Protocolo HVTN 204 SOBRE OS PRODUTOS CANDIDATOS A VACINA

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1 Protocolo HVTN 204 O que é o Protocolo HVTN 204? O Protocolo HVTN 204 é o nome de um estudo clínico de fase II que está sendo conduzido no Brasil, Estados Unidos, Haiti, Jamaica, Botsuana e África do Sul. Esse estudo tem por objetivo avaliar a segurança e a imunogenicidade (resposta do sistema imunológico) de duas vacinas experimentais administradas em adultos saudáveis e não portadores do vírus HIV. O estudo vem sendo coordenado com outros estudos que utilizam os mesmos produtos pelo Programa Militar Norte-Americano de Pesquisa sobre o HIV (USMHRP US Military HIV Research Program) e pela Iniciativa Internacional para Vacinas contra a AIDS (IAVI International AIDS Vaccine Initiative). Com base em pesquisas feitas até agora, as vacinas do estudo mostraram algumas características promissoras. Após testar as vacinas do estudo em laboratório, em animais e em algumas pessoas, os pesquisadores ficaram interessados em conhecer melhor o potencial das vacinas. Se os resultados do HVTN 204 e dos estudos do USMHRP IAVI mostrarem que esta combinação de vacinas é segura, bem tolerada e causa resposta imunológica, será realizado um estudo bem mais amplo para testar se as vacinas podem prevenir a infecção pelo HIV. No Brasil, o estudo está sendo desenvolvido em duas unidades da HVTN: o CRT- DST/Aids, em São Paulo, e o Projeto Praça Onze, no Rio de Janeiro. No CRT-DST/Aids 12 pessoas participarão da pesquisa; no total, serão incluídos 480 participantes, assim distribuídos: 240 nas Américas (Brasil, Estados Unidos, Jamaica e Haiti) e 240 na África (Botsuana e África do Sul. Nas páginas que seguem você vai encontrar respostas para eventuais dúvidas e relembrar as informações que constam do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Quem desenvolveu os produtos utilizados neste estudo? SOBRE OS PRODUTOS CANDIDATOS A VACINA As vacinas experimentais deste estudo foram desenvolvidas pelo Vaccine Research Center (Centro de Pesquisas de Vacinas), que faz parte dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH), em colaboração com a HVTN. Em que consistem os produtos do estudo? Este estudo está testando duas vacinas experimentais contra o HIV: uma vacina de DNA e uma com vetor de adenovírus. A vacina de DNA, chamada VRC-HIVDNA VP, é composta de seis plasmídeos. Plasmídeos são DNA (material genético) encontrados principalmente em bactérias. São estruturas circulares independentes dos cromossomos das bactérias, nas quais podem ser incorporados segmentos de DNA obtidos de genes de outros organismos. Os plasmídeos então serão "portadores" desse novo material e vão

2 determinar a produção de proteínas específicas, no caso, genes sintéticos de HIV. O verdadeiro trabalho é, pois, realizado pelo material que carregam. Desenho esquemático de uma bactéria DNA cromossômico plasmídeo Tais genes serão coletados, separados das bactérias que os produziram e usados na produção de vacinas. Na vacina de DNA, cada um dos seis plasmídeos contém um gene do HIV fabricado em laboratório: gag, pol e nef do subtipo B e env dos subtipos A, B e C.

3 VACINA DE DNA Vaccine Research Center (Centro de Pesquisa de Vacinas) Human Immunodeficiency Virus (Vírus da Imunodeficiência Humana) Ácido desoxirribonucléico (responsável pela informação genética codificada) Número do protocolo no Vaccine Research Center Vaccine Product (Produto Vacinal) A vacina de DNA contém seis PLASMÍDEOS e uma solução de água e sal. Cada plasmídeo recebeu um dos seguintes genes sntéticos do HIV: gag Subtipo B pol Subtipo B Nef Subtipo B env Subtipo A env Subtipo B env Subtipo C COMO É FEITA A VACINA DE DNA plasmídeo plasmídeo Corta-se o plasmídeo e introduz-se nele a cópia do gene do HIV gene sintético Material genético do HIV-1 O plasmídeo resultante contém inserções do material genético do HIV. Esses plasmídeos ordenam a síntese (fabricação) das proteínas do vírus do HIV-1. Essas proteínas serão usadas para o desenvolvimento das vacinas, que poderão induzir uma resposta imunológica no organismo, produzindo anticorpos e/ou estimulando atividades nas células citotóxicas (essas células são capazes de reconhecer e destruir outras células infectadas com os agentes causadores de doenças). A vacina de adenovírus, chamada VRC-HIVADV VP, é composta de quatro vetores de adenovírus, cada um com uma inserção de genes sintéticos (copiados em laboratótio) do HIV. Um vetor funciona como um veículo que ajuda a administrar a vacina

