Neoplasias Malignas Hematológicas Menos Comuns

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1 rencial. As células do LZME expressam imunoglobulina de superfície e CD20, porém são negativas para CD5, CD10 e CD103. A idade mediana dos pacientes com LZME é de 55 anos, e essa neoplasia afeta igualmente ambos os sexos. A apresentação consiste em esplenomegalia incidental ou sintomática ou detecção incidental de linfocitose no sangue periférico, com linfócitos vilosos. Pode-se verificar a presença de anemia autoimune ou trombocitopenia. A imunoglobulina produzida por essas células contém mutações somáticas que refletem o trânsito por um centro germinativo, e a ocorrência continuada de mutações sugere que o mecanismo de mutação permanece ativo. Cerca de 40% dos pacientes apresentam deleções ou translocações envolvendo 7q21, o local do gene CDK6. Tipica- Neoplasias Malignas Hematológicas Menos Comuns Dan L. Longo As neoplasias malignas linfoides mais comuns são discutidas no Capítulo 110, as leucemias mieloides, no Capítulo 109, as síndromes mielodisplásicas, no Capítulo 107, e as síndromes mieloproliferativas, no Capítulo 108. Este capítulo é dedicado às formas mais incomuns de neoplasias malignas hematológicas. As doenças discutidas aqui estão relacionadas no Quadro e21.1. Cada uma dessas entidades responde por menos de 1% das neoplasias hematológicas. NEOPLASIAS MALÍGNAS LINFOIDES As neoplasias malignas de precursores de células B e precursores de célula T são discutidas no Capítulo 110. Todos os tumores linfoides discutidos neste capítulo consistem em neoplasias de células B ou de células T maduras e de células natural killer (NK). NEOPLASIAS MALIGNAS DE CÉLULAS B MADURAS Leucemia prolinfocítica de células B (LPL-B) Trata-se de uma neoplasia de linfócitos redondos de tamanho médio (cerca de duas vezes o tamanho de um pequeno linfócito normal), com nucléolo proeminente e citoplasma azul claro na coloração de Wright. Afeta predominantemente o sangue periférico, a medula óssea e o baço e, em geral, não provoca adenopatias. A idade mediana dos pacientes afetados é de 70 anos, e os homens são afetados mais frequentemente do que as mulheres (razão homem/mulher de 1,6). Essa entidade é distinta da leucemia linfoide crônica (LLC) e não se desenvolve como consequência dessa doença. A apresentação clínica consiste, em geral, em sintomas de esplenomegalia ou detecção incidental de contagem elevada de leucócitos. A evolução clínica pode ser rápida. As células expressam IgM de superfície (com ou sem IgD) e marcadores típicos de células B (CD19, CD20, CD22). O marcador CD23 está ausente, e cerca de um terço dos casos expressa CD5. A expressão de CD5, juntamente com a presença da translocação t(11;14) em 20% dos casos, causa certa confusão na diferenciação da LPL-B da forma leucêmica do linfoma de células do manto. Nenhum critério confiável foi estabelecido para essa distinção. Cerca de 50% dos pacientes apresentam mutação ou perda do p53, e foram observadas deleções de 11q23 e 11q24. Foram obtidas respostas com o uso de análogos de nucleosídios, como a fludarabina e a cladribina, e quimioterapia combinada: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona (CHOP). O esquema CHOP mais rituximabe pode ser mais efetivo do que o CHOP isoladamente; todavia, como a doença é suficientemente rara, não foram relatadas grandes séries. A esplenectomia pode produzir paliação dos sintomas, mas parece ter pouco ou nenhum impacto sobre a evolução da doença. QUADRO e21.1 incomuns Linfoide Neoplasias malignas linfoides e mieloides Neoplasias de células B maduras Leucemia prolinfocítica de célula B Linfoma da zona marginal esplênica Leucemia de células pilosas Linfoma de células B da zona marginal nodal Linfoma de grandes células B mediastinal Linfoma de grandes células B intravascular Linfoma primário de derrame Granulomatose linfomatoide Neoplasias de células T e células NK maduras Leucemia prolinfocítica de células T Leucemia linfocítica de grandes células T granulares Leucemia agressiva de células NK Linfoma de células NK/T extranodal, tipo nasal Linfoma de células T do tipo enteropatia Linfoma de células T hepatoesplênico Linfoma subcutâneo de células T, do tipo paniculite Linfoma de células NK blásticas Linfoma cutâneo primário de células T CD30+ Linfoma de células T angioimunoblástico Mieloides Leucemia neutrofílica crônica Leucemia eosinofílica crônica/síndrome hipereosinofílica Neoplasias de Células Histiocíticas e Dendríticas Sarcoma histiocítico Histiocitose de células de Langerhans Sarcoma de células de Langerhans Sarcoma de células dendríticas interdigitantes Sarcoma de células dendríticas foliculares Mastócitos Mastocitose Mastocitose cutânea Mastocitose sistêmica Sarcoma de mastócitos Mastocitoma extracutâneo Linfoma da zona marginal esplênica (LZME) Este tumor constituído principalmente de pequenos linfócitos origina-se na zona marginal da polpa branca do baço, cresce abolindo os centros germinativos e a zona do manto e invade a polpa vermelha. Os linfonodos hilares esplênicos, a medula óssea e o sangue periférico podem ser acometidos. As células tumorais circulantes exibem vilosidades curtas na superfície e são denominadas linfócitos vilosos. O Quadro e21.1 mostra as diferenças nas células tumorais de diversas neoplasias de pequenos linfócitos que ajudam no diagnóstico dife- 21-1

