Metaplasia Intestinal Gástrica: Diagnóstico e Conduta. Descrição do método de coleta dos estudos baseados em evidências:

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1 Projeto Diretrizes Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva Gestão Presidente: Dr. Carlos Alberto Capellanes Comissão de diretrizes: Presidente : Edivaldo Fraga Moreira Metaplasia Intestinal Gástrica: Diagnóstico e Conduta PARTICIPANTES - SOBED Rio Grande do Sul Ilton Vicente Stella Judite Dietz Fernando H. Wolff Fábio Segal Descrição do método de coleta dos estudos baseados em evidências: Busca bibliográfica nas bases de dados MEDLINE, COCHRANE LIBRARY e LILACS/BIREME através de descritores gerais e específicos relacionados ao tema; Revisão manual das citações dos artigos selecionados; Classificação dos trabalhos selecionados segundo grau de recomendação e força de evidência : A - Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência B - Estudos experimentais e observacionais de menor consistência C - Relatos ou séries de casos D - Publicações baseadas em consensos ou opiniões de especialistas

2 Objetivos: Determinar métodos para o diagnóstico Estabelecer necessidade de seguimento Tratamento Introdução: As neoplasias gástricas estão entre as principais causas de óbito por câncer no Brasil e no mundo. Segundo as estimativas do Instituto Nacional do Câncer (INCA) em sua página eletrônica ( no Brasil, considerado como área de incidência média, a neoplasia gástrica é a 3ª causa de câncer nos homens e a 5ª causa de câncer nas mulheres com uma incidência de 14,92 casos / habitantes em homens e 7,72 em mulheres. A maioria dos casos é diagnosticada tardiamente no curso da doença, quando a terapêutica não é mais efetiva. O diagnóstico precoce poderia aumentar a chance de sobrevida destes pacientes. O conhecimento da etiopatogenia do câncer gástrico, a identificação dos fatores de risco e das lesões precursoras é fundamental para a prevenção do câncer gástrico e para os casos em que a prevenção falhou, para o diagnóstico precoce. O surgimento de neoplasia gástrica estaria relacionado como a progressão seqüencial de gastrite crônica para gastrite atrófica, metaplasia intestinal (MI), displasia e por fim carcinoma. Esta seqüência da carcinogênese gástrica, também chamada de Cascata de Correa 1 seria iniciada pela infecção pelo Helicobacter pylori. Por este conceito, a gastrite atrófica e a metaplasia intestinal são consideradas lesões precursoras do câncer gástrico, especialmente para o tipo intestinal. Contudo, somente uma pequena minoria dos pacientes com metaplasia intestinal irá progredir para neoplasia, e os fatores envolvidos nesta progressão não estão completamente elucidados. Metaplasia intestinal (MI) é definida como a substituição da mucosa gástrica normal por um epitélio semelhante à mucosa do intestino delgado com células absortivas, caliciformes e de Paneth e, este processo é usualmente desencadeado por processo inflamatório crônico, persistente, provocado pela infecção pelo Helicobacter pylori. 2 Utilizando-se de diversas técnicas histológicas e histoquímicas, a MI pode ser classificada em diferentes subtipos. Vários sistemas de classificação têm sido utilizados, mas o mais largamente empregado é aquele proposto por Jass e Filipe, 3 podendo a MI ser definida como tipo completa e incompleta. A do tipo completa, ou tipo I, é caracterizada pela presença de células absortivas, células de Paneth e células

