RICARDO SALES DOS SANTOS TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE TÓRAX COM BAIXA DOSAGEM NO RASTREAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO NO BRASIL

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1 RICARDO SALES DOS SANTOS TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE TÓRAX COM BAIXA DOSAGEM NO RASTREAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO NO BRASIL Tese apresentada ao Curso de Pós- Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, para obtenção de Título de Doutor em Pesquisa em Cirurgia. SÃO PAULO 2016

2 RICARDO SALES DOS SANTOS TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE TÓRAX COM BAIXA DOSAGEM NO RASTREAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO NO BRASIL Tese apresentada ao Curso de Pós- Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, para obtenção de Título de Doutor em Pesquisa em Cirurgia. Área de concentração: Reinserção social Orientador: Prof. Dr. Roberto Saad Júnior SÃO PAULO 2016

3 FICHA CATALOGRÁFICA Preparada pela Biblioteca Central da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Santos, Ricardo Sales dos Tomografia computadorizada de tórax com baixa dosagem no rastreamento do câncer de pulmão no Brasil./ Ricardo Sales dos Santos. São Paulo, Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Curso de Pós-Graduação em Pesquisa em Cirurgia. Área de Concentração: Reinserção Social Orientador: Roberto Saad Junior 1. Neoplasias pulmonares 2. Neoplasias pulmonares/ prevenção & controle 3. Tomografia computadorizada por raios x 4. Programas de rastreamento 5. Hábito de fumar BC-FCMSCSP/37-16

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5 DEDICATÓRIA Dedico essa tese a mais nova estrela que surgiu no meu universo: minha filha Manuela Sampaio Sales. Ela é a renovação do meu ser, a razão para muito do que ainda está para acontecer. Que ela seja forte, feliz e autêntica.

6 AGRADECIMENTOS Escrever sobre agradecimentos é sempre uma ação arriscada, pois certamente é difícil colocar em palavras o sentimento de gratidão, amor e carinho por todas as pessoas que contribuíram com a sua formação profissional; e mais especificamente com a realização desse trabalho. Obviamente aqueles que nos colocam no mundo surgem em primeiro lugar no pensamento. Por isso agradeço primeiro in memorian ao meu pai, que partiu cedo das nossas vidas. Ele viveu intensamente a sua vida militar como combatente da segunda guerra mundial e mais tarde como professor, em combates diários pela educação dos jovens estudantes. Antes de partir enviou uma carta para o quartel onde eu morava: nela dizia que bons e maus exemplos vêm de toda parte ; ele dizia naquela carta que o atavismo invoca ao passado, e de certa forma eu deveria parar de procurar nele os essenciais valores; mas sim dentro de mim mesmo. Talvez naquela carta viesse a mensagem de benção para largar a vida militar; mas procurando preservar valores que certamente tornaram-se raros na sociedade: honradez, disciplina, amor à pátria. Esse trabalho é fruto desse desejo de honrar os nossos próprios valores. À minha mãe, personificação clara dos valores que meu pai sempre louvou, devo agradecer por nos ensinar a prática da gratidão, do perdão e da solidariedade de forma tão exemplar. Esse trabalho tocou a vida de muitas pessoas, e espero que tenha sido, pelo menos um pouco, da mesma forma que ela sempre o fez: fazendo o bem sem olhar a quem, sem distinção social alguma entre os seus participantes. Agradeço o apoio de sempre dos meus irmãos Coronel Emanuel, Major João Alves, Tenente Ronaldo, Major Bandeira, Dr. Robério e da Professora Liana. A eles devo dizer que o velho Capitão João Alves começou a gerar os seus filhos aos quase 60 anos; dai sem perceber ele nos passava constantemente a lição que sempre é hora de recomeçar. O trabalho de construção de uma tese também exige essa regra: recomeçar quantas vezes seja necessário. Sempre estaremos juntos a cada recomeço, meus irmãos. Cada um dos mestres da vida profissional merece ser citado nominalmente, mas não há espaço nessas tortas linhas, ou tempo para isso. Alguns deles já não estão mais entre nós, e partiram sem saber o quanto foram importantes, com exemplos essenciais, servindo de espelho para toda vida, e oferecendo retalhos com os quais confeccionamos a nossa devida cobertura moral. Ainda na Bahia, acompanhar as visitas do Dr. Heonir Rocha, as aulas do Mestre Rodolfo Teixeira, e mais ao final da minha graduação as pesquisas do Dr. Álvaro Cruz e as cirurgias do Dr. Leandro Públio com Antônio Penna; certamente

7 contribuíram para o meu olhar sobre a clínica médica, o querer despertar como professor pesquisador e alimentou a paixão comum pela cirurgia. Na cirurgia torácica, impossível não agradecer ao Dr. Vicente Forte: pelo exemplo que ele nos dava a todos, de perto e de longe, e ao Dr. Luis Eduardo Leão pelo apoio incondicional que sempre nos deu a cada passo acadêmico. Agradeço ao Dr. André Trajano que, quando recém-treinado no Hospital do Servidor Estadual de São Paulo, falou-me para procurar, na Santa Casa, um pneumologista apaixonado pelo tema Câncer de Pulmão, e que muito nos inspira quando menciona que é preciso Pensar em Câncer quando vemos alterações no pulmão. O ano era 1995, Dr. José Rodrigues Pereira sabiamente disse-me que a pessoa que poderia me orientar como cirurgião seria o Dr. Roberto Saad Jr.; a quem me apresentou. Portanto, há cerca de 2 décadas foi feita a indicação do meu orientador, e hoje ela se completa. Agradeço aos anos da residência médica na UNICAMP, onde tive a honra e o prazer de trabalhar com os Drs. Frazatto, Ivan Toro, José Geraldo e Ricardo Kalaf; esse último outro apaixonado pela ciência, que também reforçou e renovou a nossa paixão por escrever, questionar e publicar. Egresso da UNICAMP, havia a velha dúvida que todo emigrante enfrenta, e muitas vezes nos persegue por toda a vida: a dúvida de retornar para terra natal ou aventurar-se por outros aprendizados distantes. A opção do aprendizado distante ainda ocasionou a retirada da minha cultura, do meu país, por longos 7 a 8 anos. Viver fora do Brasil trouxe-me muitos ensinamentos; contudo, ao entregar esse trabalho de conclusão de doutorado; registro o que considero um aprendizado importante: produzir conhecimento e informação dá muito trabalho, em qualquer lugar do mundo. A falsa noção que temos, ao assistir filmes, passar férias, ou fazer congressos em locais onde a produção científica é maior, é de que por lá as coisas são muito mais fáceis. O trabalho para realizar, e executar uma obra é o mesmo, em qualquer lugar. Agradeço aos Drs. Rodney Landreneau, Kenneth McCurry e Hiran C. Fernando a oportunidade de confirmar que não existem atalhos na vida profissional, a facilidade é uma ficção científica. Por outro lado, houve um aprendizado distante bem diferente: Fabiana, a minha mulher, mostrou-me que o amor sobrevive às intempéries, e provou que valeu a pena que esperássemos um pelo outro. A Manuela é fruto de um amor que muitas vezes nos pareceu impossível. Giovanna, a minha enteada quase médica, representa também essa crença da Fabiana, que nos ampara e contamina com persistência e determinação.