2 QUADRO e21.2 Imunofenótipo de tumores de pequenos linfócitos CD5 CD20 CD43 CD10 CD103 slg ciclinad1 Linfoma folicular neg pos pos pos neg pos neg Leucemia linfoide crônica pos pos pos neg neg pos neg Leucemia prolinfocítica de células B pos pos pos neg neg pos pos Linfoma de células do manto pos pos pos neg neg pos pos Linfoma de zona marginal esplênico neg pos neg neg neg pos neg Linfoma de células pilosas neg pos? neg pos pos neg Abreviações: neg, negativo; pos, positivo. PARTE VII Oncologia e Hematologia mente, lesões genéticas encontradas no linfoma de zona marginal extranodal [p. ex., trissomia do 3 e t(11;18)] são incomuns no LZME. A evolução clínica da doença é geralmente indolente. Remissões prolongadas podem ser observadas após esplenectomia. Em uma pequena fração de pacientes, ocorre progressão histológica para linfoma difuso de grandes células B, com história natural mais agressiva. A experiência com a quimioterapia combinada no LZME é limitada. Leucemia de células pilosas A leucemia de células pilosas é um tumor de pequenos linfócitos com núcleos ovais, citoplasma abundante e projeções características da membrana (células pilosas). Os pacientes apresentam esplenomegalia e comprometimento difuso da medula óssea. Embora sejam observadas algumas células circulantes, o quadro clínico é dominado por sintomas decorrentes da esplenomegalia e pancitopenia. O mecanismo da pancitopenia não está totalmente esclarecido e pode ser mediado por citocinas inibitórias e substituição da medula óssea. A medula óssea apresenta um nível aumentado de fibras de reticulina; com efeito, a leucemia de células pilosas é uma causa comum de impossibilidade de obter um aspirado de medula óssea, constituindo a denominada punção seca (Quadro e21.3). A monocitopenia é profunda e pode explicar a pré-disposição à infecção micobacteriana atípica que é observada clinicamente. As células tumorais exibem uma forte expressão de CD22, CD25 e CD103; o nível sérico de CD25 solúvel constitui um excelente marcador tumoral de atividade da doença. As células também expressam fosfatase ácida resistente ao tartarato. Há rearranjo e mutação dos genes das imunoglobulinas, indicando a influência de um centro germinativo. Não foi detectada nenhuma anormalidade citogenética específica, porém a maioria dos casos contém a mutação, ativadora BRAF, V600E. A idade mediana dos pacientes acometidos é de 55 anos, e a razão entre homens e mulheres é de 5:1. As opções de tratamento são numerosas, com frequência, a esplenectomia está associada a uma remissão prolongada. Os nucleosídios, incluindo a cladribina e a desoxicoformicina, são altamente ativos, mas também estão associados a uma maior imunossupressão, podendo aumentar o risco de certas infecções oportunistas. Entretanto, depois de ciclos de curta duração desses agentes, os pacientes habitualmente obtêm remissões muito QUADRO e21.3 Diagnóstico diferencial de punção seca incapacidade de obter um aspirado de medula óssea Ocorre punção seca em cerca de 4% das tentativas, em associação a: Infiltração por carcinoma metastático 17% Leucemia mieloide crônica 15% Mielofibrose 14% Leucemia de células pilosas 10% Leucemia aguda 10% Linfomas, doença de Hodgkin 9% Medula óssea normal Rara duráveis, durante as quais ocorre recuperação espontânea da função imune. O -interferon também constitui uma terapia efetiva, porém não tão efetiva quanto os nucleosídios. Linfoma de células B da zona marginal nodal Essa rara doença que acomete linfonodos tem uma relação incerta com os linfomas da zona marginal extranodais, que frequentemente estão associados à mucosa e são denominados linfomas de tecido linfoide associados à mucosa ou linfomas MALT, e linfomas de zona marginal esplênicos. Os pacientes podem apresentar adenopatia localizada ou generalizada. A célula neoplásica é uma célula B da zona marginal com características monocitoides, e, no passado, a neoplasia era denominada linfoma de células B monocitoides. Até um terço dos pacientes pode apresentar comprometimento extranodal, e o acometimento dos linfonodos podem ser secundário à disseminação de uma lesão primária da mucosa. Nas neoplasias primárias nodais autênticas, as anormalidades citogenéticas associadas aos linfomas [trissomia do 3 e t(11;18)] são muito raras. A evolução clínica é indolente. Com frequência, os pacientes respondem à quimioterapia combinada, porém as remissões não têm sido duráveis. Alguns pacientes têm sido tratados com CHOP mais rituximabe, que provavelmente constitui uma conduta efetiva para o tratamento. Linfoma de grandes células B mediastinal (tímico) Essa entidade foi originalmente considerada como um subgrupo do linfoma difuso de grandes células B; entretanto, estudos adicionais identificaram o linfoma mediastinal de grandes células B como entidade distinta com suas próprias características clínicas, genéticas e imunofenotípicas. Trata-se de uma doença que pode atingir um tamanho volumoso, mas que habitualmente fica restrita ao mediastino. Pode ser localmente agressiva, com evolução que leva ao desenvolvimento de uma síndrome de obstrução da veia cava superior ou derrame pericárdico. Em cerca de um terço dos pacientes, ocorre desenvolvimento de derrames pleurais, e 5 a 10% podem sofrer ampla disseminação para os rins, glândulas suprarrenais, fígado, pele e até mesmo o cérebro. A doença acomete mais frequentemente as mulheres do que os homens (razão entre homens e mulheres de 1:2-3), e a idade mediana é de 35 a 40 anos. O tumor é composto de lâminas de grandes células com citoplasma abundante, juntamente com fibrose variável, porém frequentemente pronunciada. O tumor pode ser diferenciado da doença de Hodgkin esclerose nodular pela escassez de células linfoides normais e ausência de variantes lacunares das células de Reed-Sternberg. Entretanto, mais de 33% dos genes que estão expressos em maior grau no linfoma mediastinal de grandes células B primário do que no linfoma difuso habitual de grandes células B também estão hiperexpressos na doença de Hodgkin, sugerindo uma possível relação patogênica entre as duas entidades que acometem o mesmo local anatômico. As células tumorais podem hiperexpressar MAL. O genoma das células tumorais caracteriza-se por frequentes ganhos e perdas cromossômicas. As células tumorais no linfoma mediastinal de grandes células B expressam o marcador CD20, porém a imunoglobulina de superfície e as moléculas HLA da classe I e classe II podem estar ausentes ou expressas de modo incompleto. A expressão de níveis 21-2

