Abstract Resumo. Adenocarcinoma in situ do colo uterino: aspectos atuais. Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: current aspects

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1 Adenocarcinoma in situ do colo uterino: aspectos atuais Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: current aspects at u a l i z a ç ã o Abstract Resumo O adenocarcinoma in situ (AIS) do colo uterino é entidade rara que vem apresentando aumento em sua incidência, em paralelo ao número de casos de adenocarcinomas cervicais invasivos. Infelizmente ocorre em mulheres jovens. Também ainda existe na atualidade grande discussão na caracterização morfológica diferencial entre as diferentes lesões glandulares cervicais, além do fato de ainda não existir tratamento padronizado para as mesmas. A conização, preferencialmente pelo método a frio, é inicialmente requerida para seu diagnóstico. Pacientes com margens cirúrgicas negativas e desejosas de terapia conservadora, com intuito de gestações futuras, devem ser orientadas a acompanhamento rigoroso com coleta de citologia e de colposcopia a cada 3-6 meses e curetagem endocervical caso se faça necessário. Em casos de margens cirúrgicas positivas recomenda-se a histerectomia simples ou a repetição da conização (conduta de exceção para manutenção da fertilidade), em virtude da elevada probabilidade de doença residual ou recorrente e até mesmo da presença de lesões invasivas ocultas, além do fato de que a propedêutica diagnóstica empregada não ser totalmente confiável. Em todas as situações, as pacientes devem ser esclarecidas quanto à necessidade de acompanhamento rigoroso, do risco de recidivas e da possível evolução para o adenocarcinoma invasivo. Adenocarcinoma in situ of the cervix is a rare entity that has been reported with increasing frequency in recent years in parallel to the increasing number of cases of invasive cervical adenocarcinoma. Unfortunately these lesions occur in young women. There is also a great discussion nowadays in how to perform differential morphologic diagnosis between these different cervical glandular lesions, besides the fact that there is currently no standard treatment for these kind of lesions. Cervical conization, preferable by cold knife technique, is necessary for its initial diagnosis. Patients with negative cone margins and choosing conservative management, interested in childbearing, should undergo careful follow-up with frequent cervicovaginal smears and colposcopy every 3-6 months and endocervical curettage if it is necessary. In cases of positive resection margins, it is recommended additional evaluation by hysterectomy or by repeating conization (as an exception management to retain fertility), because of the high risk of residual or recurrent disease, even though the presence of occult invasive lesions, besides the fact that diagnostic methods are not absolutely reliable. In all situations, patients must be warned about necessity of rigid follow-up and about the risks of return of the disease and possible evolution to invasive adenocarcinoma. Adriana Bittencourt Campaner 1 Roberto Euzébio dos Santos 1 Lucirene Matos 1 Carmen Regina Nogueira de Carvalho 2 Ricardo da Fonseca Nadais 1 Tsutomu Aoki 1 Palavras-chave Adenocarcinoma Carcinoma in situ Colo uterino Diagnóstico Terapêutica Keywords Adenocarcinoma Carcinoma in situ Cervix uteri Diagnosis Therapeutics 1 Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo Faculdade de Ciências Médica da Santa Casa de São Paulo 2 Departamento de Ginecologia do Hospital São Paulo - Escola Paulista de Medicina / Universidade Federal de São Paulo FEMINA Setembro 2007 vol 35 nº 9 557

