscopica CLASSIFICAÇÃO KNOSP Jane JÁ et al J Clin Endocrinol Metab 96:

18 CX endoscópica Fatores preditivos de remissão: 1) GH < 45 (OR 6,41 IC 95% 1,57-26,38) 2) Knosp 0-2 (OR 6,81 IC 95% 2,38-19,44) 2000: Nadir GH < 1,0 (GTT) ou IGF-1 normal para idade e sexo 2010: Nível randômico (basal) de GH < 1 ng/ml, valor médio de GH < 1,0 (perfil de 5 pontos), nadir de GH < 0,4 ng/ml durante o TOTG, normalização do IGF-I para sexo e idade. Starke RM et al 2013 J Clin Endocrinol Metab 98:

19 Uso de análogo somatostatina no pré-operatorio Sexo (masc/fem) 31/36 Idade (anos) 54.9 ± 14.2 Hiperprolactinemia 10 DM 16 Hipopituitarismo (tireoide/sr/gônadas) 17 (3/0/13) Microadenoma (invasivo %) 19 (60%) Macroadenoma (invasivo %) 48 (42%) Adenomas invasivos (%) 31 (46%) Invasivos: seio cavernoso, seio esfenoidal ou limites imprecisos Criterios de exclusão: microadenomas não invasivos (exceto se recusa do pcte em realizar cx), comprometimento neuro e/ou oftalmológico, hepato e/ou nefropatia Cozzi R et al J Clin End Metab 91 (4): Reopção de tto

20 67 pacientes 3 adenomas desapareceram (2micro e 1 macro) 1 deles permaneceu com IGF-1 e GH normais 18meses após suspensão do tratamento 5 macros invasivos evoluíram para sela vazia 3 deixaram de ser invasivos Cozzi R et al J Clin End Metab 91 (4):

21 Metanálise (35 estudos): 2629 pctes, follow up 6 a 360meses Neurocx Remissão* 1 71% > 1 47% * Remissão: GH randomico < 2,5ug/l GH nadir < 1,0ucg/l GTT IGF-1 normal sexo/idade * Somente 18 estudos descreviam remissão Dabhr AMA et al J Clin End Metab, 99 (11):

22 Survival of acromegalic patients (n = 429) over a 30-year period. Pctes mais comprometidos Idade mais avançada Doença mais prolongada Niveis de IGF-1 na ultima consulta Maior prevalencia de DM Fausto Bogazzi et al. Eur J Endocrinol 2013;169: European Society of Endocrinology

23 Classificaçao Sem modificação Modificação mínima Modificação moderada Modificação acentuada Vol tumoral (%) Diametro max (%) Resposta (n) ,2% (22) 25.1 a a 20 31,1% (31) 50.1 a a 30 30,3% (30) >75 >30 14,1% (14) 13 microadenomas 25 macro in situ 32 expansão extrasselar 29 invasivos * Houve crescimento tumoral em 2pctes GH < 2,5ug/L em 57,6% IGF-1 normalizado em 45,5% Ambos parâmetros: 42,4% Colao A et al J Clin Endocrinol Metab 91:

24 Estudo PRIMARYS 20% Lanreotide 120ucg, macroadenomas (n = 89) GH < 2,5ucg/L em 77,8% IGF-1 normalizou em 50% Ambos parâmetros 43,5% Caron PJ et al J Clin Endocrinol Metab 99:

25 Metaanalise Tratamento pre-operatorio

26 OR 3,62 (IC 95%: 1,88 a 6,96)

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30 Normalização IGF-1 Normalização IGF-1 Nadir GH < 1,0 no GTT

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32 VOLTANDO AOS CASOS CLÍNICOS

33 1 Casos Clinicos Prescrito Octreotide LAR 20ucg/mes em Recebido em Data GH (ng/ml) IGF-1 ( )(ng/ml) , , , * , , ,20 399** * Aumentado para Octreotide LAR 30ucg/mes; **40ucg/mes RNM: alargamento da sela tursica, com lesão cistica apresentando realce periferico no contraste, em assoalho da sela e na adenohipofise. Analise com exame previo de , demonstrou discreta redução das dimensões da lesão. 21x4x16mm

34 Caso Clinico 1 CX hipofisária transesfenoidal em (internaçao de 11 dias, uso de dreno durante 5 dias. Intercorrência imediata: fistula liquorica) Prl 17 T4l 1,04 Cortisol 14,9 GH 0,1 TestoT 466 IGF (152 a 396) RNM: alargamento da sela tursica, com herniação intrasselar espaço subaracnoide. Herniação quiasma optico e haste hipofisario p/ interior da sela tursica. Sem recidiva tumoral no presente exame

35 Data GH (ng/ml) IGF-1 (ng/ml) , , , , , Paciente não usa medicamentos atualmente. Tornou-se pai recentemente. Sem apresentar evidencias de recidiva da acromegalia e/ou hipopituitarismo até o presente momento. Sem alteração visual.

36 Caso Clínico 2 Prescrito octreotide LAR 30ucg/mes em 12/2014. Medicamento obtido em 03/ Cortisol < 1,0 ug/dl Prl 11,2 ng/ml T4l 0,91 IGF ng/dl (41-243) GH 4,25 ng/dl

37 Para todo problema complexo há uma solução clara, simples e errada (Henry Louis Mecken )