Fisiologia do crescimento. Distúrbios do crescimento. Glucocorticóides. Hormônio tireoidiano. Esteróides sexuais. GH e IGF-I
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- Alexandre Olivares Lancastre
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1 1 Distúrbios do Paulo Ferrez Collett-Solberg Fisiologia do Fatores genéticos Altura de familiares (principalmente pais) Alvo genético Meninas = média da (altura do pai - 13 cm) + altura da mãe Meninos = média da (altura da mãe + 13 cm) + altura do pai Fatores nutricionais Deficiências nutricionais Doenças mal-absortivas Saúde em geral Processos inflamatórios crônicos Hormônios Hormônio do Hormônios da tireóide Hormônios sexuais Hormônio tireoidiano Produção de GH pela hipófise Secreção de GH pela hipófise Aumenta produção de IGFs e IGFBPs Importante na diferenciação terminal dos condrócitos Estimula a atividade de osteoclastos Glucocorticóides Liberação aguda (fisiológica e/ou farmacológica) estimula o Uso farmacológico crônico afeta a: Secreção de GH Produção de IGF-I nos tecidos alvo Sensibilidade ao GH e à IGF-I Proliferação celular In vitro - inibe formação e atividade osteoclástica In vivo - Aumenta a reabsorção óssea por diminuir a absorção intestinal e reabsorção renal de Ca ++ e conseqüentemente causa um hiperparatireoidismo secundário Esteróides sexuais Aumentam a produção de GH (estradiol) A placa apresenta receptores para androgênios e estrogênios A placa apresenta atividade 5α-redutase e aromatase Crianças com resistência ao GH apresentam estirão de Deficiência de estradiol aumenta a reabsorção óssea GH e IGF-I Efeito direto do GH no unilateral mediante infusão À nível da placa de GH: Diferenciação IGF-I: Expansão
2 2 Alta Constitucional Puberdade precoce Obesidade exógena Gigantismo Marfan Autossômico dominate % um dos pais é afetado Mutação no gene da Fibrillin (colágeno) cromossoma 15 Homocistinúria Semelhante ao Marfan Síndrome de Soto Gigantismo cerebral Grandes ao nascimento e c/ acelerado, atraso mental Síndrome de Beckwith-Wiedmann 11p15.5 herdado do pai (imprinting cromossomial) IGF-II? Macroglossia, hipoglicemia Síndrome de Klinefelter 47,XXY 1:500 1:1000 XYY 1:500 1:1000 Síndrome de Klinefelter 47,XXY 1:500 1:1000 ou 1:1000 1:1500 Relacionada à idade materna 60% o X extra é materno Clínica Atraso mental Alta Ginecomastia Disgenesia de túbulos seminíferos Tratamento hormonal para alta Meninos Esteres da Testosterona (Depot) propionato, enantato ou decanoato 250 mg/semana IM ou 500mg/15 dias IM Meninas Estrogênios conjugados Etinil estradiol 100 mcg/dia Associados a um progestógeno Meninas Hoepffner,W et al: 3,8 cm Weimann,E. et al : 5,2 cm Resultados Ignatius,A et al: 3,5 a 9,7 cm Binder, G. et al: 3,3 a 11,9 cm Bartsch,O et al: 4,3 cm Meninos - Variam conforme o método de previsão: de -2,6 a + 15,8 cm Binden, G.et al: 4,4 cm ( 5,2-14,3 ) Branswig,G et al: 7,6 cm Zachman, M et al: 8,5 cm Tratamento para alta e gravidez Pacientes que procuraram tratamento para alta 157 tratadas com (200 mcg etinil estradiol diariamente) 128 não tratadas 126 pacientes sem alta Questionário enviado Tratamento para alta e gravidez Hendriks AEJ et al: J Clin Endocrinol Metab 96: , 2011 Hendriks AEJ et al: J Clin Endocrinol Metab 96: , 2011
3 3 Fertilidade após tratamento Pacientes tratadas com doses elevadas de estrogênios: Apresentaram mais dificuldade para engravidar Receberam mais tratamento para infertilidade Apresentavam uma chance menor de alcançarem ao menos um nascimento vivo Talvez tenham um risco maior de falência ovariana eminente Fertilidade após tratamento para alta Pacientes 1432 identificadas 1243 (87%) localizadas 780 Participaram das entrevistas (63%) 371 tratadas - 3 mg dietilestilbestrol ou 150 mcg etinil estradiol diariamente 409 não tratadas Hendriks AEJ et al: J Clin Endocrinol Metab 96: , 2011 Venn A et al: Lancet Oct 23-29;364(9444): Fertilidade após tratamento para alta Pacientes tratadas com maior frequencia: tentaram engravidar por 12 meses sem sucesso RR 1,8 (95% IC 1,4-2,3) Procuraram serviço médico por dificuldade de engravidar RR 1,8 (1,39-2,32) Fizeram tratamento para engravidar RR 2,05 (1,39-3,04) Tinham 40% menos chance de engravidar em um ciclo menstrual Fertilidade após tratamento para alta Probabilidade cumulativa de concepção Venn A et al: Lancet Oct 23-29;364(9444): Venn A et al: Lancet Oct 23-29;364(9444): Baixa genética Variantes normais Baixa genética História familiar de baixa Peso de nascimento acima de 2.5 kg Crescimento paralelo à curva de Idade óssea apropriada para idade cronológica