3 caliciformes produtoras de sialomucinas, o que corresponde ao fenótipo tipo intestino delgado. A do tipo incompleta é caracterizada pela presença de células colunares e caliciformes que secretam sialomucinas e ou sulfomucinas e engloba os tipos II e III. A do tipo II secreta sialomucinas neutras ou ácidas (fenótipo entero-colônico) e a do tipo III produz sulfomucinas. A diferenciação entre sialo e sulfomucinas é obtida com uso de colorações específicas como ferro diamina e Azul de Alcian (Alcian Blue). Outros fatores associados com a MI do tipo III incluem proeminente distorção glandular e ausência de células de Paneth (fenótipo tipo colônico). A classificação dos diferentes subtipos de MI possui valor prognóstico. Baseado em estudos retrospectivos 4, 5 a metaplasia intestinal completa ou tipo I é associada com um baixo risco de câncer gástrico, enquanto a tipo III (fenótipo colônico) é fortemente relacionada com neoplasia. Contudo, a associação entre o desenvolvimento de neoplasia e metaplasia intestinal não é universalmente aceito 6. Freqüentemente, é difícil de ser determinado o subtipo da metaplasia em biópsias superficiais 6. Muitos autores defendem que a distribuição da metaplasia intestinal é mais importante que o subtipo. Grandes áreas de metaplasia envolvendo todo o estômago ou pelo menos a pequena curvatura da cárdia ao piloro estariam associadas ao maior risco de neoplasia do que pacientes com áreas focais ou predominantemente antral 6. A extensão da metaplasia também estaria relacionada diretamente com o aparecimento da metaplasia do tipo incompleta. 7 Apesar destas evidências, a diferenciação dos três tipos de MI não tem sido utilizada na rotina da prática clínica, porque envolve a realização de colorações adicionais, aumentando os custos e principalmente por não ter sido provada a sua relevância. 8 Ao contrário de pacientes com Esôfago de Barrett ou adenomas colônicos, não existe nenhum protocolo definido para seguimento de pacientes com metaplasia intestinal gástrica. A dificuldade em estabelecer uma norma para o seguimento destes pacientes estaria relacionada com: 1- Não foi provado ainda que exista benefício neste seguimento; 2- As variações geográficas na incidência da neoplasia gástrica, com baixa incidência nos países desenvolvidos, tornam difíceis recomendações únicas; 3- O reconhecimento endoscópico de áreas de metaplasia intestinal gástrica é muito mais difícil quando comparado com lesões pré-malignas no esôfago e cólon mesmo com a utilização de cromoendoscopia. A utilização de novos métodos endoscópicos com magnificação e cromoendoscopia virtual poderá melhorar este diagnóstico? 8 Baseado nestas informações realizamos a revisão da literatura disponível na tentativa de responder ou pelo menos auxiliar na resposta a algumas questões:

4 Objetivos da revisão: A- Revisar os padrões para o melhor diagnóstico endoscópico B- Revisar as evidências relativas ao seguimento dos pacientes com diagnóstico de metaplasia intestinal gástrica C- Revisar as evidências quanto à necessidade e forma de tratamento nos pacientes com metaplasia intestinal gástrica A - Diagnóstico Endoscópico A realização de biópsias de rotina em busca de áreas de atrofia e ou metaplasia intestinal não está indicada. Evidências apontam que em grupos específicos poderia haver algum benefício. Estudo recente 9 em 505 pacientes consecutivos mostrou uma prevalência de metaplasia intestinal de 19%, sendo que havia 11% de MI do tipo I; 4,4% do tipo II e apenas 2,8% do tipo III. Os pacientes com MI do tipo III eram mais idosos (média de idade de 73 vs 51 anos) quando comparados a pacientes sem metaplasia intestinal. Não havia MI do tipo II ou III no corpo, apenas no antro e na incisura. Outro aspecto importante deste estudo era que em estômagos de aparência normal não havia MI tipo II ou III. Cabe ressaltar que este estudo foi realizado em área de baixa prevalência de Helicobacter pylori e câncer gástrico (D) A avaliação de 3548 pacientes com estômago de aparência normal mostrou 845 pacientes H. pylori positivos, e a análise deste grupo de pacientes mostrou que a prevalência de MI aumentava com a idade, sendo quatro vezes maior no grupo com idade acima de 65 anos quando comparada aos de idade inferior a 45 anos. A presença de MI foi mais freqüente no corpo quando comparada com o antro (20,7 vs. 6,7%), porém não foram descritas as freqüências de cada tipo de MI. Os autores, ao contrário do estudo citado anteriormente defendem a realização de biópsias em todos os pacientes. 10 (D) A utilização de técnicas de magnificação de imagem na avaliação de lesões gástricas pré-malignas tem encontrado boa correlação histopatológica. A avaliação detalhada da mucosa gástrica superficial tem resultado em classificação de padrões de pits e sulcos em pacientes com gastrite atrófica, metaplasia intestinal e neoplasia gástrica precoce. Diniz Ribeiro 11 encontrou concordância superior a 80% para a presença de metaplasia