4 de forma mais eficaz, no local certo do organismo ou na célula que deve ser atingida, para criar uma resposta imunológica à vacina. O adenovírus é um vírus que causa enfermidades como resfriados e infecções respiratórias. Na vacina deste estudo, os quatros vetores são formas do adenovírus tipo 5 (Ad5), dos quais foram removidas seqüências genéticas fundamentais, de forma que o vírus não consegue se multiplicar e não causa infecções em seres humanos. Para produzir uma vacina utilizando adenovírus como vetor removem-se dele os genes que causam doença e inserem-se pedaço(s) de outro(s) DNA. O adenovírus vai então carregar esse novo material para dentro do organismo. Nesta vacina, foram incorporados ao vetor os genes do HIV-1 gag e pol do subtipo B e env dos subtipos A, B e C.

5 Nada, em nenhuma das vacinas do estudo, pode causar a infecção pelo HIV ou a AIDS. Os produtos em teste podem causar infecção pelo HIV? Não há nenhuma possibilidade de que esses produtos provoquem infecção por HIV ou aids. Essas vacinas foram produzidas em laboratório. Os produtos utilizados no estudo não contêm o vírus HIV, seja vivo, morto ou atenuado, nem partes dele. As vacinas são feitas com genes sintéticos do HIV, sendo portanto impossível a formação de novos vírus a partir desses produtos. Como o produto é administrado no voluntário? As três primeiras injecões, que são a vacina de DNA, são aplicadas no músculo superior do braço com o aparelho Biojector 2000, através da pele, sem usar agulha. A última injeção, que é a da vacina de adenovírus, é aplicada também no músculo superior do braço, por injeção intramuscular feita com seringa e agulha. Ambos os métodos normalmente não causam problemas significativos de saúde. O que se busca é uma vacina terapêutica ou preventiva? Este estudo tem por meta avaliar uma vacina experimental preventiva contra a infecção pelo HIV. O objetivo final dessa vacina preventiva é evitar que as pessoas se infectem pelo vírus HIV.

6 Os produtos usados nessa vacina experimental já foram testados antes? Tanto a vacina de DNA como a com vetor adenoviral foram testadas em animais e não provocaram quaisquer efeitos colaterais sérios, embora os testes em animais não podem predizer com segurança os resultados em seres humanos. As duas vacinas do estudo estão sendo atualmente avaliadas em seres humanos, em outros estudos, e não se registrou até o momento nenhum efeito colateral sério nos participantes desses estudos. Como asvacinas experimentais podem ajudar a evitar a infecção pelo HIV ou a aids? A aplicação das duas vacinas do estudo é fundamentada no treinamento do sistema imunitário para evitar que o HIV infecte células ou para eliminar as células que já mostram sinais de infecção pelo HIV, tendo, assim, a possibilidade de reduzir os danos que o HIV possa provocar no organismo. Se, mais adiante, uma pessoa se infectar com o HIV, espera-se que seu sistema imunológico esteja preparado para responder. A vacina de DNA contém trechos dos genes do HIV gag, pol, nef e env, fabricados em laboratório. Esses genes instruem o organismo a produzir as proteínas gag, pol, nef e env do HIV. A vacina com o vetor adenoviral foi concebida para produzir as proteínas gag, pol e env do HIV. Essas proteínas podem fazer com que o sistema imunológico produza anticorpos ou respostas celulares (por linfócitos) que possam reconhecer e atacar o HIV. Embora as vacinas do estudo tenham sido concebidas para treinar o sistema imunológico a reconhecer o HIV, elas não poderão provocar por si mesmas a infecção pelo HIV, porque foram omitidas partes do HIV necessárias para a infecção. SOBRE O ESTUDO Quais os objetivos deste estudo? Este é uma pesquisa clínica de fase II, portanto seus principais objetivos são: avaliar se as vacinas do estudo são seguras para serem administradas em seres humanos e verificar se provocam resposta do sistema imunológico contra o HIV (o sistema imunológico do ser humano inclui as células e os anticorpos que o corpo produz como resposta ao ataque de vírus, bactérias e outros agentes infecciosos para proteger o organismo dessas infecções). Finalmente, o estudo também avalia qualquer forma de discriminação social, problemas pessoais ou injustiças que os voluntários possam eventualmente sofrer como conseqüência de sua participação. Quando começou e onde está sendo realizado esse estudo? O HVTN 204 é um estudo internacional e os centros da pesquisas estão localizados em seis países. As inscrições para o estudo começaram, nos Estados Unidos, em