8 Esse trabalho permitiu retomar e reforçar o convívio acadêmico com diversos colegas; meu grande mestre e amigo Dr. José Ernesto Succi; o mesmo que acolheu esse baiano em 2001; continua a estender-nos o braço amigo, e entregar horas de sua sabedoria e conhecimento, sem pedir nada em troca. Ao Prof. José Ernesto também agradeço a minha aproximação do Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE) e da Dra. Marcia Makdisse, que foi e continua sendo grande incentivadora do nosso empreendedorismo, sem o qual esse trabalho de tese não teria se concretizado. Ao Hospital Albert Einstein e seu Instituto de Responsabilidade Social, nas pessoas do Dr. Cláudio Lottenberg e Dr. Alberto Kanamura, agradeço a oportunidade única de desenvolver esse trabalho nos mesmos padrões, ou quiçá ainda melhores, que vivenciei em Pittsburgh e em Boston. Novas e velhas parceiras foram construídas ou reformadas; e aqui não posso deixar de destacar o trabalho essencial da Dra. Juliana Franceschini, sem a qual certamente esse trabalho não teria a mínima chance, pois ela e seus dedicados alunos trabalharam arduamente na organização e estruturação das informações aqui apresentadas. Essas parcerias trouxeram-me a possibilidade real de executar um trabalho genuinamente nacional, criando informação relevante para o serviço de saúde sobre a detecção precoce do câncer de pulmão. Ao Dr. Mario Ghefter, grata surpresa de aproximação profissional, agradeço a grande parceria na execução desse projeto, sem ele não teríamos o mesmo êxito, e agradeço o dia a dia de constante aprendizado que é, acima de tudo, divertido. Agradeço a Sra. Sandra Regina Santos, secretária executiva do Instituto Tórax, sem a qual não teríamos capacidade de organizar o tempo e os recursos necessários para o cumprimento das tarefas do dia a dia, incluindo essa tese. Agradeço aos muitos colegas que contribuíram nessa construção: aos Drs. Altair Costa Jr., José Rodrigues Pereira (aqui o filho), Rodrigo Caruso, Fernando Kay; ao corpo clínico do HIAE e da Santa Casa, agradeço o auxílio nas discussões e definições do protocolo. Muitos outros contribuíram também ao não acreditar nesse projeto, pois a dúvida de cada um deles alimentou a nossa determinação em fazer acontecer. Mas espero que as dúvidas se transformem em algo ainda mais produtivo nos projetos vindouros. Agradeço imensamente a orientação do Dr. Roberto Saad Jr. e a coorientação espontânea do Dr. Zied Rasslan, que muito nos ajudou na aproximação entre as instituições que acolheram esse projeto: o Hospital Albert Einstein e a Santa Casa de São Paulo. A simplicidade na liderança do Dr. Saad coincide com a grandeza dos mais ilustres professores com quem tive o prazer de conviver.

9 À Santa Casa de São Paulo, agradeço a paz de espírito, o conforto da alma em todos os dias que lá estive nas suas salas e corredores e, em especial, na linda Capela de Nossa Senhora da Misericórdia. Agradeço a alegria da convivência dos muitos colegas que tive o prazer de conhecer durante esses anos de doutoramento. Por fim, mas não menos intensamente, agradeço às centenas de voluntários que participaram da pesquisa, realizando os exames de imagem e àqueles que se tornaram nossos pacientes, agradecemos a confiança depositada na equipe envolvida no projeto.

10 ABREVIATURAS E SÍMBOLOS ACCP American College of Chest Physicians AIDR Adaptive Interative Dose Reduction ASCO American Society of Clinical Oncology BAL Lavado bronco-alveolar CP Câncer de pulmão CPNPC Câncer de pulmão de células não pequenas CTVA Cirurgia Torácica Vídeo-assistida Detection And screening of earlylung cancer with Novel imaging DANTE TEchnology French randomized pilot trial of lung cancer screening comparing DEPISCAN low dose CT scan (LDCT) and chest X-ray (CXR) DICOM Digital Imaging and Communications in Medicene DLCST Danish Lung Cancer Screening Trial DP Desvio-padrão EBUS Endobronchial Ultrasound ELCAP Early Lung Cancer Action Program FCMSCSP Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo I-ELCAP Internacional Early Lung Cancer Action Program ITALUNG Italian Lung Cancer Screening Trial kv Quilovolt LSS Lung Screening Study LUSI German Lung Cancer Screening Intervention Trial mas Miliamperagem.Tempo NCCN National Comprehensive Cancer Network NCI National Cancer Institute NELSON Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial NLST National Lung Screening Trial NP Nódulo Pulmonar OMS Organização Mundial da Saúde PACS PET CT Picture Archiving and Communication System - Sistema de Comunicação e Arquivamento de Imagens Tomografia por emissão de pósitrons combinada à tomografia computadorizada PLuSS Pittsburgh Lung Screening Study PROADI-SUS Programa de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde do Ministério da Saúde. STS Society of Thoracic Surgeons SUS Sistema Único de Saúde SUV PET/CT Standardized Uptake Values TB Tuberculose TC Tomografia computadorizada TCBD Tomografia computadorizada com baixa dosagem de radiação

11 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO OBJETIVOS CASUÍSTICA E MÉTODOS RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÕES ANEXOS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS RESUMO ABSTRACT... 55

12 1 1. INTRODUÇÃO O câncer de pulmão (CP) é um dos tumores de maior incidência e letalidade, sendo responsável por alta taxa de mortalidade em todo o mundo. Em 2014, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 220 mil mortes foram relacionadas aos diversos tipos de câncer, sendo mais de 30 mil atribuídas ao CP no Brasil, posicionando-o como a segunda causa mais frequente de morte relacionada ao câncer, em ambos os sexos (1), ultrapassado apenas pelos tumores de próstata e mama. De forma geral, o prognóstico do CP é ruim, com sobrevida geral estimada em 15% em 5 anos, sendo que cerca de 65% dos pacientes morrem em menos de 1 ano após o diagnóstico (2). A sobrevida em 5 anos é bem melhor (49%) quando a doença é ainda localizada; mas apenas uma percentagem pequena de casos (<16%) é diagnosticada sem haver disseminação regional ou metástases à distância (3). A maioria dos casos de CP ocorre em indivíduos com historia de tabagismo, mas o risco diminui em qualquer idade a partir da cessação do hábito de fumar. Seguramente, não existe nenhum substituto para a prevenção primária; porém, existem milhares de usuários de cigarro no Brasil e milhões ao redor do mundo; bem como existem também outros milhões de ex-fumantes que continuam sob risco aumentado de CP (4,5), para os quais a prevenção secundária por meio da detecção precoce é de grande valia. A observação que indivíduos com tumores localizados tratados obtêm melhor sobrevida levou a execução de diversos programas de rastreamento nos anos 70 e 80; valendo-se tanto da radiografia quanto da citologia de escarro. Nenhum desses estudos, entretanto, demonstrou redução na mortalidade nos grupos submetidos ao rastreamento, muito embora alguns resultados tenham sido sugestivos de benefício na sobrevida (6,7). Com o advento da tomografia computadorizada de baixa dosagem (TCBD), renovou-se o interesse no rastreamento do CP.

