Imunidade aos Agentes Infecciosos

Transcrição

1 Imunidade aos Agentes Infecciosos Juliana Micássio

2 Agentes Infecciosos

3 Roteiro de aula : Imunidade aos agentes infecciosos Primeira linha de defesa: Barreiras epiteliais Segunda linha defesa : Mecanismos da imunidade inata Agentes infecciosos extracelulares e intracelulares Terceira linha de defesa: Mecanismos da imunidade adaptamva Agentes infecciosos extracelulares e intracelulares Mecanismos de evasão dos Agentes Infecciosos

4 Primeira linha de defesa: barreira epitelial Pele intacta: barreira impenetrável para a maioria dos agentes infecciosos Aspectos mecânicos: Cortes ou Queimaduras Céls epitelias unidas por junções fortes Movimento de muco pelos cílios Fluxo de fluído pelo epitélio

5 Primeira linha de defesa: barreira epitelial Aspectos químicos: Ácidos graxos pele Lisozima Intestino Pepsina Criptidinas Estômago PH baixo

6 Primeira linha de defesa: barreira epitelial Aspectos microbiológicos: Microbiota Compete por nutrientes e adesividade ao epitélio; Produz substâncias antibacteriana.

7 Barreira Microbiológica Microbiota comensal Uso antibóticos Prolifeação microrganismo Produção toxinas Lesão epitelial Infamação Candida

8 Sistema imune inato x adaptamvo

9 Localização dos Agentes Infecciosos Extracelulares Intracelulares circulação vesícula Lúmen vias - Respiratória - Intestinal citosol

10 Localização dos Agentes Infecciosos

11 Mecanismos de imunopatogenicidade das bactérias bactérias epitélio invasão toxinas invasão toxinas Efeitos sistêmicos fagócitos Toxina - Corynebacterium diphtheriae - Clostridium tetani - Vibrio cholerae Invasão tecidos/células - Hanseníse wirchowiana Toxina + invasão - Staphylococcus aureus - Clostridium perfringens

12 Mecanismo de infecção viral

13 Agentes infecciosos extracelulares

14 Imunidade inata a bactérias extracelulares Ativação complemento (via alternativa e via da lectina) Bactérias gram + peptideoglicana Opsonização e fagocitose C3b Bactérias gram LPS C3 convertase bactéria Receptor C3b fagócito Fagocitose do microrganismo Bactérias manose Lise MAC Recrutamento leucócitos Fragmentos C5a, C3a

15 Imunidade inata a bactérias extracelulares Ativação complemento (via alternativa e via da lectina) Deficiência do componente C8 do Complemento Bactérias gram + peptideoglicana Opsonização e fagocitose C3b Bactérias gram LPS C3 convertase bactéria Receptor C3b fagócito Fagocitose do microrganismo Bactérias manose Lise MAC Recrutamento leucócitos Fragmentos C5a, C3a Deficiência de adesão dos leucócitos

16 Imunidade inata a bactérias extracelulares Ativação complemento (via alternativa e via da lectina) Bactérias gram + peptideoglicana Bactérias gram LPS C3 convertase Endotélio: Aumento permeabilidade Moléculas adesão - Extravasamento Ig e C - Leucócitos Desgranulação mastócitos Fagocitose Bactérias manose

17 Fagocitose Receptores de manose - glicoproteínas/glicolipídeos Receptores scavengers - lipoproteína de baixa densidade (LDL) Receptores Toll- like - PAMPS Macrófago Neutrófilo Bactérias Fungos (neutrófilos) Protozoários Neutropenia cogênita Doença granulomatosa Crônica fagossomo lisossomo fagolisossomo Ligação microrganismo no receptor Fechamento da membrana ao redor do microrganismo Formação fagossomo Formação fagolissomo Morte do microrganismo - ROI - NO

18 Imunidade inata contra vírus IFN tipo I Produzido por céls infectadas em resposta ao RNA viral dupla hélice Célula não infectada Sinalização via IFN I Produção proteínas antivirais Inibem síntese proteíca viral Degradam mrna viral Impede infecção viral vírus

19 Imunidade inata contra helmintos Helmintos: Muito grandes para serem fagocitados Exocitose de substâncias microbicidas neutrófilo Enzimas Substâncias microbicidas helminto Tegumento duro : resistência macrófago

20 Imunidade adaptamva microrganismos extracelulares Imunidade humoral : neutralizar toxinas eliminar microrganismo bactérias Neutralização toxinas Agamaglobulinemia ligada ao X microrganismo Célula B IgA e IgG alta afinidade Opsonização e fagocitose toxinas vírus neutralização Receptor Fc Ativação via clássica complemento Fagocitose, lise, inflamação