7 setembro de Os estudos serão realizados em seis cidades norte-americanas Baltimore, MD; Boston, MA; Providence, RI; Birmingham, AL; Nashville, TN e Rochester, NY e em Port-au-Prince, Haiti; Kingston, Jamaica; Rio de Janeiro e São Paulo, Brasil; e Cidade do Cabo, Soweto e KOSH (Klerksdorp, Orkney, Stilfontein e Hartbeesfontein), África do Sul. Como é o planejamento desse estudo? O HVTN 204 foi desenhado com as seguintes características: é multicêntrico, ou seja, está sendo realizado em mais de um centro de pesquisa; é randomizado, ou seja, a escolha de quem receberá vacinas ou placebo será feita ao acaso, como em um sorteio. é controlado por placebo, ou seja, algumas pessoas receberão placebo, e não a vacina experimental, de forma que os pesquisadores possam verificar se a vacina do estudo faz alguma diferença; é duplo-cego, o que significa que até o término da pesquisa nem os participantes nem os membros da equipe que o atendem saberão quem recebeu vacina e quem recebeu controle. Quem está patrocinando este estudo? O estudo é patrocinado pela Divisão de AIDS (DAIDS) do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas (National Institute of Allergy and Infectious Diseases NIAID) nos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados (National Institutes of Health NIH). Quem está conduzindo este estudo? A Rede de Pesquisas de Vacinas Anti-HIV (HVTN HIV Vaccine Trials Network) dirigirá o estudo. A HVTN é uma parceria mundial entre pesquisadores, governos, indústrias, instituições acadêmicas e membros da comunidade. A HVTN dedica-se à condução de estudos clínicos internacionais sobre vacinas contra o HIV da forma mais segura, mais eficiente e cientificamente mais rigorosa possível. A HVTN foi fundada e é mantida pelo Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas dos EUA (NIAID National Institute of Allergy and Infectious Diseases) nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH ), um órgão do Departamento de Saúde e de Serviços à População (DHHS Department of Health and Human Services). Quem revisou e aprovou o estudo? As vacinas do estudo foram fabricadas de acordo com as diretrizes da Food and Drug Administration (FDA) e revisadas por esse mesmo órgão. Por estarem ainda em estudo, a FDA permite seu uso exclusivamente para fins de pesquisa. A equipe do protocolo as pessoas que elaboraram o projeto do estudo também examinou cuidadosamente as informações sobre as vacinas experimentais antes de iniciar o estudo.

8 A segurança e os direitos dos participantes do HVTN 204 são monitorados pelos Comitês de Biossegurança das Instituições (IBC) e pelos Conselhos de Revisão Institucional (IRB)/Comitês e Ética em Pesquisa (CEP) locais de cada centro da pesquisa. No Brasil, o estudo foi revisado e aprovado, além dos Comitês de Ética em Pesquisa (CEP) das instituições onde a pesquisa será realizada, também pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep) e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Além dessas instâncias, um Comitê de Acompanhamento Comunitário (CAC), formado por representantes da comunidade e de movimentos organizados da sociedade de cada um dos centros de pesquisas, estará envolvido em todo o decurso do estudo, para garantir que os direitos e as necessidades dos participantes sejam respeitados. estudo. Que profissionais e pesquisadores estão envolvidos? Além do investigador principal de cada centro, que é o responsável por toda a condução do estudo, as equipes conta com um coordenador clínico, médicos infectologistas, ginecologista, aconselhadoras (psicólogas e assistentes sociais), técnicos de enfermagem, recepcionista, administrador, farmacêuticos, enfermeiros e recrutadores dos participantes. Quanto tempo levará para se descobrir se as vacinas do estudo funcionam? Dependendo dos resultados obtidos no HVTN 204 e em outros estudos, essas vacinas experimentais poderão passar por outros testes, em um estudo clínico de fase III (para eficácia) bem maior. Tal estudo continuaria a testar a segurança e a resposta imunológica em número maior de pessoas, mas também daria alguma idéia sobre a capacidade da vacina para prevenir a infecção pelo HIV. Os participantes do HVTN 204 e de outros ensaios clínicos de vacinas anti-hiv não serão qualificados para se inscrever em um estudo de eficácia. SOBRE A SEGURANÇA As vacinas em teste são seguras? Um dos principais objetivos do Protocolo HVTN 204 é avaliar a segurança dessa combinação de vacinas sob estudo. Embora os cientistas acreditem que essas vacinas não apresentem nenhum risco ério de segurança, sempre existe a possibilidade de ocorrerem problemas inesperados. É por isso que essas vacinas experimentais, como qualquer nova vacina ou medicamento, precisam ser avaliadas com participantes em situações clínicas controladas. A saúde e a segurança dos participantes serão acompanhadas de perto durante todo o estudo. A vacina de DNA está sendo avaliada em seres humanos em dois outros estudos, VRC 007 e VRC 008. No VRC 007, nos primeiros dias após a injeção, alguns participantes apresentaram lesões de pele leves e superficiais, que desapareceram em duas semanas. Ninguém apresentou efeitos colaterais sérios provocados pela vacinação, exceto possivelmente um participante que teve urticária crônica. Não foi, no entanto, concluído se a reação neste participante foi causada pela vacina do estudo ou por uma alergia preexistente.