13 2 Contudo, tal como o ocorrido em câncer de mama, que demandou várias décadas de discussões para estabelecimento de consenso em relação à necessidade de políticas de saúde específicas, devido principalmente à falta de evidência científica; o rastreamento do CP ainda necessita de vários ajustes para que seja determinada política de saúde pública custo-eficiente e segura. Dentro deste contexto, deve ser levada em consideração a alta probabilidade de achados falso-positivos em população de alto risco; pois a conduta pode trazer danos aos pacientes, especialmente aqueles submetidos a múltiplos exames ou procedimentos invasivos. Estudos observacionais em diferentes partes do mundo, incluindo de 600 a 8000 participantes, realizados entre 1992 e 2000; encontraram nódulos indeterminados entre 5% a 51% dos participantes de variadas idades e consumo de tabaco, tendo sido confirmado o CP em 0,4% a 3% da população recrutada; sendo a maioria estagio I ou II, acusando sensibilidade entre 50 e 95% (8) Nas últimas 2 décadas, vários estudos demonstraram que a TCBD de tórax é capaz de detectar mais nódulos e tumores pulmonares, incluindo o CP em estádio inicial, quando comparado à radiografia de tórax; e há muito tempo foi comprovado que a ressecção de lesões iniciais propicia melhor sobrevida quando comparada ao tratamento de lesões mais avançadas (8-13). Até o ano de 2005, mais de 32 mil pessoas haviam sido submetidas à tomografia computadorizada para rastreamento, sendo que cerca de 23 mil exames foram repetidos no seguimento em 38 instituições participantes do International Early Lung Cancer Action Program (I-ELCAP) ao redor do mundo. Os resultados mais notáveis demonstraram desempenho superior da TCBD, comparado com a radiografia, em detectar pequenas lesões ressecáveis (14). Diante desses resultados, foram iniciados, na Europa e Estados Unidos, outros programas de rastreamento (15-20). Mais recentemente, o National Cancer Institute (NCI) conduziu um estudo randomizado para determinar se o rastreamento do CP por meio da TCBD, quando comparado à radiografia, poderia diminuir a mortalidade por câncer de pulmão o National Lung Screening Trial (NLST) (9). Após oito anos de acompanhamento, os

14 3 achados demonstraram redução significativa, ao redor de 20%, no número de mortes por câncer de pulmão e de 7% por outras causas com o uso da TCBD para rastreamento em fumantes ou ex-fumantes assintomáticos. Neste cenário, o National Comprehensive Cancer Network (NCCN) publicou em 2011 (11), a primeira versão de um extenso painel, com o objetivo de apresentar os fatores de risco para o câncer de pulmão, as recomendações para seleção de indivíduos de alto risco e para o diagnóstico e seguimento de nódulos achados durante o rastreamento, a acurácia da tomografia e modalidades de imagem em estudos realizados fora do Brasil, evidenciando os benefícios e riscos do rastreamento do CP. Esse painel foi atualizado várias vezes, sendo a versão mais atual a de 2015 (12). O protocolo de conduta da NCCN levou em consideração, dentre outros, os achados e proposições dos protocolos do I-ELCAP e NLST. Todos os estudos, até o presente momento, foram realizados em países onde a incidência de doença granulomatosa, especificamente a tuberculose (TB), é baixa; com menos de 10 casos para cada 100 mil habitantes. O Brasil, apesar da acentuada diminuição da incidência, ainda faz parte do grupo de 22 países responsáveis por mais de 80% dos casos notificados no mundo (figura 1) (21). Países como o Brasil, Índia, Rússia e todo o continente africano tem incidência de tuberculose de 5 a 50 vezes maior do que a média encontrada nos países europeus e da América do Norte, de onde partiram os principais relatos sobre rastreamento do CP por meio de exames de imagem; método reconhecidamente sensível, porém pouco específico para o diagnóstico do CP. O tuberculoma pulmonar é caracterizado por um nódulo ou massa localizada no pulmão e causada pelo Mycobacterium tuberculosis (22). Apesar da TB pulmonar representar mais de 80 a 90% das infecções pelo bacilo em pacientes imunocompetentes, o tuberculoma pulmonar é uma manifestação incomum da doença, sendo encontrado em 6 a 9% dos casos de TB primária ou pós-primária. O mecanismo proposto de formação do tuberculoma consiste na extensão repetida de focos broncopneumônicos, necrose subsequente e encapsulamento. A retração em tamanho de cavidades ocluídas e a fusão de pequenas densidades encapsuladas foram sugeridas como outros mecanismos possíveis (23).

15 4 Em regiões de alta incidência de tuberculose (figura 1), o algoritmo de investigação após a realização da TCBD deve incluir métodos de cultura e pesquisa de bacilo álcool ácido resistente (24). Figura 1 - Incidência de tuberculose no mundo no ano de Seta aponta para as regiões dos países que realizaram os principais estudos sobre rastreamento de CP com TCBD. Fonte: Organização Mundial de Saúde, 2014 (21). A apresentação inicial da doença maligna pode ser bastante similar ao complexo primário granulomatoso, achado comum após exposição ao bacilo da tuberculose (25). Essa epidemiologia, portanto, levanta questionamentos sobre a real prevalência de nódulos pulmonares (NP) em nossa população, bem como sugere a possibilidade de realização de maior número de exames invasivos para a

16 5 identificação da natureza, benigna ou maligna, do achado de NP nos exames de TCBD realizados localmente. Existem poucos estudos sobre a prevalência do NP em população fumante (ou ex-fumante) assintomática no Brasil; sendo escassa a informação sobre prevalência do CP nessa população, considerada de risco elevado para a doença. Os principais fatores utilizados para a caracterização no NP, com possibilidade em predizer malignidade são o tamanho, bordas, ausência de calcificação, densidade, localização e ocorrência de crescimento em exames de imagem seriados (26). Lesões com diâmetros maiores têm maior possibilidade de serem diagnosticados como malignas do que lesões com diâmetros menores (27,28). A maioria dos algoritmos para a abordagem do NP tem o diâmetro como principal elemento para definição do próximo passo. Não existem estudos prévios publicados na América Latina sobre rastreamento do CP, região onde a prevalência de doença granulomatosa é sabidamente elevada. Foram aplicados os mesmos critérios de conduta do estudo NLST, onde previamente foi comprovada a redução da mortalidade pelo câncer de pulmão. Portanto, com esse trabalho, esperamos contribuir com a adequação e validação dos padrões internacionais de rastreamento do CP com a TCBD para a realidade do Brasil, por meio da caracterização adequada do NP em população de alto risco devido ao tabagismo.

17 2. OBJETIVOS 6 Avaliar a prevalência do câncer precoce de pulmão em população de alto risco no Brasil. Avaliar os nódulos pulmonares nessa população. Avaliar o ponto de corte relacionado ao tamanho dos nódulos pulmonares suspeitos para neoplasia.

