Capítulo 2 - Aspectos clínicos e laboratoriais do diagnóstico de Diabetes e Pré-Diabetes

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1 Capítulo 2 - Aspectos clínicos e laboratoriais do diagnóstico de Diabetes e Pré-Diabetes Dr. Leão Zagury > Membro Titular da Academia de Medicina do RJ Chefe do Serviço de Diabetes do IEDE ( ) > Professor de Pós Graduação em Endocrinologia da PUC/RJ Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes ( ) > Membro honorário da Sociedade Argentina de Diabetes > Fellow do American College of Physicians Dr. Roberto Zagury > Endocrinologista do Hospital Federal da Lagoa > Endocrinologista do Serviço de Metabologia do IEDE > Diretor Científico da SBD RJ Biênio Dr. Ricardo Andrade Oliveira > Título de Especialista em Endocrinologia e Metabologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia > Endocrinologista do Serviço de Metabologia do IEDE > Staff do Hospital Universitário Pedro Ernesto da UERJ Atualmente, em todo o mundo ocorre uma pandemia de obesidade e DM do tipo 2. Dados norte-americanos indicam que naquele país, por exemplo, cerca de 24 milhões de pessoas são afetadas por esta

2 enfermidade, estimando-se, ainda, cerca de 1 milhão e meio de novos casos por ano. Esta epidemia afeta tanto os países desenvolvidos quanto aqueles ainda em desenvolvimento, de modo que se prevê que aumente dramaticamente até o ano de Entretanto, um número ainda mais expressivo de indivíduos, na faixa de 57 milhões de norte-americanos, tempré-diabetes, termo utilizado para enquadrar aqueles indivíduos cujos níveis glicêmicos encontram-se acima dos valores normais da população não-diabética, porém não preenchem os critérios de DM. Destes, uma parcela considerável já apresenta envolvimento de órgãosalvo, em especial lesões microvasculares características do DM que podem levar a cegueira, insuficiência renal e amputações. O aumento do numero de diabéticos e pré-diabéticos se deve ao estilo vida contemporâneo que induz sobrepeso e obesidade. Essas alterações, acompanhadas de predisposição genética e resistência insulínica, resultam no aumento dos níveis glicêmicos. A doença pode ser reconhecida nos estágios iniciais a que chamamos de intolerância a glicose. O DM pode se apresentar com sintomas característicos, como sede, polúria, visão turva, perda ponderal e hiperfagia, e em suas formas mais graves, com cetoacidose ou estado hiperosmolar não cetótico. Estes últimos, na ausência de tratamento adequado, podem levar ao coma e até a morte. Frequentemente, os sintomas não são evidentes ou estão ausentes, principalmente no estagio de pré-diabetes. Desta forma, hiperglicemia pode já estar presente muito tempo antes do diagnóstico de DM. Consequentemente, o diagnóstico de DM ou pré-diabetes é frequentemente descoberto em decorrência de resultados anormais de exames de sangue ou de urina realizados em avaliação laboratorial, ou quando da descoberta de complicação relacionada ao DM. Estima-se que o número de casos não diagnosticados seja igual ao dos diagnosticados. Existem evidências sugerindo que as complicações relacionadas ao DM começam precocemente ainda na fase de mínimas alterações na glicemia progredindo nos estágios de prédiabetes e, posteriormente, DM. Por esse motivo se torna extremamente importante diagnosticar alterações na glicemia precocemente. Níveis glicêmicos elevados em jejum e, principalmente, pós-prandiais implicam em maior risco cardiovascular.