9 A vacina com vetor adenoviral também vem sendo estudada em pessoas em outros estudos, VRC 006, VRC 009, VRC 010, HVTN 054 e HVTN 057. Nesses estudos, nos primeiros dias após a injeção, muitos participantes tiveram dor ou sensibilidade (ou ambas) de leve a moderada no local da injeção. Alguns participantes apresentaram sintomas tais como fadiga, dor de cabeça e dores musculares, também de leve a moderados. Duas pessoas relataram ter sofrido intenso mal-estar. Uma pessoa apresentou febre alta. Esses efeitos colaterais desapareceram A equipe de médicos e enfermeiros que planejou o HVTN 204 irá supervisionar a segurança do estudo. Essa equipe considerou cuidadosamente as informações disponíveis antes de decidir se as vacinas sob estudo eram adequadas para uso em um estudo em seres humanos. A HVTN tem também um Conselho de Monitoramento da Segurança. Esses dois grupos irão acompanhar cuidadosamente a segurança dos participantes. Se houver evidência de algum problema, o estudo será temporariamente suspenso. Também poderá ser modificado ou interrompido, se necessário, após revisões adicionais por supervisores independentes. Há outros riscos envolvidos além dos riscos médicos? Solicitamos a todos os participantes que pensem com cuidado em todos os riscos, antes de ingressarem no estudo. Alguns riscos são clínicos (relacionados com a saúde e segurança), mas existem também riscos não-clínicos, ou seja, sociais. A participação no estudo requer dedicação e tempo. Pode também acarretar complicações com outras pessoas que não concordam com a decisão do participante ou que não tenham informações suficientes sobre as vacinas contra o HIV. Por exemplo, algumas pessoas disseram que o fato de participarem do estudo chateou o esposo(a), amigos ou membros da família. A participação no estudo restringe também o voluntariado. Por exemplo, pedimos aos participantes para não doarem sangue; mulheres devem evitar a gravidez durante os nove meses iniciais de participação no estudo. Os participantes poderão sofrer discriminação quando disserem que participam de uma pesquisa clínica sobre uma vacina contra o HIV. Nos casos de discriminação, a equipe do estudo pode (sob solicitação do participante e com sua permissão) conversar com as companhias de seguro, empregadores e outros para explicar o envolvimento do participante no estudo. É importante frisar que o fato de receber as vacinas sob estudo não significa que o participante esteja protegido contra a infecção pelo HIV. Os participantes do estudo tampouco saberão se receberam as vacinas do estudo ou o placebo, que é uma substância inativa (solução esterilizada de sal em água) sem nenhum poder protetor. Por isso, os participantes são aconselhados a evitar comportamentos que os exponham a riscos de contrair a infecção pelo HIV. Para ajudar a evitar problemas que possam surgir pela sua participação no estudo, será oferecido aos voluntários um cartão de identificação que demonstra sua participação em um estudo de vacina contra o HIV. Um número de telefone constará do cartão e poderá ser acionado para fornecer informações ou ajuda.