18 3. CASUÍSTICA E MÉTODOS 7 O Projeto de Detecção Precoce do Câncer de Pulmão (ProPulmão) foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein (CAAE ) (anexo 1) sob o título ESTUDO DA UTILIDADE DA TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE TÓRAX COM BAIXA DOSAGEM PARA RASTREAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO NO BRASIL e pelo Comitê de Ética da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP). Este projeto foi integrado ao Programa de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde do Ministério da Saúde (PROADI-SUS) (anexo 2) (13). Trata-se de estudo prospectivo, aberto, do tipo coorte, em indivíduos de ambos os gêneros, com história de tabagismo importante, residentes no município de São Paulo ou cidades próximas, recrutados de acordo com critérios preestabelecidos para a classificação de alto risco para CP, adotando o mesmo protocolo aplicado no estudo americano NLST (9), e ratificado pela NCCN (11,12). O recrutamento foi realizado de forma pública em imprensa escrita e televisiva, e por encaminhamento de serviços de prevenção primária do câncer de pulmão, a exemplo do Programa PrevFumo, da Universidade Federal de São Paulo. Foram considerados critérios de inclusão: Indivíduos tabagistas ou ex-tabagistas há no máximo 15 anos; Consumo de tabaco de 30 maços-ano ou mais; Faixa etária entre 55 e 74 anos; Concordância em participar da pesquisa e assinatura do termo de consentimento e esclarecimento (anexo 3); Ausência de sintomas altamente sugestivos de câncer de pulmão. Como critérios de exclusão, consideramos: Indivíduos que não conseguiram realizar o exame tomográfico; Presença dos sinais ou sintomas:

19 8 - Hemoptise severa - Mudança abrupta da tosse - Dor torácica nos últimos 6 meses, - Perda de peso não intencional superior a 10 kg nos últimos 6 meses. Insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica ou chagásica; Antecedente de doença isquêmica do coração; Doença pulmonar grave, com limitação à participação no estudo; Cardiopatia grave; Doença hepática com comprometimento de função; Insuficiência renal aguda ou crônica, com creatinina acima de 1,5 mg/dl ou histórico de diálise; Histórico de doença cerebrovascular; Histórico de doença hemorrágica; Histórico de radioterapia na região do tórax; Doença do tecido conectivo (ex. Síndromes de Marfan, Ehlers-Danlos); Diabetes melito não controlada; Gravidez ou possibilidade de engravidar durante o período do estudo. A presença de outras doenças neoplásicas prévias não foi considerada critério de exclusão; pois isoladamente não representa redução no risco de CP; embora deva ser considerada para adequada caracterização do NP. As variáveis estudadas incluíram: a. Variáveis preditoras: Consumo de tabaco importante (> 30 anos/maço). b. Variáveis de desfecho: b.1 Desfecho primário: Diagnóstico precoce do câncer de pulmão em população de risco. b.2 Desfecho secundário: Análise multidisciplinar dos pacientes com nódulos suspeitos. As TCBD foram realizadas nos mesmos parâmetros em único tipo de aparelho (Toshiba Aquilion 64, Toshiba Medical Systems) com técnica de baixa dose

20 9 de radiação, 120 kv e máximo de 15 mas, utilizando AIDR (Adaptive Interative Dose Reduction). As imagens foram reconstruídas com colimação de 1x1mm e armazenadas em sistema PACS no formato DICOM, e foram analisadas por 2 radiologistas, com interpretação individual, sendo os casos em discordância discutidos para consenso. O relatório emitido inclui os achados (localização, tamanho, demarcação, formato e densidade) classificados como sólidos, semisólidos ou em opacidade de vidro-fosco) com suas respectivas recomendações de seguimento. A avaliação de tamanho foi baseada na medida linear do maior diâmetro no eixo axial e, se necessário, o volume do nódulo foi calculado por software semiautomático. Os participantes tiveram a conduta determinada após a realização da primeira tomografia: aqueles sem alteração foram convidados a repetir o exame após o período de 1 ano, a contar da realização do primeiro exame. Nessa data, foram aplicados os mesmos instrumentos de avaliação da visita inicial. Os indivíduos com tomografia com alteração em qualquer aspecto, foram submetidos à avaliação multidisciplinar e testes complementares, em conformidade com o protocolo préestabelecido (figura 2). Os achados considerados anormais foram analisados e registrados em ficha específica. Os exames foram avaliados por médico radiologista especialista e, depois de analisados, os exames considerados suspeitos foram discutidos por uma equipe médica, formada por radiologista, pneumologista e cirurgião torácico. A escolha da opção de seguimento foi baseada nas recomendações do NCCN Guidelines Lung Cancer Screening (11,12) e da Fleischner Society (27) (quadros 1 e 2). De acordo com essas recomendações, são considerados pacientes de baixo risco aqueles com história mínima ou ausente de tabagismo, sem outros fatores de risco para neoplasia; e de alto risco os com história de tabagismo, ou outros fatores de risco para neoplasia. Portanto, neste estudo foram incluídos apenas indivíduos considerados de alto risco, devido aos critérios de inclusão supracitados. Os participantes sem alteração na TCBD foram acompanhados com cronograma de repetição anual da tomografia. Aqueles com alteração na TCBD

21 10 foram conduzidos por meio de sete possibilidades de seguimento, com base no grau de suspeita de neoplasia estabelecido pela junta de especialistas. Para participantes com menor suspeita, foi optado por: repetição do exame em 6 meses, repetição do exame em 3 meses, realização de tomografia convencional com contraste ou realização da PET-CT. Para os pacientes com suspeita mais elevada, foi realizada: punção transtorácica, broncoscopia ou cirurgia, para confirmação histopatológica do possível diagnóstico de câncer de pulmão. Quadro 1 - Descrição das decisões de acompanhamento dos achados do rastreamento, com base nas recomendações do NCCN Guidelines Lung Cancer Screening (11,12) e da Fleischner Society (27) para nódulos sólidos de até 8mm, descobertos em TCBD. Tamanho Alto Risco < 4 mm Seguimento com TCBD em um ano. Se nenhuma mudança, seguimento anual. 4-6 mm Seguimento com TCBD em 6 meses e um ano. Se não houver mudança, TCBD em 18 e 24 meses. > 6-8 mm Seguimento com TCBD em 3 e 6 meses. Se não houver mudança, TCBD em 9, 12 e 24 meses. Se houver crescimento, recomendada biópsia ou retirada cirúrgica. > 8 mm Considerar PET/CT. Se este exame apresentar baixa suspeita de CP, TCBD em 3 e 6 meses. Se o PET for sugestivo de CP, considerar biópsia ou retirada cirúrgica. CP: câncer de pulmão; PET/CT: tomografia por emissão de pósitrons; TCBD: tomografia computadorizada de baixa dosagem.

22 11 Quadro 2 - Descrição das decisões de acompanhamento dos achados do rastreamento, com base nas recomendações do NCCN Guidelines Lung Cancer Screening (11,12) para opacidade em vidro fosco e nódulos não sólidos, descobertos em TCBD. Tamanho Alto Risco < 5 mm Seguimento com TCBD em um ano. Se nenhuma mudança, seguimento anual. Se apresentar crescimento ou se tornar sólido, TCBD em 3 e 6 meses, ou considerar biópsia ou retirada cirúrgica. > 5 10 mm Seguimento com TCBD em 6 meses. Se nenhuma mudança, seguimento anual. Se apresentar crescimento ou se tornar sólido, considerar biópsia ou retirada cirúrgica. > 10 mm Seguimento com TCBD em 3 e 6 meses. Se nenhuma mudança, seguimento em 6 e 12 meses, podendo se considerar biópsia ou retirada cirúrgica. Se apresentar crescimento ou se tornar sólido, considerar biópsia ou retirada cirúrgica. CP: câncer de pulmão; PET/CT: tomografia por emissão de pósitrons; TCBD: tomografia computadorizada de baixa dosagem. Foram consideradas positivas as TCBD com presença de nódulos, únicos ou múltiplos, com tamanho igual ou superior a 4 mm, medido a partir do seu maior diâmetro. Nesses estudos, a TCBD inicial foi utilizada para medição do nódulo. Os exames subsequentes foram realizados com os mesmos parâmetros daqueles utilizados para aquisição da imagem inicial, permitindo assim a avaliação de possíveis mudanças volumétricas. O protocolo de acompanhamento dos participantes do estudo está representado na figura 2. Os resultados das TCBD foram detalhados aos participantes do estudo pelo médico responsável, ou pesquisador associado. O investigador principal comunicou ao participante o diagnóstico de câncer de pulmão, naqueles casos em que a doença foi evidenciada. A possibilidade de diagnóstico precoce do câncer de pulmão foi descrita no termo de consentimento livre e esclarecido.