21 Programa de Pós- graduação em Imunologia Básica e Aplicada FMRP- USP Efeitos deletérios da imunidade humoral contra microrganismos extracelulares Febre reumámca : Reação cruzada Célula B Anticorpo anti-proteína M Infecção faringe Streptococos beta hemolíticos Proteínas do Sarcolema; Miosina. Cardite Articulações, vasos

22 Efeitos deletérios da imunidade humoral contra microrganismos extracelulares Glomerulonefrite pós- estreptocócica Imunocomplexos Vírus: Hepatite B LCMV Lymphocytic choriomeningitis

23 Imunidade adaptamva contra helmintos ADCC: Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos Estimulação crônica Produção IL-4 CD4 TH2 IL-4 Célula B IgE IgE helminto IL-5 IgE liga-se ao helminto Ativação mastócitos IgG e IgA - FcεR Secreção grânulos (proteína básica / catiônica) helminto Receptores Fcε

24 Agentes infecciosos intracelulares

25 Imunidade inata contra bactérias intracelulares e vírus Bactérias intracelulares : resistem a degradação dentro dos fagócitos Replicação dentro dos fagócitos IL-12 Cél NK Imunodeficiência combinada grave Ativa NK IFN-γ Listeria monocytogenes Ativa MФ Vírus: céls NK destroem células infectadas (direta ou diminuição MHC- I) Célula infectada Céls NK Célula não infectada MHC-I Célula infectada Céls NK

26 Programa de Pós- graduação em Imunologia Básica e Aplicada FMRP- USP Mecanismos umlizados pelas células NK Bactéria fagocitada Célula infectada Vírus Perforina monômero - exocitada Ca ++ extracel elevado - polimeriza na membrana formação canal aquoso (influxo H 2 O e Ca ++ ) Granzimas Proteases entram pelos canais ativam caspases - apoptose Síndrome de Chédiak-Higashi Perforina Estruturalmente análoga ao C?

27 Imunidade adaptamva contra microrganismos intracelulares Síndrome de Hiper-IgM ligada ao X ROIs NO enzimas lisossomais IFN-γ Bactérias Fungos Protozoários vesícula CD40 CD40L Processamento do antígeno MHC-II CD4 MHC-I CD8 Bactérias Protozoários citosol Granzimas/perforinas

28 Imunidade adaptamva contra vírus APC Ativação T CD8 vírus citosol Processamento do antígeno MHC-I CD8 Granzimas/perforinas Célula tecidual não-apc : apresentação cruzada APC Ativação T CD8 CD8 MHC-I

29 Mecanismos umlizados pelas CTLs Reorganização citoesqueleto MHC-I Peptídeo viral FasL-Fas Ativação CTL Concentração grânulos Deslocamento grânulos Fusão membranas EXOCITOSE Grânulos: perforina e granzimas FasL (CTL) Fas (alvo) : apoptose Morte da célula alvo: 2 a 6h

30 Programa de Pós- graduação em Imunologia Básica e Aplicada FMRP- USP Diferenças nos padrões de resposta das células T: PrognósMco da doença Ex: infecção por Mycobacterium leprae (intracelular) Th2 Padrão de Resposta Th2 (IL- 4 e IL- 10) Th1 Hanseníase Lepromatosa Th2 Padrão de Resposta Th1 (IL- 12 e IFN- γ) Hanseníase Tuberculóide Th2

31 Infecções e Doenças Auto- imune Hipótese da Higiene Infecções no início da infância: IL-10 TGF-β Regiões desenvolvidas: aumento de doenças auto- imunes Infecção pode levar a doença auto- imune Mediadores inflamatórios Moléculas co-estimulatórias Citocinas Fatores genéncos

32 Inflamação

33 Programa de Pós- graduação em Imunologia Básica e Aplicada FMRP- USP Papéis da inflamação no combate à infecção 1 Oferecer células e moléculas efetoras adicionais aos sínos de infecção 2 Proporcionar uma barreira Ssica, para prevenir a propagação da infecção 3 Promover o reparo dos tecidos danificados

34 Resposta inflamatória Aumento no diâmetro vascular e diminuição na velocidade do fluxo sanguíneo Aumento na expressão de moléculas de adesão nas células endoteliais Aumento da permeabilidade vascular Coagulação dos microvasos no local da infecção