3 Os idosos diabéticos constituem um grupo peculiar, onde os sintomas clássicos costumam estar ausentes e manifestações menos comuns podem ocorrer. Enquanto nos jovens a glicosúria pode ser observada com valores de glicemia acima de 180 mg/dl, nos idosos geralmente só ocorre quando a glicemia ultrapassa 220 mg/dl, em virtude da queda na taxa de filtração glomerular própria desta faixa etária. Além disso, nesta população é comum a atenuação nos mecanismos da sede. Sintomas como mialgia, fadiga, adinamia, estado confusional e incontinência urinária são frequentes. As dores musculares podem ocorrer em consequência da chamada amiotrofia diabética, condição clínica caracterizada por fraqueza dolorosa e assimétrica na musculatura pélvica, com curso benigno e resolução com o tratamento do DM. Caracteristicamente, a hipertensão arterial sistêmica (HAS) costuma estar presente nestes indivíduos e tais pacientes apresentam maior taxa de complicações micro e macrovasculares. A diurese osmótica ocorre quando os níveis glicêmicos se tornam muito elevados, acima da taxa de reabsorção tubular, podendo levar aos sinais e sintomas característicos (poliúria, polidipsia e perda ponderal), os quais, em última instância, podem induzir desidratação. Com frequência, estes indivíduos apresentam queixas de turvação visual, nem sempre valorizada, em razão das alterações visuais comuns nessa faixa etária. Infecções fúngicas e bacterianas podem ser o primeiro sinal de descompensação glicêmica tanto em idosos quanto nos mais jovens. Aplica-se o termo prédiabetes àqueles indivíduos com glicemia de jejum alterada (GJA) e/ou tolerância à glicose diminuída (TGD). Define-se GJA valores de glicemia em jejum mais elevados do

4 que o valor de referência normal, porém inferiores aos níveis diagnósticos de DM: GJ entre 100 e 125 mg/dl. Embora a Organização Mundial de Saúde ainda não tenha adotado esse critério, tanto a Sociedade Brasileira de Diabetes assim como a Academia Americana de Diabetes já utilizam tal ponto de corte (GJ normal até 99 mg/dl). Já a TGD é caracterizada por uma alteração na regulação da glicose no estado póssobrecarga (TOTG: teste oral de tolerância à glicose com 75 g de dextrosol). Níveis glicêmicos 2 horas após o TOTG entre 140 e 199 mg/dl definem a TGD. Recentemente a ADA ( American Diabetes Association ) incluiu como critério de diagnóstico para Pré-DM a HbA1c entre 5,7 e 6,4 %. Vale ressaltar que estes pontos de corte só podem ser utilizados caso a metodologia utilizada para aferição da hemoglobina glicada seja a cromatografia líquida de alta performance (HPLC) ou outro método certificado pelo NGSP National Glycohemoglobin Standardization Program. Além disso devemos salientar que faz-se necessário sempre a repetição do teste diagnóstico para confirmar a condição de pré-dm. O método de escolha para a aferição da glicemia é a mensuração plasmática. Coleta-se o sangue num tubo com fluoreto de sódio, centrifugado, com separação do plasma, que deverá ser congelado para uma posterior utilização. A glicemia de jejum deve ser realizada pela manhã, após jejum de apenas 8 horas. A realização do TOTG deve obedecer a alguns pré-requisitos: jejum entre 10 e 16 horas; ingestão de um mínimo de 150 gramas de carboidrato nos 3 dias que antecedem a realização do teste; atividade física habitual; comunicar a presença de infecções ou medicações que possam interferir no resultado do teste; utilização de 1,75 g de glicose (dextrosol) por quilograma de peso até o máximo de 75 gramas. Aos indivíduos com GJA e/ou TGD, aplica-se, então, a expressão prédiabetes, em virtude do alto risco de desenvolvimento de DM2. Tais condições representam um estado intermediário de alteração do metabolismo da glicose, não devendo ser encaradas como uma condição benigna, uma vez que aumentam em até 2 vezes a mortalidade cardiovascular. Cerca de metade dos pacientes portadores de TGD