5 entre a endoscopia com magnificação e a histologia (D). A utilização de cromoendoscopia com azul de metileno ou índigo carmin na detecção de lesões gástricas pré-malignas tem sido baseada na experiência dos endoscopistas, sem embasamento em evidências cientificas relevantes. 8 (D). A magnificação de imagem e a cromoendoscopia virtual (Narrow Band Image e FICE) tem sido cada vez mais utilizada para detecção de alterações gástricas precoces. 8 (D) É esperado que nos próximos anos diversas classificações de padrões de mucosa e vascularização superficial sejam estabelecidas e validadas. O futuro do diagnóstico destas lesões provavelmente passará pela utilização destes métodos. Alguns autores já estão realizando e publicando estudos iniciais. Uedo 12 observou que um padrão de cristas azuladas na superfície do epitélio tem uma acurácia de 91% no diagnóstico de MI (D). Infelizmente devido aos altos custos, as novas tecnologias não estarão tão cedo ao alcance de todos. A realização de biópsias seguirá sendo o padrão ouro. 13 (D) Para finalizar em relação ao diagnóstico, cabe ressaltar a utilização de métodos não invasivos que se mostraram efetivos no reconhecimento de pacientes com gastrite atrófica. A combinação de sorologia para Helicobacter pylori, pepsinogênio I e gastrina-17 sérica poderia ser utilizada para triagem de pacientes que deveriam ser submetidos à endoscopia em áreas de baixa incidência de neoplasia gástrica. 14 (D) Resumindo, podemos dizer que a prevalência de metaplasia é baixa em biópsias aleatórias e, que estudos apontam para uma prevalência ainda menor de metaplasia em estômagos de aspecto normal. Entretanto, não há estudos que tenham demonstrado qualquer benefício clínico associado à realização de biópsias em estômagos de aspecto normal ou mesmo em áreas suspeitas de metaplasia. B - Seguimento dos pacientes com diagnóstico de metaplasia intestinal gástrica A necessidade de reavaliação ou seguimento de pacientes com lesões gástricas prémalignas é muito controversa. Não existem protocolos definidos e o tempo recomendado para reavaliação é muito variável. Na seqüência descreveremos sumariamente diversos estudos favoráveis ou não a realização deste seguimento. Para cada categoria de alteração pré-maligna a extensão da lesão seria o principal risco para progressão neoplásica 7. Cassaro, avaliando 68 pacientes com neoplasia gástrica em área de alta incidência, observou maior risco nos pacientes que apresentavam grandes extensões de MI. Também a MI do tipo incompleta era mais freqüente neste grupo. A

6 apresentação mais comum era de MI envolvendo a pequena curvatura, da cárdia ao piloro (OR=5,7). (D) Lahner et al 15 estudando 42 pacientes com gastrite atrófica predominantemente do corpo gástrico e comparando período de reavaliação endoscópica em 2 ou 4 anos concluíram que não há necessidade de nova endoscopia antes de 4 anos, sendo este período satisfatório para detecção de lesões neoplásicas em potencial. (D) Estudo realizado na Inglaterra conduzido por Whiting 16 em 1753 pacientes submetidos à endoscopia digestiva para avaliação de sintomas dispépticos, detectou 22 casos de neoplasia (1,3%) e 166 pacientes com alterações endoscópicas ou histológicas (displasia, metaplasia, atrofia, úlcera, pólipos e hiperplasia foveolar) os quais foram seguidos com endoscopias anuais por 10 anos. Neste grupo, 14 (8,4%) pacientes foram diagnosticados com câncer durante o seguimento, em estágio mais precoce (67% vs. 23%; p <0,05) e com sobrevida maior em 5 anos (50% vs.10%; p <0,006) quando comparados aos pacientes com o diagnóstico na endoscopia inicial. Nos pacientes com MI ou gastrite atrófica a progressão para o câncer foi de 11%. Os autores concluem que há benefícios potenciais na realização da vigilância em pacientes com lesões prémalignas. (B) A avaliação para os diferentes subtipos de MI, descrita como importante fator de risco, atualmente vem sendo questionada, parecendo não ter a importância anteriormente atribuída. Os estudos são conflitantes. El-Zimaity 17 estudou 79 pacientes com MI, determinando seus subtipos e acompanhando por até nove anos. Houve, neste período, trocas (progressão ou regressão) nos tipos de metaplasia, independente da presença do Helicobacter pylori. Não houve casos de neoplasia durante o estudo e os autores concluem que a informação do subtipo da MI não teve qualquer significado clínico. (D) Ao contrário, Dinis Ribeiro 18 estudando 144 pacientes retrospectivamente no período de 1-3 anos observou que nos pacientes com MI tipo III houve em 7% dos casos progressão para displasia de alto grau e no grupo de pacientes com gastrite atrófica ou MI tipo I/II não houve progressão para displasia de alto grau. O autor recomenda vigilância mais intensa (a cada 6-12meses) para este grupo de pacientes. Cabe ressaltar que não há descrição da extensão das alterações endoscópicas e cerca de 50% dos pacientes tinham apenas duas biópsias na endoscopia inicial. (D) A avaliação prospectiva de 1225 pacientes em Taiwan por um tempo médio de 6,7 anos mostrou que o surgimento de neoplasia gástrica estava relacionado com a infecção pelo H. pylori (1,3 vs 0%; p= 0,007). No grupo de pacientes infectados pelo H. pylori, em