2 Introdução Nas últimas décadas, o adenocarcinoma cervical invasivo tem representado proporção crescente dos tumores cervicais. Esta proporção aumentou de 5% na década de 60 para 10-22% na década de 90. Este aumento de incidência dos tumores glandulares forçou a atenção dos pesquisadores da neoplasia cervical para a endocérvice. Entretanto, a biologia das alterações desta localização quando comparada aos estudos em relação à ectocérvice é pouco conhecida (Kurian & Al-Nafussi, 1999; McClugagge, 2003; Akiba et al., 2005; Carvalho & Campaner, 2005; El-Ghobashy et al., 2005). Com esta elevação do número de casos deste tipo de tumor, maior número de lesões precursoras destas anormalidades glandulares também tem sido encontrado. Justifica-se que este aumento é em parte devido a um maior diagnóstico por parte de patologistas e ginecologistas, bem como aumento do número de infecções pelo HPV do tipo 18 e diminuição dos casos de lesões escamosas (em virtude dos programas de rastreamento). Discussões ainda existem em relação à maior agressividade das lesões glandulares quando comparadas as do tipo escamoso; esta poderia em parte ser explicada em decorrência de dificuldades no diagnóstico, visto que as lesões glandulares se localizam no canal endocervical e, com seu comportamento endofítico, retardariam o diagnóstico precoce (Kurian & Al-Nafussi, 1999; Shin et al., 2002; McClugagge, 2003; Akiba et al., 2005; El-Ghobashy et al., 2005). Sinonímia As lesões glandulares são também chamadas de displasia glandular endocervical, atipia glandular endocervical, hiperplasia glandular atípica, neoplasia intra-epitelial glandular cervical e o adenocarcinoma in situ (AIS). Este último termo é mais freqüentemente utilizado na Grã Bretanha enquanto que a denominação displasia glandular endocervical é preconizada pela Organização Mundial da Saúde e amplamente utilizada nos Estados Unidos da América (Zaino, 2000; McClugagge, 2003; Carvalho & Campaner, 2005; El-Ghobashy et al., 2005). Morfologia Existe grande discussão na caracterização morfológica diferencial entre as lesões glandulares cervicais. O tipo histológico mais freqüentemente encontrado de AIS é a variante endocervical, no entanto, outras variantes menos comuns podem ser diagnosticadas: intestinal, endometrióide, tubária (ciliado) e de células claras (Zaino, 2000; McClugagge, 2003; Carvalho & Campaner, 2005; El-Ghobashy et al., 2005). Em virtude da dificuldade na caracterização adequada e diferenciação destas lesões precursoras glandulares da cervix, a maioria dos autores na literatura recomenda que as mesmas sejam todas tratadas da mesma maneira, tais como o adenocarcinoma in situ, independentemente do número de células ou glândulas acometidas pelo processo (Denehy et al., 1997; Kurian & Al-Nafussi, 1999; Zaino, 2000; McClugagge, 2003). História natural e etiopatogenia Informações relacionadas à incidência, história natural e relação entre estas lesões precursoras glandulares e o adenocarcinoma invasivo são limitadas. A história natural é bem menos compreendida do que em casos de lesões escamosas de alto grau. Entretanto, diversos estudos na literatura têm demonstrado que as lesões precursoras glandulares progridem à invasão estromal. Evidências para tal evolução estariam no aumento progressivo na média etária das pacientes acometidas pelas lesões invasivas em relação às precursoras, alta incidência de adenocarcinomas microinvasivos em associação a lesões glandulares de alto grau e relação quantitativa semelhante entre as formas não invasivas e invasivas (caso estas lesões precursoras regredissem com freqüência, deveríamos esperar por maior número destas lesões em relação às invasivas). Esta progressão provavelmente ocorreria no prazo de 10 anos ou menos (Kurian & Al-Nafussi, 1999; El-Ghobashy et al., 2005). A relação causal entre a infecção pelo HPV e o desenvolvimento de anormalidades glandulares endocervicais é forte, embora sejam desconhecidas as principais razões para infecção preferencial pelo HPV do tipo 18. Apenas os tipos histológicos menos freqüentes parecem não ter relação com a infecção deste agente. Também se considera a utilização de contraceptivos hormonais como fator de risco, sendo que alguns estudos indicaram aumento de 1,5 a 5 vezes na incidência quando comparadas às não usuárias (El-Ghobashy et al., 2005). Diagnóstico O emprego da citologia cervical e da colposcopia ocasionaram acentuada diminuição dos carcinomas escamosos invasivos, bem como de suas lesões precursoras. No entanto, 558 FEMINA Setembro 2007 vol 35 nº 9