5 preenchem os critérios de síndrome metabólica. Além disso, por volta de 5 a 10% dos pacientes com pré-dm já apresentam complicações microvasculares, em especial neuropatia e retinopatia diabética. A progressão para DM nos pacientes com GJA é de 6-10% por ano, enquanto que a incidência cumulativa de DM nos portadores de GJA e TGD é da ordem de 60% em 6 anos. No entanto, tais condições não devem ser encaradas como entidades clínicas isoladas e distintas, e sim, como fatores de risco para DM, assim como para doença cardiovascular. Com base nisso, recentemente a Academia Americana de Diabetes definiu as chamadas "Categorias de Risco Aumentado para Diabetes", nomenclatura vista por vários autores como mais adequada do que o termo pré-diabetes, uma vez que nem todos os indivíduos com esta condição evoluirão para DM. Dentro destas categorias de risco aumentado, encontram-se, além da GJA e TGD, aqueles com níveis de hemoglobina glicada (A1C) entre 5,7 e 6,4% (Tabela 2). Nos últimos anos, o interesse no estudo desta fase que antecede o DM vem aumentando exponencialmente. Ensaios clínicos randomizados mostraram que aos indivíduos de alto risco de evolução para DM (GJA, TGD ou ambos) podem ser oferecidas intervenções que diminuam tal taxa de progressão. Estas medidas incluem: modificação do estilo de vida, que se mostrou eficaz com redução do risco significativa; uso de medicações (metformina, acarbose, orlistat, tiazolidinedionas, insulina glargina e outros), as quais reduzem em graus variados a taxa de progressão da doença. O Finish Diabetes Prevention Study (DPS) e o Diabetes Prevention Study (DPP) mostraram que mudanças no padrão alimentar e na atividade física implicaram numa redução do risco de progressão para DM de até 58%. O DPP, o qual testou a metformina (MTF), e o STOP-NIDDM, o qual testou acarbose, identificaram uma redução no risco de progressão para DM de 31% e 32%, respectivamente. O estudo XENDOS, que utilizou orlistat por 4 anos em indivíduos obesos e portadores de pré-diabetes, mostrou uma redução de 37% na progressão para DM. O ACT-NOW, ainda em andamento, avaliará o impacto da pioglitazona neste contexto. O estudo NAVIGATOR, avaliou o papel da

6 nateglinida e do valsartan, no entanto, não encontrou redução de risco alguma. Outros estudos que merecem ser citados foram os estudos TRIPOD (com troglitazona droga retirada do mercado por conta do risco de injúria hepática grave), PIPOD (com pioglitazona que mostrou boa redução do risco de DM) e, mais recentemente o estudo ORIGIN. Este último, com desenho bastante ousado, randomizou pacientes (11% dos quais com pré-dm) para tratamento convencional ou para insulina glargina. Após um seguimento médio de 6,2 anos, houve redução de 28% no número de novos casos de DM2 (end point secundário). Outro momento científico que vale ser lembrado foi a publicação, em outubro de 2009, no Lancet, dos dados de 10 anos do estudo DPP. Neste trabalho, 88% dos participantes do estudo original foram acompanhados por uma média de 5,7 anos adicionais, totalizando um grupo de pessoas seguido por 10 anos. Houve redução da incidência cumulativa de DM em todos os grupos, porém no grupo modificação intensiva no estilo de vida original a magnitude desta queda foi maior. A ADA, em sua mais recente diretriz (2014) recomenda considerar o uso da metformina, com nível de evidência A, no estado de prédiabetes, para aqueles pacientes com IMC 35; idade < 60 anos e em mulheres com DM Gestacional prévio. Por outro lado, em 2013, a AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) publicou um guideline no qual se posiciona da seguinte forma quanto ao uso de terapia farmacológica no pré-dm (além, é claro, da modificação no estilo de vida): - Naqueles pacientes com 1 critério de pré-dm apenas: metformina ou acarbose (referidas como medicações de baixo risco); e - Em indivíduos que acumulam 2 critérios de pré-dm: além das drogas supracitada, glitazonas ou agonistas de GLP-1. É importante comentar que, do ponto de vista desses autores, parece precoce por hora incluir no leque de opções terapêuticas do pré-dm os agonistas de GLP-1, uma vez que os estudos atualmente disponíveis são muito escassos. Recentemente, a ESC (European Association of Cardiology), em colaboração com a EASD (European Association for the Study of