7 análise multivariada, o único fator de risco independente para o surgimento de neoplasia foi a presença de metaplasia intestinal com OR de 4,5 (IC 95% 1,1-19,1) 19 (B) Genta em estudo retrospectivo de 81 pacientes operados por neoplasia gástrica observou que, em 25% dos pacientes, as regiões do estômago não envolvidas por neoplasia não apresentavam as alterações precursoras tipo atrofia ou MI considerando-se então que, aproximadamente, um quarto dos pacientes não seriam diagnosticados em programas de seguimento endoscópico 20 (D) Somente uma pequena minoria de pacientes com lesões gástricas pré-malignas irá desenvolver neoplasia. Então, seguimento de todos os pacientes provavelmente não está indicado. Alguns autores têm tentado identificar quais pacientes com alterações pré-malignas teriam maior chance de desenvolver neoplasia. Em estudo do Japão, os autores observaram um aumento do risco de câncer gástrico em pacientes com áreas extensas de gastrite atrófica, medida por baixos níveis séricos de pepsinogênio 21 O risco de câncer estava aumentado nos paciente com ou sem evidências sorológicas de infecção por Helicobacter pylori. Extensão e grau de lesões, infecção persistente pelo H. pylori, idade, sexo masculino e uso de álcool eram fatores de risco para progressão das lesões pré-malignas (D) A presença de displasia na endoscopia inicial indica a necessidade de seguimento destes pacientes, devido ao risco de surgimento de neoplasia nos primeiros dois anos após o diagnóstico. Quando repetimos a endoscopia e houver a confirmação de displasia há necessidade destes pacientes permanecerem em vigilância endoscópica. O intervalo entre os exames não está bem definido. Autores recomendam a cada 3 a 6 meses nos dois primeiros anos. Caso não se confirme a displasia não está definido quanto tempo deve continuar o seguimento. Devemos ter pelo menos dois exames com intervalo entre 6 a 12 meses para suspender a vigilância. Quando houver displasia de alto grau a ressecção endoscópica ou cirúrgica está indicada. 24,25 (C) No Japão, um país com alta incidência de neoplasia gástrica, a realização de endoscopias repetidas para diagnóstico precoce de neoplasia faz parte da prática clínica. Nos países de baixa incidência não são realizados exames de rastreamento populacional, porém a vigilância de pacientes com lesões pré-malignas pode levar a diagnósticos mais precoce e redução da mortalidade. Contudo, para estabelecer o exato valor e a freqüência da vigilância torna-se necessário mais conhecimento sobre a progressão das