4 4 Resistência ao hormônio de Causas e diagnóstico Etiologia Defeito no receptor do hormônio de Defeito pós-receptor Diagnóstico Características físicas de deficiência de GH IGF-I e IGFBP-3 baixos GHBP baixo (componente extra-celular do receptor do GH) Resposta do GH excessiva aos testes de estímulo Falta de resposta à terapia com GH exógeno Variantes normais Baixa genética Atraso constitucional do desenvolvimento Atraso constitucional do desenvolvimento Sem história de doenças crônicas ou desnutrição Exame físico e proporções corporais normais Velocidade de acima de 3.5 cm/ano Atraso no início da puberdade Exames laboratoriais normais Fatores de e testes de hormônio de normais Idade óssea atrasada e previsão de altura final dentro da geneticamente esperada Hipogonadismo Freqüente Bardet-Biedl Blepharophimosis (tipo I) Börjeson-Forssmann-Lehmann Down Prader Willi Werner Turner 45,XO XXXX XXY Ocasional Acrodysostosis Osteodistrofia hereditária de Albright Associação Anirida- Tumor de Wilms Displasia Arteriohepatica Ataxia-Telangiectasia Bloom CHARGE Duplicação de 10q Fanconi Variantes normais (90%) Atraso constitucional do desenvolvimento Baixa genética Síndromes Síndrome de Turner Síndrome de Turner >95% apresentam baixa (em média, 20 cm abaixo da média da população). >90% apresentam insuficiência ovariana (>99% são inférteis). De 10 a 20% desenvolvem mamas espontaneamente. <5% menstruam espontaneamente.
5 5 Outras síndromes Síndrome de Noonan Chamado de male Turner mas pode ocorrer em ambos os sexos Cromossoma 12q24.1 Baixa Pectus carinatum ou pectus excavatum Estenose da válvula pulmonar, cardiomiopatia hipertrófica Síndrome de Down Sindrome de Russell-Silver 10% Dissomia uniparental materna do cromossoma 7 Baixa, baixo peso de nascimento, assimetria corporal Facies característica Pequena e triangular Orelhas de implantação baixa Mandíbula pequena Clinodactilia do quinto dedo Variantes normais (90%)Atraso constitucional do desenvolvimento Baixa genética Síndromes Síndrome de Turner Hipo/acondroplasia Síndrome de Russell-Silver Síndrome de Prader-Willi Doenças sistêmicas Insuficiência renal Doenças inflamatórias intestinais Desnutrição Fibrose cística Doenças cardíacas congênitas Baixa não endócrina Estado catabólico x anabólico Metabolismo dirigido para a sobrevivência Função cardíaca Função respiratória Função imunológica Função de excreção/metabolização Diminuição da oferta de oxigênio aos tecidos Diminuição do aporte de nutrientes Diminuição do apetite Mal absorção Acúmulo de produtos tóxicos ou nocivos ao metabolismo normal Aumento no gasto calórico Prod. inapropriada de substâncias necessárias para o Vitaminas PIG Crescimento - Catch-up 80% nos primeiros 6 meses Mais 5-10% nos próximos 18 meses Crescimento de crianças PIG Aproximadamente 10% terão uma altura final mais de 2 DP abaixo da média. Existe uma resposta à terapia com hgh que aparenta ser dose dependente Não há muitos dados sobre altura final Previsão de altura final, baseada na idade óssea, não é confiável Má nutrição Níveis elevados de GH (basal e pós-stim) Diminuir proteólise (?) Níveis baixos de IGF-I Utilizar calorias na sobrevivência e não no
6 6 Doença inflamatória intestinal e baixa Características Atraso no Atraso na maturação óssea Atraso na maturação sexual Incidência de baixa 5-10% de pacientes com colite ulcerativa 25% pacientes com doença de Crohn Doença de Crohn Processo inflamatório autoimune Apresentam uma diminuição na secreção espontânea de hormônio do Apresentam-se em um estado nutricional precário e em catabolismo Doses elevadas de glucocorticóides fazem parte da terapia Doença celíaca 55% apresentam a altura < do 3% 60% apresentam o peso < do 3% Giardíase Quadro clínico semelhante ao da doença celíaca Doenças respiratórias Asma Processo inflamatório crônico