HORMÔNIOS ESTEROIDAIS

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1 Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências da Saúde Curso de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica RMÔNIS ESTERIDAIS ormônios Conceito: São substâncias sintetizadas por glândulas e tecidos que são liberadas na corrente sangüínea e transportadas aos tecidos, onde, ligando-se a receptores específicos, exercem seus efeitos. - Sintetizadas por glândulas corrente sangüínea tecidos (hormônios + receptor = efeito). - Esteróides: Substâncias que apresentam estrutura esteroidal, ou seja, são derivadas do ciclopentanoperidrofenantreno. - Configurações A 11 9 B C D ciclopentanoperidrofenantreno Junções: A/B trans B/C trans C/D trans α-esteróides: hormônios corticoides e sexuais Junções: A/B cis B/C trans C/D trans 5β-esteróides: ácidos biliares Junções: A/B cis B/C trans C/D cis 5β-esteróides: glicosídeos cardíacos 1

2 Nomenclatura idrocarbonetos básicos ESTRAN (18 ANDRSTAN (19 C) PREGNAN (21 CLESTAN (27 C) Exemplos: 5α-PREGNAN-3-NA 5-α-ANDRSTAN-3α-L- 17-NA 1,3,5(10)-ESTRATRIEN- 3,17β-DIL (ESTRADIL) 17α,21-DIIDRXI-Δ 4 -PREGNEN- 3,11,20-TRINA (CRTISNA) Biossíntese 2

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4 Mecanismo de ação dos hormônios esteroidais Atuam através da estimulação da síntese protéica celular, o que se realiza através de receptores específicos intracelulares aos quais os hormônios se ligam. As proteínas, e especificamente as enzimas sintetizadas são responsáveis pelos efeitos farmacológicos. ormônios corticóides: estimulam a síntese protéica nos túbulos renais. ormônios androgênios: estimulam a síntese protéica na próstata, nas vesículas seminais e nos testículos. ormônios estrogênios: ligam-se a receptores localizados no útero, vagina e seios. 4

5 btenção Extração de urina e órgãos de animais. xidação microbiológica de esteróides. Síntese parcial a partir de matéria prima extraída de plantas. Síntese total. RMÔNIS CRTICÓIDES Conceito: São substâncias de estrutura esteroidal sintetizadas pela córtex da adrenal (suprarenal), cuja secreção é controlada pelo hormônio corticotrófico (ACT), liberado pela hipófise. - Corticóides ou adrenocorticóides. Classificação - De acordo com o efeito predominante: Mineralocorticóides: atuam predominantemente no controle do balanço eletrolítico e aquoso nos túbulos renais (retêm Na +, Cl - e 2, excretam K + ). Ex: aldosterona, desoxicorticosterona. Glicocorticóides: atuam predominantemente no controle do metabolismo de carboidratos e proteínas. Ex: cortisona, corticosterona, hidrocortisona. Usos terapêuticos principais Mineralocorticóides:Insuficiência da supra-renal (doença de Addison). Glicocorticóides: Insuficiência da supra-renal, antiinflamatório (processos reumáticos, enfermidades cutâneas: eczemas, dermatite; doenças do colágeno: lupus eritematoso), antialérgico (asma, rinites), imunossupressor (transplantes). Mecanismo de ação antiinflamatória s corticóides induzem a produção de lipocortina e proteínas relacionadas, pelo aumento da expressão do gene, através do mecanismo do receptor glicocorticóide. Lipocortina inibe a atividade da fosfolipase A 2, enzima que libera o ácido araquidônico e leva à biossíntese de prostaglandinas e leucotrienos. Lipocortina também inibe a produção de liberação do PAF (fator de agregação plaquetária). s glicocorticoides naturais também apresentam atividade mineralocorticóide (retenção de Na + ). Por isto, inúmeras modificações têm sido feitas, procurando-se obter um glicocorticóide potente sem efeito mineralocorticóide. 5