3 a sensibilidade deste primeiro método de rastreamento no caso de lesões glandulares é menor do que para as anormalidades escamosas. A citologia detectará apenas de 38 a 50% dos casos de AIS previamente à conização. Sugere-se que, além das falhas habituais pertinentes à técnica, a ocorrência de confusão com outros tipos celulares benignos e a não obtenção de células anormais em localizações muito altas no canal possam ser responsáveis por esta baixa sensibilidade (Maini et al., 1998; Shipman & Bristow, 2001; Shin et al., 2002; Akiba et al., 2005). Ruba et al. (2004) avaliaram retrospectivamente as citologias de 35 casos de adenocarcinoma in situ e 50 de adenocarcinoma in situ associados a lesões escamosas de alto grau, todos confirmados histologicamente. Os referidos autores demonstraram que os casos falsos negativos à citologia estiveram principalmente associados a falhas na coleta e preservação do material obtido, bem como pela presença de lesões escamosas coexistentes (aproximadamente 40% associado a falhas metodológicas e 6 a 7% a erros diagnósticos). Ao correlacionarem citologia, histologia e topografia tumoral em 53 casos de lesões glandulares cervicais, incluindo 43 casos de adenocarcinomas invasivos e 10 casos de AIS, Kalir et al., 2005, observaram que a localização da lesão no canal endocervical foi considerada fator de extrema importância na detecção precoce da referida lesão. Quando a mesma estava localizada próxima à zona de transformação, seu diagnóstico citológico foi realizado em todos os casos de AIS e em 55% dos tumores invasivos. Já para os casos de lesões altas no canal a detecção pela citologia ocorreu em 33 e 47,8% respectivamente. A sensibilidade da citologia cervical no diagnóstico das lesões glandulares em estudos retrospectivos variou de 42 a 45% (Widrich et al., 1996; Denehy et al., 1997 e Maini et al., 1998). Kurian & Al-Nafussi (1999) relataram sensibilidade citológica de 59% nas lesões glandulares de baixo grau e em 70% nas de alto grau. Em 2002, Shin et al. avaliaram retrospectivamente 118 casos de AIS e demonstraram que a sensibilidade em se detectar estas lesões foi de 69% pela citologia e 85% quando esta última foi associada à colposcopia ou curetagem endocervical. Os autores enfatizam a necessidade de avaliação pré-operatória através destes métodos, para apropriado planejamento terapêutico quando da suspeita de lesão glandular. A colposcopia por sua vez, é ferramenta útil na propedêutica diagnóstica cervical, no entanto as características colposcópicas em casos de lesões glandulares não são totalmente definidas, bem como o próprio exame e a biópsia, são dificultados pela localização endocervical da lesão, perdendo-se assim sensibilidade final (Widrich et al. 1996; Maini et al., 1998; Shin et al., 2002; El-Ghobashy et al., 2005). A curetagem endocervical tem sido relatada como método diagnóstico que poderia ser utilizado de rotina, previamente ou logo após a conização. Entretanto, achados negativos não excluem doença residual (Wolf et al., 1996). Um bom planejamento terapêutico em relação às lesões cervicais glandulares sempre se inicia com o diagnóstico correto, o que é em geral feito na peça de conização, e raramente pela biópsia, visto existir dificuldades em se reconhecer com exatidão a lesão in situ em pequeno fragmento tecidual e pela freqüente associação com lesões escamosas. Portanto, a peça de conização com margens cirúrgicas livres de comprometimento neoplásico e ausência de invasão estromal é requerida para o diagnóstico de AIS (Widrich et al., 1996; Maini et al., 1998; McClugagge, 2003). Muitas vezes o AIS é descoberto casualmente na peça de conização quando do tratamento por lesões cervicais escamosas de alto grau. Akiba et al., 2005, relataram diagnósticos concordantes de AIS pré-conização em sete de seus 15 casos (46,7%); os demais casos haviam sido diagnosticados pela biópsia prévia como lesões escamosas de alto grau. A lesão do adenocarcinoma in situ do colo uterino geralmente é multifocal, podendo envolver múltiplos quadrantes do colo, incluindo ectocérvice e epitélio glandular. A maioria das lesões ocorre freqüentemente próxima à zona de transformação; o canal também pode estar acometido em dois terços dos casos, podendo ascender até 3 cm do mesmo e envolver glândulas com profundidade de até 4 mm (Bertrand et al., 1987; Colgan & Lickrish, 1990; McClugagge, 2003; El-Ghobashy et al., 2005). As lesões saltatórias ocorreriam com freqüência aproximada de 15% casos (Shipman & Bristow, 2001). Ostor et al., 1984, ao estudarem a distribuição topográfica em 21 casos de AIS, evidenciaram que em 2 casos a lesão era focal, em 3 multicêntrica, em 15 difusa e contínua e não definida em um caso. O envolvimento em profundidade das criptas foi de 0,5 a 4 mm. Em avaliação de 23 casos de AIS quanto à distribuição anatômica, Bertrand et al., 1987, encontraram acometimento do canal endocervical em até 30 mm na profundidade do mesmo. Sugerem que em virtude da distribuição topográfica das lesões do AIS, a conização seja realizada pela técnica tradicional, FEMINA Setembro 2007 vol 35 nº 9 559