23 12 Figura 2 - Fluxograma do protocolo de seguimento dos participantes do estudo. Na primeira tomografia realizada, quando nenhum nódulo acima de 4mm foi encontrado o teste foi considerado negativo, com recomendação de ser repetido após um ano, a contar do primeiro exame (TCBD anual). O resultado da tomografia inicial foi considerado positivo quando ao menos um nódulo sólido, parcialmente sólido ou de localização endobrônquica com diâmetro superior a 4 mm foi identificado. Este critério foi adotado em conformidade com o adotado pelo NLST (9). Quando o resultado foi considerado positivo, o estudo foi submetido a discussão multidisciplinar, após leitura pelo radiologista. E as seguintes opções foram analisadas: Para nódulos sólidos ou parcialmente sólidos maiores do que 6mm, porém menores do que 1,5 cm: Duas opções foram consideradas: repetição da tomografia

24 13 de baixa dose após 3 meses, havendo crescimento compatível com malignidade, a biópsia foi recomendada (ver avaliação de crescimento). Quando não houve crescimento a avaliação foi interrompida. A segunda opção para casos com a porção sólida do nódulo maior do que 8 mm foi realizar PET-CT e a depender do resultado considerar ou não a realização de biópsia ou seguimento em 3 meses, procedendo tal qual a opção conservadora anteriormente descrita. Quando múltiplos nódulos estavam presentes e infecção ou inflamação subjacente foi considerada possível, uma opção adicional foi a administração de antibiótico de largo espectro com cobertura para anaeróbios, seguido por tomografia em 3 meses, sendo o resultado interpretado como na opção anterior. A escolha e tempo de uso do antibiótico foram determinados pelo médico pneumologista da equipe. Em ocasiões específicas pode ser discutido o uso de corticoide; quando afastadas as possíveis causas infecciosas. Para nódulos sólidos com tamanho igual ou superior a 1,5 cm duas opções adicionais foram possíveis. Se o nódulo era altamente sugestivo de câncer, biópsia imediata foi recomendada. Como nesses casos a possibilidade de infecção ou inflamação também pode estar presente, outra opção seria a administração de antibiótico de largo espectro com cobertura para anaeróbios, seguido por tomografia em 1 mês: caso a lesão persistisse ou aumentasse, a biópsia era recomendada. Para nódulos endobrônquicos de 4 mm ou mais uma nova tomografia de baixa dose sem contraste foi realizada em 1 mês. Ao repetir o exame, o participante foi requisitado a tossir de forma vigorosa por várias vezes. Caso o nódulo persistisse, era discutida a possibilidade de broncoscopia.

25 14 Figura 3 - Algoritmo decisório para acompanhamento dos participantes do estudo.

26 15 Para os indivíduos onde a avaliação foi interrompida ou a biópsia não resultou no diagnóstico de câncer de pulmão, a repetição da TCBD foi recomendada após 12 meses da tomografia de base inicial. O crescimento do nódulo foi definido pelo aumento total e/ou pelo aumento do componente sólido e/ou pelo aparecimento de componente sólido em nódulo não sólido na tomografia de seguimento, realizada após o exame anual. A avaliação em curto espaço de tempo deve considerar possíveis erros de medição ou se o crescimento é compatível com malignidade. O tempo entre as tomografias deve ser suficientemente longo para que a mudança de diâmetro seja detectável. Vale ressaltar que o seguimento por imagem deve ser feito para todos os nódulos que, mesmo isoladamente, tenham tornado o exame positivo. Contudo, a conduta será diferente de acordo com o nódulo de maior tamanho, ou aquele que apresentou alteração significativa. O tempo para a repetição seriada da TCBD citado acima deve ser avaliado com cautela, pois crescimento muito rápido da lesão no período escolhido é mais sugestivo de infecção do que neoplasia, e nesses casos a administração de antibióticos por um mês deve ser feita. O tempo de duplicação do nódulo é medido pela mudança no volume entre dois exames diferentes. Ao realizar a análise volumétrica, o aspecto mais importante é a mudança relativa entre os exames, mais do que o volume total mensurado. Para a adequada análise, os parâmetros do aparelho devem ser essencialmente os mesmos, bem como o programa de computador utilizado para realizar a medição. Qualquer mudança em tais parâmetros deve ser interpretada com cautela. Para ser considerado crescimento no volume de nódulos sólidos, a mudança mínima a ser considerada foi: a) Para nódulos 3 e 6 mm em diâmetro, ao menos 65%; b) para nódulos entre 6 e 7mm em diâmetro, ao menos 50%; c) para nódulos entre 7 e 9mm em diâmetro, ao menos 40% e d) nódulos maiores do que 10mm a mudança mínima deve ser de ao menos 30%. Muito embora tais valores sirvam para delinear que houve mudança significativa no volume do nódulo; isto é, acima da

27 16 provável margem de erro na medição, ainda é incerto qual intervalo de tempo pode assegurar melhor a percepção da mudança no nódulo maligno (14). Para complementação do diagnóstico, os exames e ou procedimentos abaixo descritos foram considerados nas seguintes situações: A tomografia computadorizada de tórax com contraste foi realizada quando necessária para adicionar informações em relação às possíveis alterações observadas na TCBD, em especial para condições presentes no mediastino (linfonodos aumentados, por exemplo). A PET-CT foi utilizada por ter a capacidade de explorar as diferenças bioquímicas entre o tecido normal, o infeccioso/inflamatório e o neoplásico, sendo indicada para melhor caracterizar lesões que foram consideradas indeterminadas pelas modalidades de imagem convencionais, ou para determinar o estadiamento clínico da doença neoplásica. A utilidade da PET-CT na caracterização de nódulos pulmonares e opacidades como benignos ou malignos foi demonstrada em diferentes estudos, apresentando alta sensibilidade e especificidade, em especial para nódulos sólidos com tamanho superior a 8mm nos atuais equipamentos (29-31). A broncoscopia foi indicada para complementar a avaliação dos achados radiológicos, através da análise do lavado bronco-alveolar, do estudo das características da mucosa brônquica e da biópsia das regiões em investigação, para a definição do diagnóstico anatomopatológico; e em especial circunstância de nódulos em posição endobrônquica ou endotraqueal (32). A punção transtorácica foi realizada quando outros procedimentos como a tomografia, lavado bronco-alveolar e PET-CT não ofereceram definição diagnóstica ou segurança para o acompanhamento dos nódulos suspeitos, pois a avaliação histológica de fragmentos pulmonares obtidos através da biopsia é útil para diferenciar lesões inflamatórias, alérgicas, infecciosas e neoplásicas (33) (figura 3).