3 mais baixos de HLA da classe II identifica um subgrupo com prognóstico mais reservado. As células são negativas para CD5 e CD10, mas podem exibir uma discreta coloração com anti-cd30. As células são positivas para CD45, diferentemente das células da doença de Hodgkin clássica. O MACOP-B e o R-CHOP são tratamentos efetivos, com sobrevida de 5 anos de 75 a 87%. O papel da radioterapia mediastinal ainda não está definitivamente demonstrado; todavia, esse tratamento é usado com frequência, particularmente em pacientes cuja área mediastinal continua exibindo captação na PET depois de 4 a 6 ciclos de quimioterapia. Linfoma de grandes células B intravascular Trata-se de uma forma extremamente rara de linfoma difuso de grandes células B, caracterizado pela presença de linfomas da luz de pequenos vasos, particularmente dos capilares. É também conhecido como angioendoteliomatose maligna ou linfoma angiotrópico de grandes células. Em virtude de sua raridade, não surgiu um quadro consistente capaz de definir uma síndrome clínica ou suas características epidemiológicas e genéticas. Acredita-se que permaneça restrito no interior dos vasos, devido a um defeito nas moléculas de adesão e mecanismos de guiamento (homing), uma ideia sustentada por dados escassos que sugerem a ausência de expressão da integrina -1 e ICAM-1. Em geral, os pacientes apresentam sintomas de oclusão de pequenos vasos, lesões cutâneas ou sintomas neurológicos. Os aglomerados de células tumorais podem promover a formação de trombos. Em geral, a evolução clínica é agressiva, e a doença responde pouco à terapia. Com frequência, o diagnóstico só pode ser estabelecido numa fase muito avançada da evolução da doença. Linfoma primário de derrame Essa entidade é outra variante de linfoma difuso de grandes células B, que se manifesta com derrames pleurais, habitualmente sem lesões tumorais aparentes. É mais comum na presença de imunodeficiência, particularmente Aids, e é causado pelo herpesvírus humano 8 (HHV-8)/herpesvírus do sarcoma de Kaposi (KSHV). É também conhecido como linfoma de cavidades corporais. Alguns pacientes foram anteriormente diagnosticados com sarcoma de Kaposi. Pode ocorrer também na ausência de imunodeficiência em homens idosos de ascendência mediterrânea, semelhante ao sarcoma de Kaposi, porém ainda menos comumente. Os derrames malignos contêm células positivas para HHV-8/ KSHV, e muitas delas também apresentam coinfecção pelo vírus Epstein-Barr. As células são grandes, com núcleos volumosos e nucléolos proeminentes, podendo ser confundidas com células de Reed-Sternberg. As células expressam CD20 e CD79a (molécula sinalizadora de imunoglobulina), porém frequentemente não expressam imunoglobulina. Alguns casos exibem expressão aberrante de marcadores de células T, como CD3, ou rearranjo de genes dos receptores de células T. Não foi relatada nenhuma lesão genética característica, porém foram observados ganhos no material dos cromossomos 12 e X, à semelhança de outros linfomas associados ao HIV. Em geral, a evolução clínica caracteriza-se por rápida progressão e morte dentro de 6 meses. Granulomatose linfomatoide Trata-se de uma doença linfoproliferativa angiocêntrica, angiodestrutiva, composta de células B monoclonais neoplásicas infectadas pelo vírus Epstein-Barr, acompanhadas e ultrapassadas, em número, por células T reativas policlonais que formam um infiltrado. A graduação da doença é feita com base nas características histológicas, como número de células e atipia das células B. É mais frequentemente confundida com o linfoma de células NK-T extranodal, do tipo nasal, que também pode ser angiodestrutivo e associado ao vírus Epstein- -Barr. A doença habitualmente acomete adultos (M>F) e manifesta- -se como infiltrado pulmonar. Com frequência, o comprometimento é totalmente extranodal e pode incluir os rins (32%), o fígado (29%), a pele (25%) e o cérebro (25%). A doença ocorre frequentemente, mas nem sempre, no contexto de imunodeficiência. A doença pode exibir remissões e recidivas, ou pode ser rapidamente progressiva. Em geral, a evolução é prevista pelo grau histológico. A doença é altamente responsiva à quimioterapia combinada e passível de cura na maioria dos casos. Alguns pesquisadores sustentam que a doença de baixo grau (grau I e II) pode ser tratada com -interferon. NEOPLASIAS DE CÉLULAS T E CÉLULAS NK MADURAS Leucemia prolinfocítica de células T Trata-se de uma leucemia agressiva de prolinfócitos de tamanho médio que acomete o sangue, a medula óssea, os linfonodos, o fígado, o baço e a pele. Responde por 1 a 2% de todas as leucemias de pequenos linfócitos. A maioria dos pacientes apresenta contagens elevadas de leucócitos (frequentemente > / L), hepatoesplenomegalia e adenopatia. Ocorre comprometimento cutâneo em 20% dos casos. O diagnóstico é estabelecido com base no esfregaço de sangue periférico, que revela a presença de células cujo tamanho é cerca de 25% maior que o dos pequenos linfócitos, com vesículas citoplasmáticas e núcleos que podem ser indentados. As células expressam marcadores de células T, como CD2, CD3 e CD7; dois terços dos pacientes apresentam células CD4+ e CD8+, enquanto 25% têm células CD4+ e CD8-. Ocorre rearranjo clonal das cadeias dos receptores de células T. Em 80% dos pacientes, ocorre inversão do cromossomo 14 entre q11 e q32. Em 10% dos casos, são obervadas translocações t(14;14), colocando o locus do gene alfa/beta do receptor de células T em justaposição com os oncogenes TCL1 e TCL1b em 14q32.1. Anormalidades no cromossomo 8 também são comuns. Observa-se também a presença de deleções no gene ATM. A evolução da doença é, em geral, rápida, com sobrevida mediana de cerca de 12 meses. Foram obtidas respostas com o anticorpo anti-cd52, análogos de nucleosídios e quimioterapia