4 com peça em forma de cilindro, incluindo toda a zona de transformação, glândulas e canal endocervical e que se estenda pelo menos até 25 mm no canal. A associação entre lesões cervicais escamosas e glandulares é freqüente, sendo que a presença desta última dificulta o diagnóstico da primeira (Bertrand et al., 1987; Widrich et al., 1996; McClugagge, 2003; Akiba et al., 2005). Em relação às suas lesões glandulares, para Kurian & Al-Nafussi, 1999, esta associação ocorreu em 34,4%. Já para Denehy et al., 1997, este valor foi de 64% (27 de 42 casos). Colgan & Lickrish (1990) enfatizam que a evolução clínica do AIS não é afetada pela associação com doença escamosa. Discute-se ainda a relação entre idade das pacientes e extensão da doença. Tendência a maior extensão linear da lesão glandular em pacientes idosas tem sido verificada, além de que a junção escamo-colunar se retrai para o interior do canal conforme o avançar da idade. Assim sugere-se que pacientes idosas deverão ser submetidas a ressecções mais profundas. Já para pacientes com idade inferior a 36 anos, sugere-se excisão limitada da endocérvice, isto é, apenas um centímetro acima da junção escamo-colunar (El-Ghobashy et al., 2005). Diagnóstico diferencial Devemos aqui considerar também a existência de diversos tipos de lesões glandulares benignas proliferativas, as quais devem entrar no diagnóstico diferencial dessas lesões precursoras, bem como das lesões invasivas bem diferenciadas. As reações de imunohistoquímica podem ser utilizadas nessa diferenciação, no entanto são limitadas pela inexistência de reações totalmente sensíveis e específicas voltadas para as lesões glandulares. Atualmente considera-se não existir substituto definitivo para o exame meticuloso realizado em lâminas de cortes histológicos corados. Estas causas não neoplásicas de atipia glandular endocervical à citologia são: células endocervicais normais abundantes em agrupamentos artefato de coleta; processos reparativos ou inflamatórios cervicais (pós-conização ou trauma cirúrgico, uso de DIU, cervicite crônica, radiação); glândulas e cistos profundos; hiperplasia mesonéfrica; hiperplasia glandular edocervical laminar difusa; metaplasia tubária metaplasia das células ciliadas; coleta de células endometriais do segmento uterino inferior ou endometriose da cérvix; reação de Arias-Stella; células colônicas de fístula retovaginal e hiperplasia microglandular da mucosa endocervical (Zaino, 2000; McClugagge, 2003; El-Ghobashy et al., 2005). Tratamento Inicialmente, com o reconhecimento do adenocarcinoma in situ como sendo a lesão precursora do adenocarcinoma invasivo, a histerectomia total abdominal foi defendida como a terapia cirúrgica adequada para o tratamento destas lesões (Kurian & Al-Nafussi, 1999; Hwang et al., 2004). No entanto, estudos subseqüentes em relação à topografia cervical do adenocarcinoma in situ sugeriram que essa doença pré-invasiva poderia ser tratada através de terapia conservadora, sem a necessidade de se recorrer sempre a histerectomia (Ostor et al., 1984; Bertrand et al., 1987; Colgan & Lickrish, 1990; McHale et al., 2001; Hwang et al., 2004). Atualmente, ainda não existe tratamento padronizado na literatura para estas lesões precursoras glandulares, mas considera-se a histerectomia simples ou a repetição da conização (para garantir completa excisão e reduzir risco invasão subseqüente) como terapias adequadas. Infelizmente, estas anormalidades cervicais ocorrem com elevada freqüência em mulheres jovens, as quais desejam manter sua fertilidade. Ainda se discute se a conização cervical isolada possa ser considerada como terapêutica