28 17 A B Figura 3 - (A) Nódulo pulmonar suspeito localizado em lobo superior esquerdo. (B) O diagnóstico de adenocarcinoma obtido por punção transtorácica resultou em lobectomia vídeo-assistida. A biópsia pulmonar cirúrgica foi indicada nos casos em que não houve definição diagnóstica, mesmo com os exames prévios, tornando necessária a remoção ou biópsia mais extensa; ou para a remoção completa dos nódulos com confirmação diagnóstica de CP. Neste estudo a cirurgia foi preferencialmente realizada através de métodos minimamente invasivos, tais como a videocirurgia (CTVA); mas sem a utilização de afastadores de costelas ou amplas incisões na parede torácica (figura 4). Em casos diagnosticados com CP, a cirurgia indicada na maioria dos casos foi a lobectomia pulmonar videoassistida; muito embora a segmentectomia pudesse ser suficiente para o tratamento oncológico em casos com anatomia favorável, optamos por não incluir essa modalidade de tratamento em pacientes com prova de função pulmonar dentro dos parâmetros de normalidade.

29 18 Figura 4 - Abordagem minimamente invasiva do câncer de pulmão. Lobectomia vídeo-assistida com 3 incisões de acesso. Os indivíduos com suspeita de câncer de pulmão tiveram abordagem diagnóstico-terapêutica específica individualizada, vinculada ao estudo. Após a confirmação diagnóstica e tratamento, os indivíduos foram encaminhados para seguimento na rede do Sistema Único de Saúde (SUS), ou conveniada, de acordo com a melhor prática médica estabelecida. Para análise estatística, as variáveis categóricas foram resumidas em frequências absolutas e relativas (porcentagens). As informações referentes às variáveis numéricas foram expressas em médias, desvios-padrão (DP), medianas, valores mínimos e máximos. A comparação com outros estudos foi feita utilizando o Teste do Qui quadrado.

30 4. RESULTADOS 19 Entre janeiro de 2013 e julho 2014, pessoas manifestaram interesse em participar do estudo, após chamada pública. Destas, não foram incluídas porque não preenchiam os critérios de inclusão. As causas mais comuns para a não elegibilidade foram idade inadequada ou insuficiente exposição ao cigarro. Os restantes 864 foram incluídos no protocolo após a assinatura do termo de consentimento informado. Ao término do recrutamento as desistências foram 74 (8,6%), todas devido ao não comparecimento após a assinatura do consentimento. Consequentemente, 790 participantes foram submetidos à TCBD inicial. As mulheres representaram 50,1% da amostra (396 participantes). A média de idade foi de 61,9 anos (DP 4,6). A proporção de fumantes atuais foi de 55,2% (n=436). O consumo médio de tabaco foi 53,6 anos-maço (DP 19,8). A duração média de cessação do tabagismo para os ex-fumantes foi de 6,8 anos (DP 2,2). Na TCBD inicial, mais de nódulos foram encontrados em 790 participantes; o número tornou-se impreciso pois em 19 indivíduos o número de nódulos menores do que 4mm foi descrito como incontável (acima de 30) (Figura 1). No entanto, tais nódulos não precisaram de mais exames, sendo indicado seguimento anual. Foram encontradas 312 TCBD iniciais positivas no estudo de base (taxa positiva de 39,5% - 312/790), com um total de 552 nódulos acima de 4mm. Dentre esses 312 participantes, 30 (9,6%) apresentaram um nódulo solitário, 116 (37,2%) tiveram 2-4 nódulos, 91 (29,2%) tiveram 5-9 nódulos e 75 (24%) tinham 10 ou mais nódulos. A média do número de nódulos por paciente foi de 4,8 (DP 6,2). Tal como indicado nos métodos, nódulos maiores que 4 mm foram considerados positivos. No entanto, novos dados internacionais sugeriam que um novo tamanho de corte de 6 mm poderia ser considerado para um estudo positivo (11,12). Nódulos de 6 milímetros ou mais foram encontrados em 145 indivíduos, correspondendo a taxa de positividade de 18,4% (145/790).

31 20 A distribuição dos participantes de acordo com o tamanho do maior nódulo e respectiva abordagem é demonstrada na tabela 1 e figura 5. Com base na aparência radiológica (tamanho, morfologia e localização) dos nódulos, o seguimento radiológico em três ou seis meses foi o indicado para 96 (31,0%) e 182 (58,7%) dos casos, respectivamente, totalizando 278 participantes (89,1%) dentre aqueles com estudos suspeitos. Para os demais 34 participantes (10,9%), foi necessária investigação com PET-CT e/ ou biópsia pulmonar. Após discussão multidisciplinar, PET-CT foi indicada em 19 indivíduos e biópsia em 25. Tabela 1 - Distribuição dos participantes de acordo com o tamanho do nódulo principal e abordagem baseada nos estudos positivos (n=312). Tamanho do Nódulo n (%) TCBD (3-6 meses) PET-CT Biópsia Câncer de pulmão (n=10) 4 a < 6 mm 167 (21,1) * - 6 a < 8 mm 72 (9,1) a < 10 mm 28 (3,6) a < 20 mm 39 (4,9) a <30 mm 4 (0,5) 1** > 30 mm 2 (0,3) *** 1 Mediastinal/outros Total (89.1%) 19 (6.1%) 25 (8%) * Nódulo endobrônquico ** Nódulo com calcificações benignas (cicatriz) estável após 1 ano de seguimento *** Caso diagnosticado em Estádio IV, com doença metastática abdominal e lesão cavitada (Tuberculose)

32 21 Figura 5 Fluxograma de distribuição dos participantes de acordo com o tamanho do maior nódulo e respectiva abordagem. Considerando a proporcionalidade de achados malignos em relação ao diâmetro da lesão, os NP estão distribuídos de acordo com a tabela 2.

33 22 Tabela 2 Distribuição dos NP em relação ao tamanho e achado de malignidade. Tamanho Literatura (12) CP Diagnosticados % 4 a 7 mm 0,9% de chance de malignidade 8 20 mm 18% de chance de malignidade > 20 mm 50% de chance de malignidade CP: câncer de pulmão. 2 / 239 0,8% 6 / 67 8,9% 2 / 6 33,3% Dentre os 19 pacientes submetidos a PET-CT, seis tiveram resultados positivos (SUV maior que 2,5 e ou suspeitos de malignidade com base na morfologia do nódulo). A biópsia foi realizada nestes casos, e o diagnóstico de CP foi feito em cinco deles, granuloma em um. Em um paciente, o nódulo cresceu entre a primeira TCBD e a PET-CT, apesar da morfologia sugerir doença benigna; biópsia foi posteriormente realizada e confirmou que o nódulo era benigno. Após seis meses de seguimento, todos os nódulos negativos à PET-CT permaneceram estáveis, incluindo sete casos com nódulos pulmonares maiores do que um centímetro, em que a PET-CT negativa, levou ao adiamento (ou possível cancelamento) de testes diagnósticos invasivos. No total, 36 procedimentos minimamente invasivos foram realizados em 24 participantes. Estes incluíram 15 biópsias guiadas por imagem (41%), 7 broncoscopias (19%), 2 EBUS (5%) e 12 CTVA (33%). O tempo médio de permanência no hospital para os pacientes submetidos à CTVA foi de 3,8 dias (DP 1,8), sem mortalidade. Em 15 casos, lesões benignas foram diagnosticadas após a biópsia. Dois destes casos foram submetidos a procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos devido ao tamanho, apesar da suspeita de benignidade: 2 ressecções em cunha por CTVA foram compatíveis com histoplasma e hamartoma. Foram encontrados 10 casos de doenças granulomatosas, incluindo dois casos confirmados de tuberculose