com CHOP. Um pequeno número de pacientes com leucemia prolinfocítica de células T também foi tratado com terapia de altas doses e transplante de medula óssea alogênico após a obtenção de remissão com doses convencionais. Leucemia linfocítica de grandes células T granulares A leucemia de grandes linfócitos granulares (leucemia GLG) de células T caracteriza-se por um aumento na contagem de GLG no sangue periférico a / L), frequentemente acompanhado de neutropenia grave, com ou sem anemia concomitante. Os pacientes podem apresentar esplenomegalia e, com frequência, evidências de doença autoimune sistêmica, incluindo artrite reumatoide, hipergamaglobulinemia, autoanticorpos e imunocomplexos circulantes. O comprometimento da medula óssea exibe um padrão principalmente intersticial, com menos de 50% de linfócitos na contagem diferencial. Em geral, as células expressam CD3, receptores de células T e CD8; as variantes semelhantes às células NK podem exibir CD3-. As células leucêmicas frequentemente expressam Fas e o ligante Fas. A evolução da doença é, em geral, indolente e caracteriza-se predominantemente pela neutropenia. Paradoxalmente, a terapia imunossupressora com ciclosporina, metotrexato ou ciclofosfamida mais glicocorticoides pode produzir um aumento na contagem de granulócitos. Os nucleosídios têm sido usados sem base científica. Em certas ocasiões, pode haver aceleração da doença, com evolução clínica mais agressiva. Leucemia de células NK agressiva As neoplasias de células NK são muito raras e podem apresentar desde uma evolução muito indolente até altamente agressiva. São mais comuns em asiáticos do que em brancos, e as células frequentemente abrigam um epissoma clonal do vírus Epstein-Barr. Em geral, a contagem de leucócitos do sangue periférico não está acentuadamente elevada, porém observa-se a presença de grandes células linfoides anormais com citoplasma granular. A forma agressiva caracteriza-se por sintomas de febre e pancitopenia. A hepatoesplenomegalia é comum, porém o comprometimento nodal é menos frequente. Os pacientes podem apresentar hemofagocitose, coagulopatia ou falência de múltiplos órgãos. Os níveis séricos do ligante Fas estão elevados. 21-3

4 PARTE VII Oncologia e Hematologia As células expressam CD2 e CD56 não apresentam rearranjo dos genes dos receptores de células T. É comum a presença de deleções do cromossomo 6. A doença pode ser rapidamente progressiva. Algumas formas de neoplasias de células NK são mais indolentes. Tendem a ser descobertas de modo incidental, com linfocitose de GLG, porém não manifestam a febre e a hepatoesplenomegalia que caracterizam a leucemia agressiva. As células também são positivas para CD2 e CD56, porém não contêm formas clonais do vírus Epstein-Barr e não são acompanhadas de pancitopenia e doença autoimune. Linfoma de células NK/T extranodal, tipo nasal À semelhança da granulomatose linfomatoide, o linfoma extranodal de células NK/T tende a ser uma lesão angiocêntrica e angiodestrutiva, porém as células malignas não são células B. Na maioria dos casos, trata-se de células CD56+ infectadas pelo vírus Epstein-Barr; em certas ocasiões, consistem em células B citotóxicas CD56- infectadas pelo vírus Epstein-Barr. São encontradas mais comumente na cavidade nasal. Historicamente, esta doença era denominada granuloma letal da linha média, reticulose polimórfica e lesão imunoproliferativa angiocêntrica. Essa forma de linfoma é prevalente na Ásia, no México e na América Central e do Sul; afeta mais comumente os homens do que as mulheres. Quando se dissemina além da cavidade nasal, pode acometer os tecidos moles, o trato gastrintestinal ou os testículos. Em alguns casos, a síndrome hemofagocítica pode influenciar o quadro clínico. Os pacientes podem apresentar sintomas B. Muitas das manifestações sistêmicas da doença estão relacionadas com a produção de citocinas pelas células tumorais, e as células respondem a seus sinais. É comum a presença de deleções e inversões do cromossomo 6. Muitos pacientes com linfoma extranodal de células NK/T tipo nasal apresentam uma excelente resposta antitumoral com esquemas quimioterápicos combinados, particularmente aqueles que apresentam doença localizada. Com frequência, utiliza-se a radioterapia após completar a quimioterapia. Foram definidos quatro fatores de risco, incluindo sintomas B, idade avançada, níveis elevados de LDH e comprometimento de linfonodos regionais. A sobrevida do paciente está associada ao número de fatores de risco: a sobrevida em 5 anos alcança 81% para 0 fator de risco, 64% para 1 fator de risco, enquanto é de 32% para 2 fatores de risco e 7% para 3 ou 4. Os esquemas combinados sem antraciclinas têm sido considerados superiores ao CHOP, porém os dados são escassos. A terapia em altas doses com transplante de células-tronco tem sido usada, porém o seu papel não está bem esclarecido. Linfoma de células T do tipo enteropatia O linfoma de células T do tipo enteropatia é uma complicação rara da doença celíaca de longa duração. Ocorre comumente no jejuno ou no íleo. Nos adultos, o linfoma pode ser diagnosticado ao mesmo tempo que a doença celíaca, porém há suspeita de que a doença celíaca seja um precursor de longa duração para o desenvolvimento do linfoma. Em geral, o tumor manifesta-se como múltiplas massas ulcerativas da mucosa, mas também pode produzir uma massa exofítica dominante ou múltiplas ulcerações. O tumor expressa quase sempre os marcadores CD3 e CD7 e pode ou não expressar CD8. Os linfócitos de aspecto normal na mucosa adjacente frequentemente exibem um fenótipo semelhante ao tumor. A maioria dos pacientes apresenta o genótipo HLA associado à doença celíaca, HLA DQA1*0501 ou DQB1*0201. O prognóstico para essa forma de linfoma é tipicamente reservado (a sobrevida mediana é de 7 meses), porém alguns pacientes apresentam uma boa resposta à quimioterapia com CHOP. Os pacientes