definitiva, visto que diversos estudos prospectivos e retrospectivos demonstraram a presença de doença residual e casos de adenocarcinomas invasivos em espécimes de histerectomia, seguidas de conização adequada (margens negativas). Dessa maneira, a conduta conservadora não seria garantia de cura (Im et al, 1995; Maini et al., 1998; Kurian & Al-Nafussi, 1999; Ostor et al., 2000; McHale et al., 2001; El-Ghobashy et al., 2005). A taxa de positividade de margens à conização cervical em casos de lesões glandulares tem sido reportada na literatura entre 25 a 44% (Denehy et al., 1997; Maini et al., 1998; Shipman & Bristow, 2001). Pré-requisitos devem ser seguidos para se considerar a conização como tratamento para o AIS: margens do cone livres de doença, avaliação completa do espécime do cone por patologista experiente, seguimento rigoroso e utilização da citologia e colposcopia como propedêutica adequada no seguimento (Maini et al., 1998; Shin et al., 2000; Im et al., 1995; McHale et al., 2001; Carvalho & Campaner, 2005; Akiba et al., 2005; El-Ghobashy et al., 2005). Pacientes com margens cirúrgicas comprometidas após a conização apresentam risco substancial de doença invasiva oculta, bem como recorrência de lesões precursoras. Caso as margens estejam positivas e estas pacientes façam opção por terapia conservadora, apesar 560 FEMINA Setembro 2007 vol 35 nº 9

5 de orientadas dos riscos pertinentes, as mesmas deverão ser submetidas a nova conização cervical; de acordo com o resultado histopatológico do cone, poderão voltar para observação e seguimento rigoroso ou deverão ser submetidas a histerectomia total ou radical (Maini et al., 1998; Shin et al., 2000; Im et al., 1995; McHale et al., 2001; Carvalho & Campaner, 2005; Akiba et al., 2005; El-Ghobashy et al., 2005). Margens livres versus comprometidas O valor preditivo das margens do cone em casos de AIS não é tão confiável como o das pacientes portadoras de neoplasia intra-epitelial escamosa. Estes dados têm deixado os ginecologistas em duvida em relação à conduta frente a pacientes com AIS, em particular naquelas com desejo de gestação (Im et al., 1995; Wolf et al., 1996; Denehy et al., 1997; Maini et al., 1998; Azodi et al., 1999). Outros fatores preditivos de doença residual são o volume total da doença no colo, extensão linear da doença e idade maior que 36 anos. Ao avaliarem 19 pacientes após realização de histerectomia por margens acometidas após cone prévio, Wolf et al. (1996) encontraram 5 casos de doença residual e 5 casos de adenocarcinoma invasivo; dos 21 espécimes com margens livres após o cone, os autores encontraram três casos de câncer invasivo e quatro de doença residual. Já Denehy et al., 1997, encontraram AIS residual em duas de sete pacientes com margens negativas no cone e em sete de dez com margens positivas. Estes autores recomendam que o cone deva incluir toda a zona de transformação, ter pelo menos 25 a 30 mm em profundidade, com margens cirúrgicas bem definidas e deve ser realizada curetagem endocervical após a conização para representar amostra real além das margens. Goldstein & Mani, 1998, encontraram lesão residual de AIS após a realização de histerectomia em 30% das pacientes com margens endocervicais negativas na conização, comparados a 56% daquelas com margens positivas. Entretanto, nenhuma das pacientes com distância maior que 10 milímetros entre a lesão e a margem do cone apresentou doença residual na peça de histerectomia, sugerindo que esta medida pode ser considerada como importante guia no manejo destas lesões. Ao avaliarem 32 mulheres submetidas a tratamento subseqüente após conização, Azodi et al., 1999, encontraram doença residual em 5 (31%) dos cones com margens cirúrgicas livres contra nove (56%) daqueles com margens acometidas. Os valores encontrados por Ostor et al., 2000, de doença residual após conizações foram 25 e 75% para cones com margens livres e comprometidas, respectivamente. Em estudo realizado por McHale et al., 2001, 42 mulheres com adenocarcinoma in situ foram acompanhadas, sendo 22 submetidas à histerectomia e 20 à conização cervical. As margens do cone foram negativas em 15 peças e positivas em cinco. Três pacientes apresentaram recorrência da doença, porém todas tinham