35 A resposta Imune pode contribuir diretamente para a patogênese Imunidade celular: an_geno proteíco Linfócito T CD4 + Macrófagos ativados APCs mais eficientes Produção anticorpos microrganismo APC MHC-II TCR CD4 IFN-γ Ativação macrófagos peptídeo fagocitose processamento apresentação Ativação T CD4 + Inflamação

36 Síndrome da resposta inflamatória sistêmica Bactérias gram LPS IL- 1 Il- 6 TNF Proteínas de fase aguda: Fibrinogênio Proteína C reamva Proteína amilóide CD4 IL-12 NK Prostaglandinas Leucotrienos PAF Quimiocinas G- CSF Febre Coagulação intravascular disseminada Hipoglicemia Falência de órgãos Choque séptico

37 AMvação macrófago: GRANULOMAS Quando ocorre? Quando os microrganismos resistem aos efeitos dos macrófagos amvados Mycobacterium tuberculosis Fungos Resistência aos fagolisossomas Escape das vesículas celulares EsMmulação anmgênica crônica Inflamação granulomatosa: Interfere no funcionamento do tecido Tuberculose: dificuldade de respirar mais associada a fibrose do que ao próprio MTB Microorganismo Macrófagos fusionados Macrófagos grandes Células T

38 AMvação macrófago: GRANULOMAS

39 Programa de Pós- graduação em Imunologia Básica e Aplicada FMRP- USP Disciplina - RIM5757 Integração Imunologia Básica- Clínica AMvação macrófago: GRANULOMAS Produção anticorpos CD4 Ativação macrófagos Alunos responsáveis: Juliana Navarro Ueda Yaochite e Micássio Fernandes de Andrade

40 AMvação macrófago: GRANULOMAS N Engl J Med, 360:2, , 2009

41 Resultado: fibrose Angiogênese Removem os tecidos Colágeno mortos pós-infecção Fibroblastos

42 Controle da Inflamação e da Resposta Imune Bactérias Intracelulares Infecções helmínticas Bactérias e fungos extracelulares Regulação da Resposta Imune

43 Controle da Inflamação e da Resposta Imune Agente infeccioso IL-1 TNF IL-6

44 Controle da Inflamação e da Resposta Imune Bactérias Fungos Recrutamento de neutrófilos Proteção Contribui para a inflamação crônica Imunopatologia Contribui para a replicação e persistência dos vírus Parasitas Vírus

45 Bactérias extracelulares Mecanismos de evasão Mecanismo de evasão Variação anmgênica Inibição da amvação do complemento Resistência a fagocitose Exemplos Neisseria gonorrhoeae Escherichia coli Salmonela typhimurium Muitas bactérias Pneumococo

46 Mecanismos de evasão Bactérias extracelulares : Inibição complemento C Cápsula Membrana Parede celular C3b C3b Receptor C3b não tem acesso Desvia ligação MAC Impede fixação ao MAC

47 Mecanismos de evasão Bactérias intracelulares Mecanismo de evasão Inibição da formação do fagolisossomo Exemplos Mycobacterium tuberculosis Legionella pneumophila Ruptura da membrana do fagossomo e escape para o citosol Listeria monocytogenes

48 Mecanismos de evasão Vírus Mecanismo de evasão Variação anmgênica Inibição do processamento an_gênico Produção citocinas imunossupressoras (IL- 10) Infecção células imunocompetentes Exemplos Infuenza Rinovírus HIV Herpes simples Citomegalovírus Vírus Epstein Bar HIV

49 Inibição do processamento anmgênico pelos vírus Inibição da atividade do proteassomo Bloqueio na síntese do MHC e/ou retenção no ER Citomegalovírus Epstein-Barr Vírus do Herpes simples Bloqueio no transporte pelo TAP Remoção da classe I do ER Interferência no reconhecimento

50 Mecanismos de evasão Parasitas Mecanismo de evasão Variação anmgênica Resistência ao complemento e CTLs Eliminação do an_geno Exemplos Tripanossomas Plasmodium Esquistossomas Entamoeba

51 Imunidade aos Agentes Infecciosos - A defesa contra agentes infecciosos é mediada por mecanismos efetores da imunidade inata e adaptamva. - O sistema imune responde de modos diferentes e especializados para combater diferentes Mpos de agentes infecciosos. - A sobrevivência e a patogenecidade dos agentes infecciosos no hospedeiro são crimcamente influenciados pela capacidade dos mesmos em evadir ou resismr mecanismos efetores da imunidade. - Em muitas infecções, a injúria tecidual e doença podem ser causadas pela resposta do hospedeiro aos agentes infeciosos e seu produto.

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