que respondem podem desenvolver perfuração intestinal em consequência da involução do tumor. Se o tumor responder ao tratamento, pode ocorrer recidiva em outra área do intestino delgado acometido pela doença celíaca. Linfoma de células T hepatoesplênico O linfoma de células T hepatoesplênico é uma neoplasia maligna derivado de células T que expressa o receptor de antígenos de células T gama/delta, que acomete principalmente o fígado e ocupa os sinusoides com células linfoides de tamanho médio. Quando o baço é acometido, ocorre infiltração predominante da polpa vermelha. Trata-se de uma doença de indivíduos jovens, particularmente aqueles com imunodeficiência subjacente ou com uma doença autoimune que exige terapia imunossupressora. O uso de tiopurina e de infliximabe é particularmente comum na história de pacientes com essa doença. As células são CD3+ e habitualmente CD4-. As células podem conter o isocromossomo 7q, frequentemente com trissomia do 8. O linfoma tem uma história natural agressiva. A quimioterapia combinada pode induzir remissões, porém ocorre recidiva na maioria dos pacientes. A sobrevida mediana é de cerca de 2 anos. O tumor não parece responder à reversão da terapia imunossupressora. Linfoma subcutâneo de células T, do tipo paniculite O linfoma subcutâneo de células T do tipo paniculite é constituído por múltiplas coleções subcutâneas de células T neoplásicas, cujo fenótipo consiste habitualmente em células citotóxicas (i. e., que contêm perforina e granzima B e que expressam CD3 e CD8). O receptor de células T com rearranjo é habitualmente do tipo alfa/beta; todavia, em certas ocasiões, os receptores gama/delta estão envolvidos, particularmente na presença de imunossupressão. As células são negativas para o vírus Epstein-Barr. Os pacientes podem apresentar uma síndrome hemofagocítica, além da infiltração cutânea; além disso, podem ocorrer febre e hepatoesplenomegalia. Os linfonodos geralmente não estão acometidos. Com frequência, os pacientes respondem à quimioterapia combinada, incluindo CHOP. Quando a doença é progressiva, a síndrome hemofagocítica pode ser um componente de uma evolução fulminante. A terapia efetiva pode reverter a síndrome hemofagocítica. Linfoma de células NK blásticas As células neoplásicas expressam marcadores celulares NK, particularmente CD56, e são negativas para CD3. Trata-se de grandes células de aparência blástica, que podem produzir um quadro leucêmico, embora o local predominante de comprometimento seja a pele. Do ponto de vista morfológico, as células assemelham-se às células neoplásicas na leucemia linfoide e mieloide aguda. Não foi descrita nenhuma anormalidade cromossômica característica. A evolução clínica é rápida, e a doença não responde, em grande parte, aos tratamentos para linfomas típicos. Linfoma cutâneo primário de células T CD30+ Esse tumor acomete a pele e é constituído por células que têm semelhança com as células do linfoma de células T anaplásicas. Entre os tumores cutâneos de células T, cerca de 25% são linfomas anaplásicos CD30+. Se houver disseminação para os linfonodos, é difícil distinguir entre as formas cutânea e sistêmica da doença. As células tumorais são, com frequência, CD4+, e as células contêm grânulos positivos para granzima B e perforina em 70% dos casos. A t(2;5) do linfoma anaplásico de células T está ausente; com efeito, a sua presença deve levar a uma pesquisa mais rigorosa de comprometimento sistêmico e mudança para um diagnóstico de linfoma de células T anaplásico. Essa forma de linfoma tem sido observada esporadicamente como rara complicação de implantes de mama de silicone em solução salina. O linfoma cutâneo de células T CD30+ frequentemente responde a terapia. A radioterapia pode ser efetiva, e a cirurgia também pode produzir um controle de longo prazo da doença. A sobrevida de 5 anos ultrapassa 90%. Linfoma de células T angioimunoblástico O linfoma de células T angioimunoblástico é uma doença sistêmica, que responde por cerca de 15% de todos os linfomas de células T. Os pacientes frequentemente apresentam febre, estado avançado, adenopatia difusa, hepatoesplenomegalia, exantema cutâneo, hipergamaglobulinemia policlonal e uma ampla variedade de autoanticorpos, incluindo crioaglutininas, fator reumatoide e imunocomplexos circulantes. Os pacientes podem apresentar edema, artrite, derrame pleural e ascite. Os linfonodos contêm um infiltrado polimorfo de células 21-4

5 T neoplásicas e de células inflamatórias não neoplásicas, juntamente com proliferação das vênulas endoteliais altas e células dendríticas foliculares. As anormalidades cromossômicas mais comuns consistem em trissomia do 3, trissomia do 5 e um cromossomo X extra. A quimioterapia combinada agressiva pode induzir regressão. Devido aos defeitos imunes subjacentes, os tratamentos convencionais para linfoma têm mais tendência a produzir complicações infecciosas. NEOPLASIAS MALIGNAS MIELOIDES LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÔNICA A leucemia neutrofílica crônica é um distúrbio mieloproliferativo raro, que pode ser confundida com a leucemia mieloide crônica de ocorrência muito mais comum. Os pacientes apresentam contagens elevadas de neutrófilos no sangue periférico (> / L) e hepatoesplenomegalia; todavia, diferentemente dos pacientes com leucemia mieloide crônica, não se detecta nenhum cromossomo Filadélfia ou gene de fusão BCR/ABL, e as formas imaturas compreendem menos de 10% dos leucócitos circulantes. O diagnóstico é de exclusão. É preciso excluir a possibilidade de reações leucemoides e outras síndromes mieloproliferativas e mielodisplásicas. Não ocorre nenhuma displasia morfológica nos precursores mieloides. Alguns pacientes com leucemia neutrofílica crônica parecem ter um distúrbio de plasmócitos subjacente, porém a relação entre as duas entidades não está definida. Na grande maioria dos pacientes, a análise citogenética