8 lesões pré-malignas. Estas informações deverão ser obtidas em estudos prospectivos amplos com tempo de seguimento longo e em diferentes regiões geográficas. 8 (C) A Sociedade de Endoscopia Americana (ASGE) publicou em 2006 as suas recomendações para avaliação e seguimento de pacientes com metaplasia intestinal gástrica baseada em extensa revisão da literatura: 26 (C) 1. Seguimento endoscópico para pacientes com metaplasia intestinal gástrica não foi extensivamente estudado nos Estados Unidos e não pode ser recomendado para todos os pacientes; 2. Pacientes com risco aumentado para neoplasia gástrica por história familiar ou condições ambientais de risco poderiam ter algum benefício; 3. Nos pacientes sob seguimento, a coleta de biópsias gástricas deve mapear topograficamente todo o estômago quanto a sua histologia; 4. Pacientes com metaplasia intestinal e áreas de displasia de alto grau confirmada possuem um alto risco para progressão para câncer e deveriam ser considerados para tratamento endoscópico ou cirurgia. C- Tratamento dos pacientes com metaplasia intestinal gástrica A erradicação do Helicobacter pylori permanece como medida controversa nos pacientes com lesões gástricas pré-malignas. A avaliação de diferentes estudos mostra dados conflitantes a respeito da regressão das lesões após a cura da infecção. Entretanto, estudos randomizados e controlados têm sugerido que a erradicação do HP leva a regressão da atrofia gástrica 23, e impede a progressão da metaplasia intestinal. (B) A classificação utilizada para avaliação da progressão ou regressão das lesões prémalignas em todos os estudos é a Classificação de Sydney atualizada. Leung 23 observou em estudo envolvendo 435 pacientes que o grupo que erradicou o H. pylori, após 5 anos houve menor progressão dos escores de metaplasia intestinal. Análise univariada mostrou que a persistência do H. pylori, idade maior que 45 anos, sexo masculino, abuso de álcool e consumo de água não tratada eram fatores independentes associados com a progressão dos escores de metaplasia intestinal (B), You 27 mostrou que a erradicação do H. pylori reduziu de maneira significativa a prevalência de atrofia gástrica e metaplasia intestinal após 4 e 8 anos porém não reduziu de maneira significativa a incidência de câncer ou displasia(b). Ao contrario,

9 Gisbert 29 não observou redução de atrofia ou metaplasia intestinal após 18 meses da erradicação do H. pylori, porém o grupo erradicado envolvia menos de 50 pacientes. (D) Já a relação da erradicação da infecção e a regressão da metaplasia intestinal é menos clara. Dos cinco estudos prospectivos que avaliaram o efeito da erradicação do H. pylori em pacientes com lesões gástricas pré-malignas e sua evolução para câncer 23,27,34, 41,42, somente um estudo prospectivo não randomizado demonstrou uma significante redução do desenvolvimento de neoplasia gástrica nos pacientes erradicados na comparação com o grupo de pacientes com infecção persistente pelo H. pylori 42. Cabe ressaltar, no entanto, que todos os pacientes que apresentaram câncer neste estudo tinham metaplasia intestinal ou displasia na endoscopia inicial (37/43 casos - 86%). Infelizmente, neste estudo, o número total de pacientes com alterações pré-malignas incluídos na avaliação inicial era muito baixo e, em outros estudos este dado muitas vezes não é citado. Lu estudou em 179 pacientes com atrofia gástrica o efeito da erradicação do Helicobacter pylori por um período de 3 anos, mostrando que no grupo de pacientes em que o H. pylori foi erradicado houve melhora da inflamação, da atrofia e menor progressão no grau de metaplasia intestinal.43 (B) Outro estudo conduzido por Ito mostrou também uma melhora do grau de atrofia e metaplasia intestinal após erradicação do HP no seguimento por um período de 5 anos, porém foram estudados apenas 22 pacientes 44 (D) Arhhila também demonstrou que a atrofia gástrica pode diminuir ou desaparecer em pacientes cujo H. pylori foi erradicado, especialmente no antro gástrico 45. (D) Entretanto, Salih em estudo de seguimento por um ano não observou melhora na atrofia gástrica ou da metaplasia intestinal após erradicação do H. pylori 46.(D) Toyokawa 47, em estudo recente acompanhando por um período prolongado (média 101 meses) 241 pacientes idosos (acima de 60 anos) submetidos à erradicação do H.pylori observou que neste grupo houve melhora da atrofia gástrica e prevenção da progressão da metaplasia intestinal sugerindo que a erradicação do H.pylori é efetiva em populações idosas. (B) Outro estudo 48 publicado por Watari avaliando através de imunoperoxidase os fenótipos pré-neoplásicos (mab Das-1) e neoplásicos (TC22 e p53) mostrou que apesar da erradicação do H.pylori não reduzir os escores histológicos de metaplasia intestinal, neste grupo de pacientes houve uma redução significativa (p<0,0001) destes fenótipos