apresentado margens positivas no cone. Dentre as pacientes histerectomizadas, 10 das 14 (71%) com margens cirúrgicas positivas no cone, apresentavam doença residual na peça após histerectomia. Comparativamente, das seis mulheres que apresentaram margens livres no espécime do cone, apenas uma tinha doença residual no colo (16,6%). Avaliação dos métodos para terapia conservadora Discute-se na atualidade qual seria o melhor método a ser empregado como terapia conservadora para a excisão local da doença: conização a frio, cirurgia de alta freqüência (CAF) ou laser. Sugere-se que a conização a frio resulte em espécime mais largo e profundo que as demais técnicas, sendo que sua interpretação não é afetada por artefatos térmicos, dados estes de extrema importância no manejo do adenocarcinoma cervical in situ. Já as peças obtidas através da CAF apresentar-se-iam de menor tamanho, com maior chance de margens comprometidas pela doença e lesadas pelo dano térmico, dificultando assim sua avaliação (Widrich et al.,1996; Maini et al., 1998; Wolf et al., 1996; Shipman & Bristow, 2001; Shin et al., 2002). Similarmente, a taxa de recorrências é maior em pacientes submetidas a CAF do que a conizações tradicionais (Wolf et al., 1996; Denehy et al., 1997; Kurian & Al-Nafussi, 1999; Shipman & Bristow, 2001). Quando do tratamento conservador de 46 mulheres portadoras de AIS, Widrich et al., 1996, obtiveram margens cirúrgicas comprometidas em 8 dos 24 cones frios (33%), em 9 dos 18 CAF (50%) e em um dos três lasers (33%). Denehy et al. (1997) obtiveram resultados semelhantes aos autores anteriores com comprometimento de margens em 8 dos 24 cones frios em comparação com 9 dos 13 CAF. Para Azodi et al., 1999, as margens endocervicais encontraram-se comprometidas após realização de conização em 24% para o cone frio, 75% para a CAF e 57% FEMINA Setembro 2007 vol 35 nº 9 561

6 para o laser. Quanto às margens ectocervicais os valores encontrados pelos mesmos foram respectivamente 8, 13 e 57%. Estes autores concluem que as mulheres portadoras de AIS apresentaram doença residual em um terço dos casos com margens cirúrgicas livres e em 56% com margens endocervicais positivas. Recomendam a conização a frio quando da opção pela terapia conservadora, o que também não garantiria ausência total de doença residual no espécime cirúrgico. Em estudo metanalítico, Cutler et al., 2000, computaram 105 pacientes tratadas por AIS (86 cones frios e 25 CAF), com status da margem cirúrgica conhecida e seguimento adequado. Margens positivas foram identificadas em 31% dos cones frios contra 20% dos CAF. Para Hwang et al., 2004, o tipo de procedimento realizado não demonstrou diferença significativa quanto à taxa de recorrências. Em 2005, Akiba et al., trataram 15 mulheres com AIS através de conização por laser, não obtendo nenhuma margem cirúrgica acometida; no seguimento que variou de 17 a 75 meses, também não detectaram nenhuma recidiva. Atualmente, a histerectomia ainda é considerada como a terapia definitiva para o adenocarcinoma in situ cervical, embora a conização empregando o bisturi tradicional ou CAF sejam aceitáveis, podendo ser utilizadas como terapia inicial na maioria dos casos de AIS. O sucesso da terapêutica dependerá da profundidade e qualidade do cone. Sugerese que a conização com a obtenção de biópsia cilíndrica ao invés de cônica traria taxas mais elevadas de excisão completa. As complicações pós-cirúrgicas incluiriam a alteração da arquitetura cervical, junção escamo-colunar não visibilizada, incompetência istmo-cervical e estenose cervical (Carvalho & Campaner, 2005; El-Ghobashy et al., 2005). Recorrência Optando-se, portanto pelo emprego de conduta conservadora frente ao adenocarcinoma cervical in situ é importante enfatizar às pacientes que recidivas podem ocorrer. Estas são mais freqüentemente encontradas com pacientes portadoras de margens cirúrgicas comprometidas pelo processo neoplásico. A margem cirúrgica mais comumente envolvida é a apical. No entanto, é prudente que se acompanhe as paciente por longo tempo, mesmo aquelas submetidas a histerectomia, em virtude da possibilidade de recorrências tardias (Wolf et al., 1996; Hwang et al., 2004; El-Ghobashy et al., 2005). Anormalidades citológicas