está normal. A evolução da doença mostra-se variável, estendendo-se de 1 a 20 anos ou mais. Em um pequeno número de pacientes, pode-se verificar o desenvolvimento de leucemia aguda ou mielodisplasia. Na maioria dos casos, ocorre substituição progressiva da medula óssea por células mieloides e aglomeração de precursores eritroides e plaquetários. A hidroxiureia pode controlar a contagem de leucócitos, porém isso geralmente não é necessário, mesmo com contagens de > / L, visto que, diferentemente das células da leucemia aguda, as células da leucemia neutrofílica crônica não são invasivas e não tendem a causar leucostase. Os pacientes não respondem à esplenectomia, e nenhuma terapia demonstrou alterar a história natural da doença. LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÔNICA/SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICA Os critérios diagnósticos para a leucemia eosinofílica crônica/síndrome hipereosinofílica são fornecidos no Quadro e21.4. A presença de eosinofilia é crítica e definida por uma contagem de eosinófilos de 1.500/ L no sangue, aumento dos eosinófilos medulares e < 20% de mieloblastos no sangue ou na medula óssea durante pelo menos 6 meses, na ausência de outros sintomas exigindo tratamento mais imediato. Os distúrbios eosinofílicos são muito mais comuns nos homens do que nas mulheres (9:1). Os pacientes podem estar totalmente assintomáticos, e a eosinofilia pode ser detectada de modo incidental em um exame de sangue de rotina, ou podem apresentar qualquer um de um grande número de sintomas, incluindo febre, fadiga, tosse, edema, dispneia, disfunção do sistema nervoso central, QUADRO e21.4 Diagnóstico de leucemia eosinofílica crônica e síndrome hipereosinofílica mialgias e dores musculares, prurido, dor abdominal, diarreia, neuropatia periférica ou achados reumatológicos. A questão essencial para o diagnóstico é diferenciar a eosinofilia clonal (uma proliferação neoplásica de eosinófilos) das numerosas entidades e exposições a fármacos que podem causar eosinofilia secundária. Devido à escassez de marcadores de clonalidade de eosinófilos, o diagnóstico tende a ser de exclusão. A primeira condição a ser excluída é a eosinofilia que acompanha um distúrbio mieloproliferativo associado à FILIPI-PDGFRA. Se for observada uma mutação no sangue periférico, os pacientes são tratados com imatinibe, que inibe o receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas, que está ativado nessa condição. Na ausência de mutação, efetua-se uma análise de medula óssea com pesquisa citogenética para translocação de 5q33 (PDGFRB), 4q12 (PDGFRA) ou 8p11.2 (FGFR1). Essas eosinofilias clonais fazem parte do quadro clínico das neoplasias malignas mieloides envolvendo esses genes. A presença de anormalidades no receptor de PDGF indica uma resposta favorável ao imatinibe, enquanto uma anormalidade do receptor FGF está associada a uma doença refratária à quimioterapia. Se essas lesões genéticas estiverem ausentes, os linfócitos do sangue periférico são analisados quanto ao imunofenótipo e rearranjos dos genes dos receptores de células T. A presença de linfócitos clonais estabelece o diagnóstico de hipereosinofilia variante linfocítica e implica um processo desencadeado pelas citocinas. Se as células T do sangue periférico forem normais, o diagnóstico é então de leucemia eosinofílica crônica/síndrome hipereosinofílica, e essas duas entidades relacionadas são diferenciadas principalmente pelas contagens de blastos no sangue periférico e na medula óssea. Se o sangue periférico tiver > 2% de blastos, e a medula óssea, > 5% de blastos, estabelece-se o diagnóstico de leucemia eosinofílica crônica; se o sangue periférico tiver < 2% de blastos, e a medula óssea, < 5% de blastos, o diagnóstico é de síndrome hipereosinofílica. O coração, os pulmões e o sistema nervoso central constituem os órgãos frequentemente mais afetados por lesão tecidual mediada pelos eosinófilos. Deve-se obter radiografias de tórax e ecocardiografia, e os níveis de troponina devem ser determinados para avaliar o comprometimento pulmonar e cardíaco. Na ausência de anormalidades nos receptores do fator de crescimento derivado das plaquetas, os pacientes assintomáticos podem ser observados. Quando o tratamento está indicado com base nos sintomas, o tratamento inicial consiste em glicocorticoides. A hidroxiureia, o -interferon, a cladribina e a ciclosporina também tem sido administradas. O anticorpo anti-il5 mepolizumabe está sendo testado. São observadas respostas, que, entretanto, não são duráveis. O anticorpo anti-cd52 (alentuzumabe) também tem produzido respostas, porém trata-se de um agente profundamente imunossupressor. NEOPLASIAS DE CELULAS HISTIOCÍSTICAS E DENDRÍTICAS Os tumores derivados de histiócitos ou de células dendríticas são extremamente raros. No decorrer deste último século, vários distúrbios foram inicialmente designados como distúrbios histiocíticos; Requisitos: Eosinofilia persistente de 1.500/ L no sangue, aumento dos eosinófilos na medula óssea e < 20% de mieloblastos no sangue ou na medula óssea. 1. Excluir todas as causas de eosinofilia reativa: alergia, parasitas, infecção, doença pulmonar (p. ex., pneumonite de hipersensibilidade, de Loeffler) e doenças vasculares do colágeno. 2. Excluir neoplasias primárias associadas à eosinofilia secundária: linfomas de células T, doença de Hodgkin, leucemia linfoide aguda, mastocitose 3. Excluir outras neoplasias mieloides primárias que podem acometer os eosinófilos: leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda com inv(16) ou t(16;16)(p13;q22), outras síndromes mieloproliferativas e mielodisplasia. 4. Excluir a possibilidade de reação das células T com aumento da produção de IL-5 ou outras citocinas. Uma vez excluídas estas entidades e se não houver nenhuma evidência documentando um distúrbio mieloide clonal, o diagnóstico é de síndrome hipereosinofílica. Uma vez excluídas essas entidades, e se as células mieloides exibirem uma anormalidade cromossômica clonal ou alguma outra evidência de clonalidade e presença de células blásticas no sangue periférico (> 2%) ou em quantidade aumentada na medula óssea (porém < 20%), o diagnóstico é de leucemia eosinofílica crônica. 21-5