6 Estrutura química e relação estrutura-atividade Características gerais: Esteróide derivado do pregnano (21 C) B/C e C/D: trans Carbonila em C 3 e C 20 idroxila em C 21 Dupla ligação entre C 4 e C 5 a) Estrutura básica: essencial para a atividade. b) Átomo de oxigênio em C 11 : essencial para atividade glicocorticóide, mas não para a mineralocorticóide ( em C 11 glico e mineralo). Ex: desoxicorticosterona e corticosterona. c) Grupo hidroxila em C 17α glico e mineralo. Ex: corticosterona e hidrocortisona. d) Grupo hidroxila em C 11β glico e mineralo mais que C= em C 11. Ex: hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona. e) Átomo de flúor em C 9α glico e mineralo. Ex: hidrocortisona e fludrocortisona. f) Dupla ligação entre C 1 e C 2 glico e mineralo. Ex: cortisona, prednisona, hidrocortisona, prednisolona. g) Grupo metila em C 16β e C 6α glico e mineralo. Ex: 16β: prednisona, meprednisona; 6α: prednisolona e metilprednisolona. h) Átomo de flúor em C 6α glico e mineralo. Ex: fluprednisolona, prednisolona. Assim: glico e mineralo: ou = em C 11β em C 17α C 1 =C 2 C 3 em C 16β e C 6α F em C 6α glico e mineralo: F em C 9α 6

7 FÁRMAC C 1 -C 2 C 6 C 9 C 11 C 16 C 19 ATIVIDADE glico mineralo desoxicorticosterona corticosterona ,4 5 hidrocortisona cortisona = - prednisona dupla - - = - prednisolona dupla ,8 0,8... 3,5 0, ,6 fludrocortisona F mepredinisona dupla - - = -C metilprednisolona dupla... C fluprednisolona dupla... F dexametasona dupla -... F -... C betametasona dupla -... F - -C Dexametasona e betametasona: em C 11β em C 17α C 1 =C 2 C 3 em C 16β ou C 16α F em C 9α Metabolismo C idrocortisona redução C 4 =C 5, C 3 e C

8 RMÔNIS ANDRGÊNIS Conceito: São substâncias de estrutura esteroidal sintetizadas pelos testículos e, em menor grau, pelo córtex supra-renal e pelo ovário, responsáveis pelos caracteres sexuais secundários masculinos e crescimento corporal. - Androgênios e esteróides anabólicos. - Principal androgênio: testosterona: atividade androgênica (desenvolvimento e manutenção dos caracteres sexuais secundários masculinos) e atividade anabólica (estímulo do crescimento corporal). - Derivados da testosterona: Compostos predominantemente androgênicos Compostos predominantemente anabólicos Usos Androgênios: desenvolvimento e manutenção de caracteres sexuais secundários masculinos, carcinoma mamário, anemia aplástica (afetam a eritropoiese, estimulando a produção de eritropoietina). Anabólicos: adjuvante no tratamento de doenças debilitantes, crianças com crescimento retardado. Estrutura química e relação estrutura-atividade Características gerais: Esteróide derivado do androstano (19 C) B/C e C/D: trans idroxila em C 17 Em geral: dupla ligação entre C 4 e C 5, = em C 3 a) Introdução de alquila em C 17α atividade. b) Introdução de F em C 9α atividade. c) em C 17β atividade que em C 17α. d) Grupos com alta densidade eletrônica ligados ao anel A ação anabólica. e) Alquila em C 17α : ativo por via oral, pois a oxidação do para = fica inibida. 8

9 ormônio Atividade androgênica Atividade anabólica Testosterona 1 1 C 3 17α-Metiltestosterona C 3 F Fluoximesterona 0,5 0, F Epitestosterona 0,4? C 3 ximetolona Ação predominante: anabólica C 3 N N Estanozolol Ação predominante: anabólica Transformações metabólicas da testosterona 5α-Diidrotestosterona (ativ. 1 a 10) Testosterona (ativ. 1) Androstenediona Androsterona (ativ. 0,1, principal metabólito) Epiandrosterona (ativ. menos que 0,1) Etiocolanolona (ativ. menos que 0,1) 9