após conização cervical foram consideradas como o indicador mais sensível de doença residual. Entretanto, tem-se questionado o valor da citologia no pós-cirurgia, especialmente na presença de estenose cervical. O uso da espátula de Ayre e escova endocervical são essenciais. A duração do acompanhamento e os intervalos entre consultas ainda não estão estabelecidos (El-Ghobashy et al., 2005). Widrich et al., 1996, ao instituírem tratamento conservador através de conização em 35 mulheres portadoras de AIS, observaram seis recorrências (17%) durante o acompanhamento. No entanto, nos casos onde as margens cirúrgicas encontravam-se livres de neoplasia, o mesmo ocorreu em apenas duas pacientes (8,3%). Os autores concordam com a possibilidade desta modalidade de terapia conservadora. Shin et al., 2000, durante o acompanhamento de 95 mulheres e Ostor et al., 2000, no seguimento de 53 mulheres, após realização de conização cervical, obtiveram 92 e 47 espécimes de pacientes com margens livres, respectivamente e não encontraram nenhum caso de recidiva durante o seguimento mencionado em seus estudos que foi de 30 meses para o primeiro autor e de 1 a 16 anos (média de 8 anos) para o segundo. Hwang et al., 2004, observaram recorrência da doença em apenas 4 de suas 100 pacientes portadoras de AIS (a média de seguimento do tratamento conservador foi de 59 meses e da histerectomia de 88 meses). Destas, 3 foram tratadas através de conização e apresentaram margens cirúrgicas acometidas. Uma paciente tratada através de histerectomia evoluiu para adenocarcinoma invasivo 13 anos após a cirurgia inicial. Os autores concordam com a terapia conservadora para este tipo de patologia, orientando seguimento posterior de no mínimo 10 anos. Enfatizam que a histerectomia não provê certeza de cura, visto que carcinomas invasivos podem ocorrer após este tipo de terapia e tardiamente. Em virtude da raridade do AIS, estudos prospectivos de magnitude suficiente para avaliar a segurança da terapia conservadora em pacientes com margens cirúrgicas negativas do cone serão difíceis de serem realizados. Dessa maneira, as decisões adotadas pela maioria dos ginecologistas terão por base os dados de estudos retrospectivos, os quais foram mencionados previamente. Sugere-se assim, que em casos de desejo de preservação da fertilidade, um segundo cone deva ser considerado como tratamento definitivo adequado caso as margens cirúrgicas deste segundo cone estejam livres e não existam evidências de 562 FEMINA Setembro 2007 vol 35 nº 9

7 doença invasiva. Quando possível, a histerectomia deve ser considerada terapêutica definitiva ideal. Suas indicações incluiriam: prole constituída, desejo pelo tratamento definitivo, seguimento inadequado, margens positivas após excisão adequada, recorrência da doença, condições ginecológicas associadas (Shipman & Bristow, 2001; Akiba et al., 2005; El-Ghobashy et al., 2005). Considerações finais Na atualidade, a definição de qual o método ideal para o tratamento do AIS ainda permanece não padronizado. Estudos adicionais incluindo grande número de pacientes são necessários para se avaliar a segurança e eficácia da terapêutica conservadora. A conização é inicialmente requerida para o diagnóstico de AIS. Frente a margens cirúrgicas negativas, em virtude do baixo risco de recorrências, permite-se o tratamento conservador principalmente nos casos de mulheres desejosas de gestação. No entanto, as lâminas do espécime cirúrgico devem ser inicialmente revisadas, com realização de adequado número de cortes histológicos, com o intuito de se avaliar a existência de real AIS ao invés de doença invasiva. A seguir orienta-se acompanhamento rigoroso, com coleta adequada de citologia acompanhada de colposcopia rotineiros e curetagem endocervical caso se faça necessário. Quando da presença de margens cirúrgicas positivas recomenda-se a histerectomia simples ou mesmo a repetição da conização pelo método tradicional, em virtude da elevada probabilidade de doença residual. As pacientes devem ser esclarecidas quanto a necessidade de acompanhamento, bem como do risco de recidivas e da possível evolução para o adenocarcinoma invasivo. Leituras suplementares Akiba Y, Kubushiro K, Fukuchi T et al. Is laser conization adequate for therapeutic excision of adenocarcinoma in situ of the uterine cervix? J Obstet Gynaecol Res 2005; 31: Azodi M, Chambers SK, Rutherford TJ et al. Adenocarcinoma in situ of the cervix: management and outcome. Gynecol Oncol 1999; 73: Bertrand M, Lickrish GM, Colgan TJ. The anatomic distribution of cervical adenocarcinoma in situ: implications for treatment. Am J Obstet Gynecol 1987; 157: Carvalho CRN, Campaner AB. Conduta frente aos achados anormais da endocérvice, nas lesões glandulares e no adenocarcinoma in situ. In: Martins NV, Ribalta JCL. Patologia do trato genital inferior. 