7 Diabetes), publicou uma revisão extensa sobre o tema DM2 e pré-dm, com enfase no risco cardiovascular, que merece leitura (vide referências). Com relação ao diagnóstico de DM, há décadas vem se baseando na GJ e no TOTG, utilizando os níveis de GJ e sua associação com retinopatia para se definir o ponto de corte acima do qual o risco de comprometimento da retina aumenta. Com base nisso, chegou-se aos pontos de corte de 126 mg/dl em jejum e 200 mg/dl após a sobrecarga de glicose anidra. A hemoglobina glicada, também conhecida como glicohemoglobina ou HbA1C, embora seja utilizada desde 1958 como ferramenta na avaliação do controle glicêmico de diabéticos, passou a ser cada vez mais empregada e aceita pela comunidade científica após 1993 quando foi validada pelos estudos DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) e UKPDS (United Kingdom Proscpective Diabetes Study). A A1C é sabidamente um marcador de hiperglicemia crônica, refletindo a média dos níveis glicêmicos nos últimos 2 a 3 meses. Tem impacto crucial no acompanhamento dos diabéticos, uma vez que possui uma boa correlação com lesão microvascular e, em menor proporção, com lesão macrovascular. Até pouco tempo sua utilidade era apenas para acompanhamento do controle glicêmico, e não, para fins diagnósticos, uma vez que não havia padronização adequada do método. Atualmente já existe padronização do teste, que deve ser realizado pelo método de cromatografia líquida de alta performance (HPLC). O HPLC foi validado em diferentes populações com uma boa reprodutibilidade entre elas e permanece estável após a coleta, o que não ocorre quando se afere a glicose diretamente. É válido lembrar que, mesmo quando se realiza a dosagem da glicemia nas condições ideais, há chance de erro préanalítico, de modo que reduções na ordem de 3 a 10 mg/dl na glicemia plasmática podem ocorrer mesmo em não-diabéticos, determinando erro de até 12% dos indivíduos. A determinação da A1C, além de não requerer jejum, tem as seguintes vantagens: maior estabilidade pré-analítica, menor interferência de outras condições agudas que possam interferir com a glicemia como infecções e outros estresses metabólicos. Recomenda-se que os laboratórios clínicos usem preferencialmente os métodos de ensaio certificados pelo National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) com rastreabilidade de desempenho analítico ao método utilizado no DCCT (HPLC). Com base nisso, em 2009, após publicação em seu compêndio oficial, a ADA passou a adotar a hemoglobina glicada como mais uma ferramenta diagnóstica para o DM. Valores de A1C maiores ou iguais a 6,5% indicam o diagnóstico de DM (Tabela 3). O ponto de corte de 6,5% não é arbitrário, e representa o ponto de inflexão da curva de prevalência de

8 retinopatia, assim como ocorre com os valores diagnósticos da GJ e TOTG. Os já consagrados e conhecidos critérios diagnósticos de DM baseados na GJ e no TOTG permanecem válidos e inalterados. Referências BibliográῘcas: Leitura recomendada 1. Standards of Medical Care in Diabetes American Diabetes Association. Diabetes Care 2014;37:S14-S International Expert Committee: International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009;32: Nathan D, Davidson MB, Defronzo RA et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2007;30: Santaguida PL, Balion C, Hunt D et al. Diagnosis, prognosis, and treatment of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. AHRQ Study 128:1-12, Genuth S, Alberti KG, Bennett P et al. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus type 2. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003;26: Edelman D, Olsen MK, Dudley TK et al. Utility of hemoglobin A1C in predicting diabetes risk. J Gen Intern Med 2004; 19: Barzilay JI, Spiekerman CS, Wahl P et al. Cardiovascular disease in older adults with glucose disorders: comparison of American Diabetes Association criteria for diabetes mellitus with WHO criteria. Lancet 1999;354: Engelgau MM, Thompson TJ, Herman WH et al. Comparison of fasting and 2 hours glucose and A1C levels for diagnosing diabetes. Diagnostic criteria and performance revisited. Diabetes Care 1997;20: Garber AJ, Abrahamson MJ, Brazilay JI et al. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm Endocrine Practice 2013;19(2): The Origin Trial Investigators. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia. NEJM 2012;367: Ryden L, Grant PJ, Anker SD et al. ESC Guidelines on Diabetes, Pré-Diabetes, and Cardiovascular Disease developed in collaboration with the EASD. Eur H J 2013;34(39):

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