34 23 (tabela 3). Além dos dois casos de tuberculose diagnosticados com biópsia e lavado bronco-alveolar (BAL), um caso foi adicionalmente diagnosticado com exame de escarro. Todos os três casos receberam tratamento específico. Em relação às características da imagem radiológica, o achado de lesão com parede espessa foi posteriormente diagnosticado como tuberculose (figura 6). Figura 6 Paciente de 58 anos com achado de massa pulmonar em lobo superior esquerdo. Diagnóstico anatomopatológico de tuberculose após broncoscopia. Câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) foi diagnosticado em 10 pacientes, correspondendo à prevalência de 1,3% da população total do estudo (10/790) e 3,5% da população com estudo positivo. Todos os casos de CP foram diagnosticados em nódulos com tamanho superior a 6mm. Nenhum caso de CP foi diagnosticado dentre os participantes com nódulos entre 4 e 6mm de tamanho.

35 24 Tabela 3 Distribuição dos casos submetidos à biópsia minimamente invasiva, de acordo com o resultado. Biópsias N = 24 Câncer de pulmão 10 Estádio IA ou IB 8 Estádio IIIA (IA posterior a QT neoadjuvante) 1 Estádio IV 1 Doenças benignas 14 Tuberculose 3 Inflamatório / Granuloma (inativo) 6 Histoplasma 1 Pneumonia em organização 1 Hamartoma 3 QT: quimioterapia. A tabela 4 apresenta os principais resultados relacionados a este estudo, incluindo a prevalência do câncer de pulmão, índice de positividade e número de biópsias em comparação com outros estudos internacionais de rastreamento, utilizando a TCBD. Dentre os estudos citados, o NLST é o de maior similaridade metodológica; a sua comparação do ProPulmão revelou diferença estatística significativa (p <0,05) com relação ao número de nódulos suspeitos encontrados, resultando em índices de positividade de 27% e 39,5% para o NLST e ProPulmão, respectivamente. A frequência de biópsias foi semelhante entre os estudos ProPulmão e NLST, 3% versus 2.8%, respectivamente (p=0,74). Além disso, a prevalência de CP foi semelhante quando comparado ao NLST (p=0,48) e compatível com os demais estudos (entre 0,8% e 2,7%).

36 25 Tabela 4 Índice de positividade, número de biópsias e diagnóstico de CP neste estudo, comparado com outros estudos de rastreamento com TCBD. Estudo Pessoas examinadas com TCBD Índice de Positividade n(%) Biopsias n (%) Câncer de Pulmão N (%) NLST (9) (27) 758 (2.8) 270 (1.0) ELCAP (10) (23) 28 (2.8) 27 (2.7) PLuSS (34) (41) 90 (2.5) 54 (1.5) DLCST (15) (29) 25 (1.2) 17 (0.8) LUSI (16) (27) 31 (1.5) 22 (1.1) DANTE (17) (15) 52 (4.1) 28 (2.2) ITALUNG (18) (30) 22 (1.6) 21 (1.5) DEPISCAN (19) (24) - 8 (2.4) LSS (35) (21) 57 (3.6) 30 (1.9) NELSON (20) (6.5) (2.6) (Estimado Σ) (27.6) 1063 (2.7) 477 (1.2) ProPulmão (Estudo atual) (39.5) 24 (3) 10 (1.3) Em 8 casos (estágios IA ou IB), o tratamento foi apenas cirúrgico, mas em um caso (estágio IIIA) quimioterapia neoadjuvante foi realizada seguindo-se de procedimento cirúrgico (bilobectomia por toracotomia). Além disso, em um caso foi diagnosticada doença avançada (estádio IV). Neste caso, após o diagnóstico, o paciente revelou ter imagem radiológica de dois anos antes da participação neste estudo com nódulo pulmonar que não foi acompanhado por decisão do próprio paciente. Este dado foi omitido pelo paciente na etapa de seleção para o estudo. Os procedimentos cirúrgicos foram minimamente invasivos (CTVA) em 8 casos e em um caso (estágio IIIA) foi realizada toracotomia com bilobectomia pósquimioterapia. O diagnóstico morfológico mostrou oito casos de adenocarcinoma invasivo, um carcinoma espinocelular e um tumor carcinóide. Não foram observados

37 26 casos de carcinoma de pulmão de pequenas células ou de adenocarcinoma "puro lepídico".

38 5. DISCUSSÃO 27 O uso da TCBD para o rastreamento do CP em estádio precoce tornou-se frequente nos últimos anos. Após a publicação dos resultados do NLST, a discussão ganhou impulso, tendo sido aprovada a recomendação para realização do rastreamento em população de alto risco por diversas sociedades de especialidades; dentre elas a ASCO, STS, ACCP, NCCN e recentemente disponibilizado pelo sistema de saúde dos Estados Unidos da América (36). Contudo, as questões a respeito de custo-efetividade e segurança do método continuam em debate. Tal discussão em parte é oriunda do elevado índice de positividade na maioria dos estudos, acarretando a necessidade de múltiplos exames e procedimentos invasivos, os quais correspondem a substancial parte dos custos (37) ; além da ansiedade e riscos relativos à conduta. Em países em desenvolvimento essas questões tornam-se ainda mais relevantes, pois os recursos são limitados e a epidemiologia da doença granulomatosa do pulmão é diferente dos países europeus e da América do Norte, principalmente devido às condições socioeconômicas. O presente estudo foi o primeiro realizado na América Latina com o objetivo de avaliar o uso da TCBD em população local, de risco elevado para o CP; porém, com risco também elevado à exposição pelo bacilo da tuberculose (38). O índice de positividade dos estudos variou entre 15 e 40% (10, 15-20). Contudo, não houve conformidade na classificação dos achados nem tampouco na seleção dos pacientes para o rastreamento. Em 2008, a experiência do grupo de Pittsburgh foi publicada com 1477 indivíduos submetidos ao rastreamento com tomografia de baixa dose e revelou significativa tendência a conduta mais agressiva, traduzindo uma incidência em torno de 30% de lesões benignas ressecadas cirurgicamente (34), o que representava um avanço em comparação a estudos prévios na comunidade (39,40) ; nos quais cerca de 50% dos nódulos ressecados cirurgicamente obtiveram o diagnóstico de doença benigna. Experiência nacional semelhante foi relatada em 2012 por investigadores