1ª ed., São Paulo: Roca; p Colgan TJ, Lickrish GM. The topography and invasive potential of cervical adenocarcinoma in situ, with and without associated squamous dysplasia. GynecolOncol 1990; 36: Cutler JB, Abulafia O, Gandia J et al. Meta analysis comparing cold knife cone biopsy and loop electrosurgical excision procedure in the treatment of adenocarcinoma in situ. Program and abstracts of the 31 st Annual Meeting of the Society of Gynecologic Oncologists; February 5-9, 2000; San Diego, California. Abstract 34. Denehy TR, Gregori CA, Breen JL. Endocervical curettage, cone margins, and residual adenocarcinoma in situ of the cervix. Obstet Gynecol 1997; 90: El-Ghobashy AA, Shaaban AM, Herod J, Herrington CS. The pathology and management of endocervical glandular neoplasia. Int J Gynecol Cancer 2005; 15: Goldstein NS, Mani A. The status and distance of cone biopsy margins as a predictor of excision adequacy for endocervical adenocarcinoma in situ. Am J Clin Pathol 1998; 109: Hwang DM, Lickrish GM, Chapman W, Colgan TJ. Longterm surveillance is required for all women treated for cervical adenocarcinoma in situ. J Low Genit Tract Dis 2004; 8: Im DD, Duska LR, Rosenshein NB. Adequacy of conization margins in adenocarcinoma in situ of the cervix as a predictor of residual disease. Gynecol Oncol 1995; 59: Kalir T, Simsir A, Demopoulos HB, Demopoulos RI. Obstacles to the early detection of endocervical adenocarcinoma. Int J Gynecol Pathol 2005; 24: Kurian K, Al-Nafussi A. Relation of cervical glandular intraepithelial neoplasia to microinvasive and invasive adenocarcinoma of the uterine cervix: a study of 121 cases. J Clin Pathol 1999; 52: Maini M, Lavie O, Comerci G et al. The management and followup of patients with high-grade cervical glandular intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Cancer 1998; 8: McCluggage WG. Endocervical glandular lesions: controversial aspects and ancillary techniques. J Clin Pathol 2003; 56: FEMINA Setembro 2007 vol 35 nº 9 563

8 McHale MT, Le TD, Burger RA et al. Fertility sparing treatment for in situ and early invasive adenocarcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 2001; 98: Ostor AG, Pagano R, Davoren RA et al. Adenocarcinoma in situ of the cervix. Int J Gynecol Pathol 1984; 3: Ostor AG, Duncan A, Quinn M, Rome R. Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: an experience with 100 cases. Gynecol Oncol 2000; 79: Ruba S, Schoolland M, Allpress S, Sterrett G. Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: screening and diagnostic errors in Papanicolaou smears. Cancer 2004; 102: Shipman SD, Bristow RE. Adenocarcinoma in situ and early invasive adenocarcinoma of the uterine cervix. Curr Opin Oncol 2001; 13: Shin CH, Schorge JO, Lee KR, Sheets EE. Conservative management of adenocarcinoma in situ of the cervix. Gynecol Oncol 2000; 79: Shin CH, Schorge JO, Lee KR, Sheets EE. Cytologic and biopsy findings leading to conization in adenocarcinoma in situ of the cervix. Obstet Gynecol 2002; 100: Widrich T, Kennedy AW, Myers TM et al. Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: management and outcome. Gynecol Oncol 1996; 61: Wolf JK, Levenback C, Malpica A et al. Adenocarcinoma in situ of the cervix: significance of cone biopsy margins. Obstet Gynecol 1996; 88: Zaino JR. Glandular lesions of the uterine cervix. Mod Pathol 2000; 13: IV Jornada Tocantinense de Ginecologia e Obstetrícia Tocantins 25 a 27 de outubro I Jornada Tocantinense de Reprodução Humana I Jornada Tocantinense de Ultra-Sonografia Local: SOGITO Realização: SOGITO Tel.: 55(63) Fax: 55(63) sogito@febrasgo.or.br FEMINA Setembro 2007 vol 35 nº 9