10 podendo este ser o mecanismo de redução na incidência de câncer gástrico após a erradicação do H. pylori. (D) São necessários novos estudos com seguimento adequado e que sejam incluídas populações maiores com lesões pré-malignas para avaliação se a erradicação do Helicobacter pylori é efetiva na prevenção do câncer gástrico. Deste modo, se conclui que a erradicação do Helicobacter pylori pode não ser suficiente para regressão das alterações gástricas pré-malignas em todos os pacientes infectados, sugerindo que, em alguns pacientes, estas alterações possam já ter passado do ponto de reversão e que outros mecanismos como o refluxo biliar, deficiências dietéticas e fatores auto-imunes tenham um papel importante na progressão ao câncer invasor do estômago. Formas alternativas de prevenção com suplementação dietética e inibidores COX-2 foram testados, porém não se mostraram efetivos em grandes metánalises 8. (D) Recomendações - Diagnóstico: 1. Não há necessidade de biópsia em todos os pacientes que realizam endoscopia digestiva alta (C); 2. Biópsias devem ser realizadas quando houver alterações endoscópicas (C); 3. Quando realizadas biópsias mapear o estômago para o patologista e para o seguimento. Populações de risco, idosos e história Familiar de câncer gástrico devem realizar biópsia (D); 4. Cromoendoscopia pode ser útil no reconhecimento de áreas de metaplasia (D); 5. A magnificação de imagens e cromoendoscopia virtual (NBI e FICE) surgem como alternativas promissoras para o diagnóstico da metaplasia intestinal e gastrite atrófica, entretanto, é necessário aguardar definições e validação de padrões endoscópicos específicos para que possam ser incorcoporadas a prática clínica. (D) Recomendações: Seguimento e Tratamento 1. Está indicado o seguimento com endoscopia e biópsias para pacientes com displasia (B);

11 2. Intervalo de 3 a 6 meses nas endoscopia em pacientes com displasia. Seguir até, pelo menos, dois exames consecutivos sem displasia (D); 3. Pacientes com displasia de alto grau devem receber tratamento endoscópico ou cirúrgico (B); 4. Pacientes com grandes extensões de Metaplasia Intestinal, principalmente na pequena curvatura, devem realizar seguimento (C); 5. Tratar Helicobacter pylori quando presente em pacientes com Metaplasia Intestinal (C); 6. Pacientes com história familiar de neoplasia ou com outros fatores de risco podem se beneficiar do seguimento endoscópico (D) ; 7. O risco de câncer em pacientes com Metaplasia Intestinal é incerto. Seguimento de rotina não pode ser indicado para todos os pacientes (D). Bibliografia 1 - Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process. First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res 1992; 52: [PubMed link] Links 2 - Stemmermann GN. Intestinal metaplasia of the stomach. Cancer 1994; 74: [PubMed link] Links 3 - Jass JR, Filipe MI. Sulphomucins and precancerous lesions of the human stomach. Histopathology 1980; 4: [PubMed link] Links 4 - Matsukura N, Suzuki K, Kawachi T, et al. Distribution of marker enzymes and mucin in intestinal metaplasia in human stomach and relation to complete and incomplete types of intestinal metaplasia to minute gastric carcinomas. J Natl Cancer Inst 1980; 65(2): [PubMed link] 5 - Filipe MI, Munoz N, Matko I, et al. Intestinal metaplasia types and the risk of gastric cancer: a cohort study in Slovenia. Int J Cancer 1994; 57: [PubMed link] Links 6 - Genta RM, Rugge M. Review article: pre-neoplastic states of the gastric mucosa a practical approach for the perplexed clinician. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15(Suppl. 1): Cassaro M, Rugge M, Gutierrez O, et al. Topographic patterns of intestinal metaplasia and gastric cancer. Am J Gastroenterol 2000; 95: [PubMed link] Links 8 - Vries AC,Haringsma J, Kuipers J. Detection, Surveillance and Treatment ofe Premalingnant Gastric Lesion related to Helicobacter pylori Infection. Helicobacter 2007;12:1-15.