39 28 da Universidade Federal de São Paulo, incluindo fumantes e não fumantes, onde 55 de 110 indivíduos submetidos à cirurgia obtiveram o diagnóstico de doença benigna (41). A revisão de outros 10 estudos com pacientes submetidos à TCBD permitiu verificar que, apesar da variabilidade nos critérios de inclusão (idade, consumo de tabaco) e definição de estudo positivo em relação ao tamanho do nódulo; a média estimada de biópsias e número de indivíduos diagnosticados com o CP foi semelhante em nosso estudo. Contudo, ao considerar o ponto de corte de 4 mm (semelhante ao NLST), obtivemos uma porcentagem significativamente maior de estudos considerados positivos (39% versus 27%). A mudança no ponto de corte de 4 mm para 6 mm parece satisfatória, pois reduz enormemente a necessidade de exames periódicos ao longo do ano de seguimento, sem, contudo, reduzir as chances de diagnóstico precoce do CP. Observamos que houve correlação significativa com a literatura para nódulos menores; contudo houve menor correlação em nódulos maiores, apesar de reconhecermos que o tempo de seguimento para todos os achados ainda é curto para total definição de benignidade (falso-positivos). As lesões malignas geralmente possuem bordas mais irregulares, lobuladas ou de contorno espiculado, enquanto as lesões benignas possuem bordas mais discretas e de contorno liso (42). A presença de nódulos satélites próximos ao NP dominante é comumente associada aos granulomas. A presença de calcificação é altamente sugestiva de benignidade, especialmente quando associada a um padrão organizado (central, laminada ou em pipoca ). A atenuação do NP (HU - unidade Hounsfield) é reflexo da quantidade de cálcio dentro do nódulo. A presença localizada de gordura em NP sólido também é sugestiva de benignidade, como no hamartoma. Nódulos com presença de cavitação com paredes finas são sugestivos de benignidade. A parede mais espessa (> 15 mm) está relacionada na literatura com o carcinoma epidermoide; contudo é presente em muitos casos de tuberculose ou

40 29 aspergiloma. Em nosso estudo, o achado de lesão com parede espessa foi posteriormente diagnosticado como tuberculose. O tempo de duplicação da maioria das lesões malignas é situado entre 30 e 480 dias (43). A exceção para essa regra inclui os tumores de crescimento lento como a adenocarcinoma in situ (outrora denominado carcinoma bronquíolo-alveolar), cujo tempo de duplicação é de até 900 dias, e geralmente tem aparência de vidro fosco. Um aspecto importante a ser ressaltado é que todos os NP malignos de crescimento rápido, acompanhados com TCBD em 3 meses no estudo NELSON tiveram tempo de duplicação inferior a 232 dias (44). Desta forma, o seguimento por 6 meses para NP com aspecto de neoformação de crescimento rápido (i.e. excluindo os nódulos em vidro fosco) pode diminuir a necessidade de avaliação para biópsia. As lesões malignas estão mais frequentemente localizadas nos lobos superiores, porém o mesmo ocorre com as lesões sequelares de TB e aspergiloma. Estima-se que 96% dos pacientes com CP tenham captação anormal na PET, enquanto 78% dos pacientes sem CP tenham PET normal (45). A PET tem sensibilidade elevada (89 100%), porém especificidade menor (69-100%) com acurácia em torno de 89 a 96% nos equipamentos mais modernos. Contudo, PET apresenta-se como falso positivo na doença granulomatosa, e apresenta falso negativo em lesões menores do que 8mm. Outra armadilha comum da PET é o achado falso negativo em lesões de baixo metabolismo (adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma mucinoso minimamente invasivo e tumores neuroendócrinos bem diferenciados) e na hiperglicemia (46). A PET CT foi considerada custo-efetiva na abordagem do NP em recente revisão sistemática (47). No atual estudo, A PET CT foi utilizada em 19 avaliações por sugestão multidisciplinar, em todos os casos o exame foi indicado para lesões cujo componente sólido possuía dimensões acima de 8 mm; neste sub-grupo a biópsia foi evitada em 12 pessoas (70%), com estabilidade dos nódulos após 6 meses de seguimento. Em apenas 1 de 6 pacientes com PET positivo foi feito o diagnóstico de doença granulomatosa; os demais tiveram comprovação histológica de malignidade.

41 30 A interpretação da PET-CT deve ser feita levando em consideração não apenas o valor do SUV, com o tradicional ponto de corte acima de 2,5. Lesões com componente sólido pequeno (inferior a 8-10 mm) (48), mas com características morfológicas ou crescimento sugestivos de malignidade na TCBD devem ser consideradas como suspeitas, havendo a necessidade de prosseguir com a investigação. Por esse motivo, nesse estudo em alguns casos não foi indicada a PET como exame inicial após a TCBD e sim a biópsia, reservando a realização do exame para casos onde apenas a morfologia da lesão não foi considerada suficiente para determinação do próximo passo em avaliação multidisciplinar. Em recente artigo (49) de revisão de 641 PET-CT, realizados para caracterização de NP, foi utilizado o ponto de corte do SUV em 2,5 e retrospectivamente foram analisados os resultados das biópsias; apesar da acurácia relatada em 81% para o diagnóstico de lesões malignas, o valor preditivo negativo foi relatado em 40%, denotando uma chance superior a 60% de nódulos com SUV abaixo de 2,5 serem posteriormente identificados como malignos. Por esse motivo, no presente estudo, todos os casos avaliados com PET-CT, e considerados negativos nesse exame, foram posteriormente acompanhados com TCBD seriadas, não tendo ocorrido crescimento no período de seguimento. Nesse estudo, as principais limitações para verificar a correlação entre o achado de nódulos pulmonares e doença granulomatosa estão relacionadas ao tamanho da amostra e peculiaridades regionais, visto que os participantes são oriundos na sua maioria da região Sudeste, onde a prevalência da TB é menor do que nos demais estados do Norte e Nordeste (38). Contudo, mais de 30% dos participantes nasceram fora do estado de São Paulo, permitindo maior representatividade epidemiológica de outros estados, com relação à exposição ao bacilo da tuberculose. Por outro lado, o cenário do rastreamento inclui apenas participantes sem sintomas respiratórios. Este fato pode ter ocasionado baixa prevalência de casos de tuberculose diagnosticados pela TCBD; uma vez que na entrevista inicial os candidatos que referiam sintomas exuberantes de tosse, perda de peso ou hemoptise foram direcionados para consulta médica em postos de saúde, externos ao estudo em andamento. Para os indivíduos assintomáticos, a necessidade de biópsia e/ou coleta de material diagnóstico é relativa, ficando reservada apenas para casos de extrema significância radiológica.

42 31 O presente estudo trouxe dados epidemiológicos e características dos nódulos pulmonares (NP) em população de alto risco para o câncer de pulmão em nosso meio. Os algoritmos de avaliação do NP utilizados permitiram a conduta segura de acompanhamento na maioria dos casos, implicando possivelmente em economia e menor risco ao paciente, futuramente tais aspectos devem ser alvo de análise da custo-efetividade do método.

43 6. CONCLUSÕES 32 A prevalência do câncer de pulmão foi similar a outros estudos internacionais em população de alto risco, sendo a grande maioria em fase precoce. No Brasil, com o uso da TCBD, identificamos uma quantidade de nódulos pulmonares (NP) superior aos estudos prévios publicados, em países de menor incidência de doença granulomatosa. O ponto de corte no tamanho de 6mm deve ser considerado para identificar os exames suspeitos de malignidade.

44 33 7. ANEXOS

45 34 Anexo 1