10 As vacinas do estudo podem provocar um resultado falso-positivo em um teste de anticorpos para o HIV? Algumas vacinas experimentais podem fazer com que o teste para HIV de algum participante pareça ser positivo. Os testes padrão para HIV pesquisam anticorpos (parte do sistema imunológico) que reconhecem o HIV e há boa probabilidade de que as vacinas do estudo façam com que o organismo produza esses anticorpos. Nesse caso, um teste padrão para anticorpos anti-hiv poderia apresentar um resultado positivo. Se as vacinas do estudo causarem esse resultado, isso não significa necessariamente que o participante do estudo esteja infectado pelo HIV. Um resultado falso-positivo significa que em alguns testes a pessoa parece estar infectada; outros testes para HIV pesquisam a presença do vírus, e não a de anticorpos. Aconselha-se que os participantes façam os testes para HIV exclusivamente em seus locais do estudo, porque esses locais fazem testes específicos que podem diferenciar falso-positivos de infecções verdadeiras pelo HIV. Estes testes estarão disponíveis mesmo após o término do estudo. Não há nenhum efeito colateral clínico ou problema de saúde associado a resultados falso-positivos em testes para HIV. No entanto, tal resultado pode acarretar tratamento injusto por parte de outras pessoas. O indivíduo com teste positivo para HIV, mesmo que seja falso-positivos, não pode doar sangue. Poderá também ter dificuldades para obter seguro de saúde ou cuidados médicos e odontológicos, viajar para outros países, obter emprego ou ainda problemas nos relacionamentos com a família e amigos. A equipe clínica estará sempre disponível para orientar os participantes que passarem por alguma dificuldade por terem apresentado resultados falso-positivos para o HIV. O voluntário pode se infectar pelo HIV com essas vacinas em teste? Não há nenhuma possibilidade de que os produtos em teste provoquem infecção por HIV ou aids, uma vez que não contêm o vírus HIV vivo, morto, atenuado ou partes dele. No entanto, o voluntário poderá se infectar pelo HIV se entrar em contato com o vírus, seja através de relações sexuais desprotegidas (sem uso de preservativo), seja no compartilhamento de agulhas e seringas infectadas, ou ainda se, por alguma razão, entrar em contato com sangue contaminado de outra pessoa. Exatamente por isso, os participantes das pesquisas de vacinas contam com intenso processo de aconselhamento e orientação sobre práticas de sexo seguro e prevenção do HIV ao longo de sua participação nos estudos. O que acontecerá se algum participante, por alguma razão, se infectar pelo HIV no decurso da pesquisa clínica? As vacinas do estudo não podem causar infecção pelo HIV, mas tampouco existem garantias de que possam prevenir a infecção pelo HIV. Os participantes continuam sob risco de se infectarem pelo HIV por contato sexual, ao compartilhar agulhas e seringas para injeção de drogas, ou por qualquer outra forma de transferência de sangue ou de fluidos biológicos, mesmo se estiverem recebendo a vacina do estudo.

11 Todos os participantes devem ser HIV-negativo ao se inscreverem no estudo. Uma vez inscritos, eles serão aconselhados a evitar comportamentos que os exponham a riscos de contrair a infecção pelo HIV. Se um participante se infectar durante o estudo, sua participação no estudo será encerrada. Estes participantes serão encaminhados para tratamento, supervisão e aconselhamento médico. Essas pessoas também serão encaminhadas para os estudos apropriados, clínicos ou de observação, em andamento. Existem muitos remédios que podem ser usados para tratar a infecção pelo HIV, mas nenhum deles pode curar a infecção pelo HIV. Esses medicamentos não são fornecidos como parte deste estudo. Por quanto tempo o voluntário será acompanhado? Os voluntários vão participar deste estudo por um período aproximado de 13 meses. Quais os procedimentos dos quais o voluntário participará? Os procedimentos variam de visita para visita. No entanto, de modo geral, o voluntário responderá a questionários sobre seu comportamento sexual, realizará exame clínico, receberá aconselhamento para redução de risco de contaminação pelo HIV e colherá sangue. Quando colher sangue para a realização de exame anti-hiv receberá aconselhamento pré e pós-teste. Em cinco visitas receberá injeções (a vacina ou o controle) e será atendido pelo médico ou enfermeiro, antes e depois da vacinação. O voluntário pode dar entrevista? Caso haja solicitação da mídia, a equipe do estudo irá orientá-lo quanto às implicações que podem decorrer dessa exposição. Juntos avaliarão o impacto que isso pode causar na vida dele e, se o voluntário mostrar compreensão e autorizar a entrevista, ela será agendada. Um membro da equipe do estudo o acompanhará durante essa entrevista. SOBRE A PARTICIPAÇÃO DO VOLUNTÁRIO voluntário pode desistir de participar? Sim, o voluntário pode deixar o estudo a qualquer momento, por qualquer razão, sem sofrer nenhum prejuízo.