Hipóxia Aumento do gasto energético Uso de glucocorticóides Fibrose cística Alterações pulmonares e pancreáticas Infecções crônicas/recorrentes 18% dos pacientes apresentam altura abaixo do quinto percentil e 23% o peso Doenças cardíacas Doença hepáticas Insuficiência cardíaca e doenças cardíacas que levam à cianose estão associadas à baixa Causas Hipóxia Consumo calórico elevado Dificuldades de se alimentar Atresia biliar, hepatite crônica e fibrose cística são algumas doenças hepáticas associadas a alterações no Causas Mal absorção produção de ácidos biliares Diminuição na síntese de proteínas e vitaminas específicas Vitamina D
7 7 Doenças renais Uremia, síndrome de Fanconi e acidose tubular renal podem ter como apresentação a baixa Causas Diminuição da ingesta calórica Perda de eletrólitos Acidose metabólica Proteinúria Diminuição na síntese de 1,25 (OH) 2 vitamina D Anemia crônica Alterações na função cardíaca Doenças renais IGF-I está normal IGFBP-3 está aumentada mas proteolisada IGFBP-1 está aumentada (inibindo a ação de IGF-I?) Velocidade de melhora com o uso de hgh Anemias Diminuição da oferta de O 2 aos tecidos Aumento do trabalho cardíaco Aumento do gasto energético com hematopoese Nutrição deficiente Variantes normais (90%)Atraso constitucional do desenvolvimento Baixa genética Síndromes Síndrome de Turner Hipo/acondroplasia Síndrome de Russell-Silver Síndrome de Prader-Willi Doenças sistêmicas Insuficiência renal Doenças inflamatórias intestinais Desnutrição Fibrose cística Doenças cardíacas congênitas Doenças endócrinas Hipotireoidismo Hipogonadismo Síndrome de Cushing Deficiência de hormônio do História de hipóxia peri-parto Protrusão dos ossos frontais (fronte olímpica) Base nasal afundada (hipoplasia de face) Cabelos finos e lento das unhas Voz aguda Obesidade localizada no tronco Micropenis em recém nascidos Desenvolvimento dos dentes e da puberdade (atrasados em crianças com deficiência de hormônio de ) Defeitos de linha média: palatosquise Incisivo único central Anormalidades do nervo óptico Avaliação de baixa História Exame físico Métodos radiológicos Exames laboratoriais
8 8 Avaliação de baixa História Perinatal: Complicações durante gravidez e parto Peso de nascimento Hipoglicemia Edema Icterícia Avaliação de alturas prévias e padrão de História ou sinais/sintomas de doenças crônicas. História familiar: Altura Idade de começo de puberdade Avaliação de baixa Exame físico Medir altura, peso e proporções corporais Atenção para sinais de síndromes, doenças crônicas ou desnutrição Avaliação de baixa Testes iniciais Testes gerais: Hemograma Velocidade de sedimentação Eletrólitos e testes da função hepática e renal Testes genéticos: Cromossomas em meninas - (síndrome de Turner) Testes endócrinos:fatores de (IGF-I e IGFBP-3) Função Tireoidiana Radiologia: Idade óssea - radiografia da mão e punho esquerdos Deficiência de hormônio de Avaliação Testes de estímulo: Arginina Clonidina Insulina L-Dopa - Propranolol Glucagon GHRH (+ Arginina or Piridostigmina) Outros Fisiológicos Exercício Dosagem seriada Radiológico Ressonância magnética da hipófise Testes que dosam hormônio de Problemas Falta de reprodutibilidade Variação de métodos Variação entre laboratórios Valores normais não bem definidos Hormônio de Uso em pacientes sem deficiência de GH Melhora altura final Síndrome de Turner Insuficiência renal crônica Crescimento intra-uterino retardado Melhora na composição corporal Síndrome de Prader-Willi Efeito questionável Baixa idiopática Síndrome de Down
9 9 Genética Formação da hipófise HESX1 Displasia do septo ótico LHX3/LHX4 - GH, Prolactina, TSH, LH, FSH PROP1 GH, Prolactina, TSH, LH, FSH, ACTH (+) PIT1 (POU1F1) GH, Prolactina, TSH Produção de hormônio do IA início precoce IB, II, III quadro não tão severo Ação do hormônio do Receptor de GH (Laron, por exemplo) IGF-I ou receptor Placa SHOX Notas finais A velocidade de é o melhor índice na avaliação l Para se observar a velocidade de são necessários: Medidas acuradas Uso rotineiro e correto do gráfico de Sempre existirão pessoas baixas (por definição 3% da população terá altura abaixo do 3 o percentil)
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