6 PARTE VII Oncologia e Hematologia 21-6 todavia, através de estudos adicionais com ferramentas analíticas mais recentes, foi constatado que a origem não é histiocítica. Com frequência, distúrbios raros de células T, como o linfoma de grandes células anaplásicas, foram inicialmente considerados derivados de histiócitos. Os histiócitos e os macrófagos não são tipos celulares que rotineiramente circulam, e, por conseguinte, as neoplasias derivadas dessas células tendem a produzir massas tumorais localizadas no ponto de origem. A variedade de marcadores que caracterizam essas células não é tão ampla quanto aquela observada para subgrupos de linfócitos. Entretanto, os quatro tipos principais de macrófagos e células dendríticas exibem algumas características diferenciais. As células de Langerhans derivam da medula óssea e residem na pele; a sua principal função consiste em apresentar antígenos às células T. São positivas para MHC da classe II, receptor Fc e proteína S100; expressam os marcadores CD4 e CD1a e não são células fagocíticas. Apresentam características morfológicas distintas, como grânulos de Birbeck, isto é, estruturas em bastonete ou em forma de raquete de tênis de função incerta. As células dendríticas interdigitantes também são células apresentadoras de antígenos, derivadas da medula óssea, que podem ser encontradas em qualquer tecido. São positivas para MHC da classe II e S100, mas não expressam outros marcadores conhecidos. As células dendríticas foliculares parecem originar-se de uma célula-tronco mesenquimal e residem nos folículos dos linfonodos; apresentam antígenos às células B. São positivas para CD21 e CD35 e negativas para CD68 e CD45. Os macrófagos também são positivos para CD21 e CD38, porém expressam CD68, são fagocíticos e expressam a lisozima. SARCOMA HISTIOCÍTICO Trata-se de um tumor de histiócitos e macrófagos, que pode ocorrer como massa solitária, com ou sem sintomas sistêmicos de febre e perda de peso. O tumor é composto de camadas de grandes células que apagam a arquitetura tecidual. As células assemelham-se àquelas do linfoma difuso de grandes células B, porém não expressam os marcadores dos linfócitos e são positivas para CD68, lisozima, CD11c e CD14. O tumor é altamente responsivo ao tratamento e a história natural é habitualmente agressiva. HISTIOCITOSE DE CÉLULAS DE LANGERHANS A histiocitose de células de Langerhans é uma doença da infância, que era denominada histiocitose X, doença de Letterer-Siwe, doença de Hand-Christian e granuloma eosinofílico. Pacientes com histiocitose de células de Langerhans correm risco aumentado de leucemia linfoide aguda ou outra neoplasia linfoide. São reconhecidas três síndromes clínicas. As lesões ósseas solitárias, particularmente as que acometem o crânio, o fêmur, a pelve ou as costelas, são frequentemente denominadas granuloma eosinofílico. A presença de múltiplas lesões que acometem um único tecido, mais frequentemente o osso, é designada como doença de Hand-Schuller-Christian. A doença de Letterer-Siwe refere- -se à presença de múltiplas lesões em diversos órgãos, incluindo ossos, pele, fígado, baço e linfonodos. Os grânulos de Birbeck característicos são patognomônicos, porém apenas visíveis na microscopia eletrônica. A evolução clínica tende a ser inversamente relacionada com o número de lesões. os pacientes com lesões solitárias podem evoluir para múltiplas lesões e comprometimento de diversos órgãos em 10% dos casos; todavia a maioria dos pacientes respondem à quimioterapia. Observa- -se uma sobrevida de longo prazo em 70 a 90% dos casos. SARCOMA DE CÉLULAS DE LANGERHANS O sarcoma de células de Langerhans distingue-se da histiocitose de células de Langerhans pela presença de um elevado grau de atipia celular; pode surgir de novo ou pode evoluir a partir da histiocitose de células de Langerhans. A história natural é mais agressiva, porém a doença responde ao tratamento, e a sobrevida de longo prazo é de cerca de 50%. SARCOMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS E INTERDIGITANTES O sarcoma de células dendríticas interdigitantes é uma proliferação de células fusiformes a ovoides, que habitualmente ocorre em linfonodos, mas que também pode formar nódulos cutâneos. A massa inicial é habitualmente assintomática, porém a lesão pode ser acompanhada de fadiga, febre ou sudorese noturna. As células expressam a proteína S100 e são negativas para marcadores de células dendríticas foliculares, como CD21 e CD35. A evolução clínica é variável. A doença localizada é passível de cura com terapia local. SARCOMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES O sarcoma de células dendríticas foliculares é um tumor de células dendríticas foliculares que se origina nos linfonodos em cerca de dois terços dos casos, habitualmente nos linfonodos cervicais. Além disso, pode haver comprometimento de locais extranodais. A apresentação consiste habitualmente em uma massa indolor, de crescimento lento. A anatomia microscópica do tumor assemelha-se àquelas dos tumores de células dendríticas interdigitantes, porém as células tumorais expressam marcadores diferentes (i. e., são positivas para CD21 e CD35 e negativas para CD1a). Tipicamente, o tumor é indolente e pode ser controlado com cirurgia. A radioterapia ou a quimioterapia não desempenham um papel bem definido. MASTOCITOSE A mastocitose refere-se a uma proliferação e acúmulo de mastócitos em um ou mais órgãos. Em cerca de 80% dos casos, apenas a pele está acometida. Nos outros 20%, ocorre comprometimento da pele e de pelo menos outro