12 9 - Eriksson NK, Kärkkäinen PA, Färkkila MA, Arkkill PE. Prevalence and distribuitiob of gastric intestinal metaplasia and its subtypes. Dig Liv Dis.2008;40: Leodoltor A, ebert MP, Peitz U, Wolle H et al. Prevalence of H pylori associated high risk gastritis for development of gastric câncer in patients with normal endoscopic findings. World J Gastroenterol 2006;12: Dinis-Ribeiro M, da Costa-Pereira A, Lopes C, et al. Magnification chromoendoscopy for the diagnosis of gastric intestinal metaplasia and dysplasia. Gastrointest Endosc 2003;57: Links 12 - UedoN, Ishihara R, Iishi H, Yamamoto S, et al. Endoscopy 2006;38: Haringsma J. Finding the needles in the haystack. Gastrointest Endosc 2006;64: Links 14 - Vaananen H, Vauhkonen M, Helske T, et al. Non-endoscopic diagnosis of atrophic gastritis with a blood test. Correlation between gastric histology and serum levels of gastrin-17 and pepsinogen I: a multicentre study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15: Links 15 -Lahner E, Caruana P, D'Ambra G, et al. First endoscopic histologic follow-up in patients with body-predominant atrophic gastritis: when should it be done? Gastrointest Endosc 2001;53: Links 16 - Whiting JL, Sigurdsson A, Rowlands DC, Hallissey MT, Fielding JW. The long term results of endoscopic surveillance of premalignant gastric lesions. Gut 2002;50: Links 17 - El-Zimaity HM, Ramchatesingh J, Saeed MA, Graham DY. Gastric intestinal metaplasia: subtypes and natural history. J Clin Pathol 2001;54: Links 18 - Dinis-Ribeiro M, Lopes C, da Costa-Pereira A, et al. A follow up model for patients with atrophic chronic gastritis and intestinal metaplasia. J Clin Pathol 2004;57: Links 19 - Hsu PI, Lai KH, Hsu PN,Lo GH,Yu HC, Chen HC et al. Helicobacter pylori infection and risk of gastric malignancy. Am J Gastroenterol 2007;102: Genta RM,Pusztaszeri M. The gastric mucosa in cancer patients in low-incident area. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006 ;10: Watabe H, Mitsushima T, Yamaji Y, et al. Predicting the development of gastric cancer from combining Helicobacter pylori antibodies and serum pepsinogen status: a prospective endoscopic cohort study. Gut 2005 June;54: Links 22 - Rugge M, Leandro G, Di Farinati FMF, et al. Gastric epithelial dysplasia. How clinicopathologic background relates to management. Cancer 1995;76: Links