10 RMÔNIS ESTRGÊNIS Conceito: São hormônios sexuais femininos, secretados principalmente pelos ovários e pela placenta (gravidez), responsável pelo desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários femininos. - Principal estrogênio: estradiol - GnR (hormônio liberador de gonadotropina, hipotálamo) FS e L (hipófise) estrogênios e progestagênios (ovário) Usos Distúrbios da menopausa, carcinomas, disfunções do sistema reprodutivo feminino e anticoncepcionais (mesmos usos dos progestagênios). Estrutura química e relação estrutura-atividade Estrona Características gerais: Esteróide derivado do estrano (18 C) Anel A: aromático B/C e C/D: trans em C 3 em C 17 a) em C 17β atividade que = em C 17. b) em C 16α atividade. c) C C em C 17α atividade e atividade por via oral. 10

11 ormônio Atividade estrogênica Estrona 15 Estradiol 40 Estriol 3 C C 3 C Etinilestradiol Mestranol C 3 C C C Dietilestilbestrol C C 10 Dienestrol Estrona, estradiol e estriol: naturais Etinilestradiol e mestranol: semi-sintéticos Dietilestilbestrol e dienestrol: sintéticos 11

12 Derivados sintéticos: 1,21 Å ~ 1,21 Å Estradiol trans-dietilestilbestrol 1,21 Å cis-dietilestilbestrol É importante que a distância entre os dois grupos hidroxila seja semelhante à distância dos dois grupos hidroxila (C 3 e C 17 ) do estradiol. Metabolismo dos estrogênios naturais 3 C reabsorção a partir da bile Estradiol (ativ. 1) 3 C Estrona (ativ. 1/3) 3 C Estriol (ativ. 1/60) reabsorção a partir da bile conjugados e metabólitos excreção na urina conjugados e metabólitos São metabolizados no fígado e pelas bactérias do trato gastrointestinal. São eliminados como glicuronídeos ou sulfatos pela urina. RMÔNIS PRGESTAGÊNIS Conceito: São hormônios sexuais femininos, secretados pelo corpo lúteo e pela placenta (gravidez), responsável pela preparação do útero para gestação e das mamas para lactação. - Principal estrogênio: progesterona. Usos Distúrbios da menopausa, carcinomas, disfunções do sistema reprodutivo feminino e anticoncepcionais (mesmos usos dos estrogênios). 12

13 Estrutura química e relação estrutura-atividade Progesterona Características gerais: Esteróide derivado do pregnano (21 C) B/C e C/D: trans = em C 3 e C 20 = em C 4 e C 5 a) em C 17α atividade. b) C 3 em C 6α atividade. Classes Progesterona e derivados Exemplos Progesterona (ativ. 1) 17α-idroxiprogesterona (ativ. 6) Testosteronas e derivados da 19-nortestosterona Medroxiprogesterona (ativ. 50) C C Megestrol C C 17α-Etiniltestosterona (etisterona) (ativ. 0,1) C C 17α-Etinil-19-nortestosterona (noretindrona) (ativ. prog. 1,5) C C Noretinodrel (ativ. prog. 1) Norgestrel (ativ. prog. 10) 13

14 Metabolismo da progesterona Via oral: t 1/2 = 5 min. É considerada inativa por via oral. Principais produtos de excreção: 5β-pregnano-3α,20-diol e seus conjugados. Progesterona (ativ. 1) 5β-Pregnan-3α,20-diol (inativo) Bibliografia FULLERTN, D. S. Steroids and therapeutically related compounds. In: DELGAD, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10 th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, Cap. 23, p BRUEGGEMEIER, R. W. et al. Cholesterol, adrenocorticoids, and sex hormones. In: FYE, W.. et al. Principles of medicinal chemistry. 4 th ed. Media: Williams e Wilkins, Cap. 23, p KRLKVAS, A.; BURCKALTER, J.. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, cap. 39, p. 684 e cap. 40, p