sistema orgânico. MASTOCITOSE CUTÂNEA Foram descritas três variantes principais de mastocitose cutânea: (1) a urticária pigmentosa, a forma mais comum, é um exantema maculopapular pigmentado que acomete a derme papilar; (2) a mastocitose cutânea difusa, que ocorre raramente, porém quase exclusivamente em crianças, não produz exantema maculopapular; nesta variante, a pele é relativamente lisa, mas pode estar avermelhada ou espessada e, na biópsia, exibe infiltração da derme papilar e reticular com mastócitos; e (3) mastocitoma da pele, uma lesão solitária, ocorre mais frequentemente no tronco ou no punho, sendo a massa tumoral composta de formas de mastócitos. MASTOCITOSE SISTÊMICA As manifestações clínicas da mastocitose sistêmica podem ser mediadas pela infiltração de órgãos por mastócitos ou pela liberação de mediadores dos mastócitos, incluindo proteases, histamina, ecosanoides ou heparina. Os sinais e sintomas podem ser reunidos nas seguintes categorias: (1) sintomas constitucionais (fadiga, febre, perda de peso, sudorese); (2) manifestações cutâneas da infiltração por mastócitos (prurido, urticária, exantema, dermatografismo); (3) sintomas associados à mediadores (dor abdominal, rubor, síncope, hipertensão, cefaleia, taquicardia, diarreia); e (4) sintomas ósseos (fratura, dor, artralgia). Os pacientes podem apresentar esplenomegalia, anemia e aumento ou diminuição das contagens de plaquetas e de leucócitos. O comprometimento da medula óssea é comum e pode progredir, excluindo os elementos hematopoéticos normais. A eosinofilia pode alcançar um grau pronunciado a ponto de levar à suspeita de um distúrbio eosinofílico primário. A triptase sérica constitui um marcador útil para a massa de mastócitos. Níveis de triptase de >20 ng/ml indicam a presença de mastocitose sistêmica. Os níveis de triptase tendem a ser <15 ng/ml na mastocitose cutânea Na série da Clínica Mayo, 40% dos pacientes com mastocitose sistêmica apresentaram uma neoplasia mieloide associada; em cerca de 45% desses pacientes, o tumor associado consistiu em uma síndrome mieloproliferativa; em 29%, consistiu em leucemia mielomonocítica crônica; e, em 23%, em uma síndrome mielodisplásica. Pode-se observar a presença de eosinofilia em cerca de um terço dos pacientes com neoplasia mieloide asociada. A sobrevida mediana para pacientes com mastocitose sistêmica e outra neoplasia mieloide foi de cerca de 2 anos. Na ausência de neoplasia mieloide, a mastocitose sistêmica pode ter uma evolução clínica indolente ou agressiva. Os pacientes que seguem uma evolução mais indolente não apresentam níveis elevados

7 de triptase, nem mastocitose medular, displasia, hepatoesplenomegalia ou comprometimento esquelético, contagens hematológicas normais e ausência de sintomas de má absorção com perda de peso. Esses pacientes representaram 46% da experiência na Clínica Mayo e tiveram uma sobrevida mediana de mais de 16 anos. Por outro lado, cerca de 12% dos pacientes da clínica Mayo com mastocitose sistêmica tiveram uma evolução agressiva. Com frequência, apresentaram anemia e trombocitenia, sintomas B e hepatoesplenomegalia. A sobrevida mediana foi de cerca de 3,5 anos. Entretanto, muitos desses pacientes foram diagnosticados e tratados antes que ficasse amplamente reconhecido que a maioria dos pacientes com mastocitose sistêmica apresentam mutações ativadoras da c-kit, mais notavelmente KITD816V. A KIT é uma das quinases inibidas pelo imatinibe; todavia, essa mutação é relativamente resistente aos efeitos desse fármaco. Os inibidores de segunda e de terceira gerações não foram testados. O -interferon produz uma resposta em cerca da metade dos pacientes, e essas respostas têm uma duração de cerca de 1 ano. A hidroxiureia pode estimular a medula óssea o suficiente para restabelecer a hematopoiese. As respostas medianas têm duração de 2,5 anos. A cladribina produziu respostas em 55% dos pacientes, tendo a resposta uma duração de cerca de 1 ano, constituindo uma terapia de primeira linha razoável. LEUCEMIA/SARCOMA MASTOCÍTICO O sarcoma mastocítico é muito raro, mas consiste em uma massa tumoral destrutiva, constituída por mastócitos imaturos de aspecto atípico. Podem surgir de novo na presença de mastocitose sistêmica, como massa solitária de crescimento inusitadamente rápido, em comparação com outros locais acometidos. Quando a medula óssea apresenta >50% de mastócitos, os mastócitos circulantes respondem por >10% da contagem de leucócitos. Esse achado permite o estabelecimento de um diagnóstico de leucemia mastocítica. MASTOCITOMA EXTRACUTÂNEO Esses tumores raros de mastócitos de aparência normal frequentemente ocorrem no pulmão. A experiência com o tratamento não tem base científica. BIBLIOGRAFIA Chandesris MO et al: Enteropathy-associated T-cell lymphoma: A review on clinical presentation, diagnosis, therapeutic strategies, and perspectives. Gastroenterol Clin Biol 34:590, 2010 Elliott MA et al: WHO-defined chronic neutrophilic leukemia: A long-term analysis of 12 cases and a critical review of the literature. Leukemia 19:313, 2005 Faris JE, LaCasce AS: Primary mediastinal large B-cell lymphoma. Clin Adv Hematol Oncol 7:125, 2009 Forconi F: Hairy cell leukaemia: Biological and clinical overview from immunogenetic insights. Hematol Oncol Nov 2, 2010 [Epub ahead of print] Greer JP, Mosse CA: Natural killer cell neoplasms. Curr Hematol Malig Rep 4:245, 2009 Kotlyar DS et al: A systematic review of factors that contribute to hepatosplenic T-cell lymphoma in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 9:36, 2011 Pardanani A, Tefferi A: Systemic mastocytosis in adults: A review on prognosis and treatment based on 342 Mayo Clinic patients and current literature. Curr Opin Hematol 17:125, 2010 Tefferi A et al: Hypereosinophilic syndrome and clonal eosinophilia: Point- -of-care diagnostic algorithm and treatment update. Mayo Clin Proc 85:158,