13 23 - Leung WK, Lin SR, Ching JY, et al. Factors predicting progression of gastric intestinal metaplasia: results of a randomised trial on Helicobacter pylori eradication. Gut 2004;53: Dixon MF. Gastrointestinal epithelial neoplasia: Vienna revisited. Gut 2002;51: Weinstein WM, Goldstein NS. Gastric dysplasia and its management. Gastroenterology 1994;107: Links 26 - Hirota, WK, Zuckerman, MJ, Adler, DG, et al. ASGE guideline: the role of endoscopy in the surveillance of premalignant conditions of the upper GI tract. Gastrointest Endosc 2006; 63: You WC, Brown LM, Zhang L, et al. Randomized double-blind factorial trial of three treatments to reduce the prevalence of precancerous gastric lesions. J Natl Cancer Inst 2006;98: Links 28 - Correa P, Fontham ET, Bravo JC, et al. Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant supplements and anti-helicobacter pylori therapy. J Natl Cancer Inst 2000;92: Links 29 - Gisbert JP, Blanco M, Pajares JM. [Effect of Helicobacter pylori eradication on histological lesions of gastric mucosa. An 18-month follow-up study]. Rev Clin Esp 2000;200: Links 30 - Kamada T, Haruma K, Hata J, et al. The long-term effect of Helicobacter pylori eradication therapy on symptoms in dyspeptic patients with fundic atrophic gastritis. Aliment Pharmacol Ther 2003;18: Kuipers EJ, Nelis GF, Klinkenberg-Knol EC, et al. Cure of Helicobacter pylori infection in patients with reflux oesophagitis treated with long term omeprazole reverses gastritis without exacerbation of reflux disease: results of a randomised controlled trial. Gut 2004;53: Links 32 - Leri O, Mastropasqua M, Scopelliti G, et al. [The effects of eradication therapy in patients with chronic atrophic gastritis and seropositivity for anti-hp antibodies and histological negativity for Helicobacter pylori]. Clin Ter 1999;150: Links 33 - Ley C, Mohar A, Guarner J, et al. Helicobacter pylori eradication and gastric preneoplastic conditions: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:4 10. Links 34 - Mera R, Fontham ET, Bravo LE, et al. Long term follow up of patients treated for Helicobacter pylori infection. Gut 2005;54: Links 35 - Miwa H, Hirai S, Nagahara A, et al. Cure of Helicobacter pylori infection does not improve symptoms in non-ulcer dyspepsia patients-a double-blind placebocontrolled study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: Links

14 36 - Ohkusa T, Takashimizu I, Fujiki K, et al. Disappearance of hyperplastic polyps in the stomach after eradication of Helicobacter pylori. A randomized, clinical trial. Ann Intern Med 1998;129: Links 37 - Schenk BE, Kuipers EJ, Nelis GF, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on chronic gastritis during omeprazole therapy. Gut 2000;46: Links 38 - Sung JJ, Lin SR, Ching JY, et al. Atrophy and intestinal metaplasia one year after cure of H. pylori infection: a prospective, randomized study. Gastroenterology 2000;119:7 14. Links 39 - Witteman EM, Mravunac M, Becx MJ, et al. Improvement of gastric inflammation and resolution of epithelial damage one year after eradication of Helicobacter pylori. J Clin Pathol 1995;48: Links 40 - Zhou L, Sung JJ, Lin S, et al. A five-year follow-up study on the pathological changes of gastric mucosa after H. pylori eradication. Chin Med J (Engl) 2003;116:11 4. Links 41 - Take S, Mizuno M, Ishiki K, et al. The effect of eradicating Helicobacter pylori on the development of gastric cancer in patients with peptic ulcer disease. Am J Gastroenterol 2005;100: Links 42 - Wong BC, Lam SK, Wong WM, et al. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291: Lu B. Chen MT, Fan YH,Liu M, Meng LN. Effects of Helicobacter pylori eradication on atrophic gastritis and intestinal metaplasia : a 3-year follow-up study. World J Gastroenterol. 2005; Ito M, Haruma K, Kmada T, Mihara M, et al. Helicobacter pylori eradication therapy improvrs atrophic gastritis and intestinal metaplasia : a 5-year prospective study of patients with atrophic gastritis. Aliment Pharmacol Ther 2002;8: Arkkila PE, Seppäläk et al. Helicobacter pylori eradication in the healing of atrophic gastritis: a one year propective study. Scand J gastroenterol,2006:7: Salih BA,Abasiyanik MF, Saribasak H, Huten O, Sander F. A follow-up study on the effect of Helicobacter pylori eradication on the severety of gastric histology. Dig Dis Sci. 2005: 8: Toyokawa t, Suwaki KJ,Miyake Y, Nakatsu m, Ando M.Erradication of Helicobacter pylori infection improved gastric mucosal atrophy and prevent progression of intestinal metaplasia, especially in the elderly population: a long term prospective cohort study.j Gastroenterol Hepatol 2009:10

15 48 - Watari J, Das KK, Amenta PS,Tanabe H, Tanaka A, Geng X, Lin JJ, Kohgo Y, Das KM. Effect of erradication of Helicobacter pylori on the histology and cellular phenotipe of gastric intestinal metaplasia. Clin Gastroenterol hepat 2008:$: