Reposição hormonal no Hipopituitarismo consenso

Transcrição

1 Reposição hormonal no Hipopituitarismo consenso ANA BEATRIZ WINTER TAVARES 2017

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3 Epidemiologia, morbidade, mortalidade Hipopituitarismo: deficiência completa ou parcial de 1 ou mais hormônios hipofisários insuficiência adrenal, hipotireoidismo, hipogonadismo, deficiência de GH (DGH), e mais raramente, diabetes insipidus (DI). Prevalência: aprox. 45 casos/ hab; incidência: 4 casos/ hab/ ano. Mortalidade: aumentada em relação à população geral ( incidência eventos cardiovasculares e cerebrovasculares). Carmichael JD. Anterior Piuitary Failure. IN: The Pituitary. S. Melmed, 2011.

4 Etiologia

5 Etiologia Causas genéticas (defic. combinadas e sd específicas) Gene Fenótipo Herança POUIF1 (Pit1) Defic. GH, TSH e prolactina AR, AD PROP1 Defic. GH, TSH, LH, FSH, prolactina e ACTH AR HESX1 Displasia septo-óptica AR, AD LHX3 Defic. GH, TSH, LH, FSH, prolactina, rotação limitada de pescoço AR LHX4 Defic. GH, ACTH, TSH, anormalidades cerebelares AD SOX3 Hipopituitarismo e retardo mental XL GLI2 Holoprosencefalia e múltiplos defeitos de linha média AD SOX2 Anoftalmia, hipopituitarismo, atrasia esofageana AD GLI3 Sd Pallister-Hall AD Carmichael JD. Anterior Piuitary Failure. IN: The Pituitary. S. Melmed, 2011.

6 Etiologia Causas genéticas (deficiências isoladas) Gene Fenótipo Herança GH1 Defic. Isolada GH AR, AD GHRHR Defic. Isolada GH AR POMC Defic. ACTH, obesidade, cabelo vermelho AR DAX1 Hipoplasia adrenal congênita e hipogonadismo hipogonadotrófico XL KAL1 Sd Kallman, agenesia renal, sincinesia XL PROKR2 Sd Kallman AD, AR PROK2 Sd Kallman, desordem do sono, obesidade AD Leptina / Leptina-R Hipogonadismo hipogonadotrófico, obesidade AVP-NPII Diabetes insipidus AR, AD Carmichael JD. Anterior Piuitary Failure. IN: The Pituitary. S. Melmed, AR

7 Manifestações clínicas GH FSH / LH TSH ACTH

8 Diagnóstico Insuficiência adrenal: 1. Dosar cortisol sérico (8-9 h) cortisol < 3 µg/dl CONFIRMA insuf. adrenal cortisol > 15 µg/dl EXCLUI insuf. adrenal Cortisol basal entre 3 e 15 µg/dl teste de estímulo: 1) teste de tolerância à insulina (ITT); 2) teste da cortrosina padrão (250 µg), 3) teste da cortrosina baixa dose (1µg) ITT: padrão-ouro para investigação de insuf. adrenal, particularmente secundária. Teste da cortrosina: útil nos casos de insuf. adrenal secundária crônica ou de insuf. adrenal primária. Carmichael JD. Anterior Piuitary Failure. IN: The Pituitary. S. Melmed, 2011.

9 Diagnóstico 1. Teste de tolerância à insulina (ITT): Administração de insulina 0,05-0,1 UI/Kg Coletas de sangue para dosagem de glicose e cortisol nos tempos -30, 0, 30, 60 e 120 min Glicemia tem que cair a < 40 mg/dl Pico do cortisol > 18,1 20 µg/dl resposta NORMAL. Exclui insuf. adrenal. Contraindicações: coronariopatia, história prévia de crise convulsiva 2. Teste da cortrosina: 250 µg (IM ou IV), dosar cortisol 0, 30, 60 min 1 µg (IV), dosar cortisol 0 e 30 min resposta normal: pico cortisol > 18,1-20 µg/dl

10 Diagnóstico Hipotireoidismo central: Dosar T4 livre e TSH T4 livre abaixo do valor de referência, associado a TSH, normal ou discretamente CONFIRMA hipotireoidismo central Se T4 livre normal/baixo: iniciar LT4 se sintomas sugestivos, ou acompanhar T4 livre e iniciar tratamento se T4 livre cair > 20%.

11 Diagnóstico Deficiência de GH: Dosagens basais de GH sérico não tem valor diagnóstico. Testes de estímulo do GH têm alta taxa de falso-positivo realizar teste apenas diante de alta probabilidade de DGH: adultos jovens em uso prévio GH para baixa estatura na infância (DGH isolada com imagem hipofisária normal) pacientes com evidência de lesão hipofisária cirurgia hipofisária ou irradiação intraselar prévia, hipoplasia hipofisária, lesão hipotalâmica, TCE prévio ou lesão de contato por esporte.

12 Diagnóstico Deficiência de GH: Não há indicação de teste de estímulo para investigação de DGH em pacientes com clínica típica de DGH e 3 deficiências hipofisárias documentadas. Dosar IGF-1. Níveis de IGF-1 : auxiliam no diagnóstico, fornecendo informação sobre a bioatividade do GH. 20% dos adultos com DGH tem níveis normais de IGF-1 para idade. Molitch ME, et al. JCEM 2011.; 96: 1586.

13 Diagnóstico Deficiência de GH: Testes de estímulo: 1. ITT: Dosagem de GH e glicose nos tempos -30, 0, 30, 60, 120 min Pico GH > 3 µg/l resposta NORMAL do GH. EXCLUI DGH. 2. Teste GHRH-arginina: Pico GH > 4 µg/l resposta NORMAL do GH. Cutoffs para GH devem ser correlacionados com o peso. Molitch ME, et al. JCEM 2011.; 96: 1586.

14 Diagnóstico Deficiência de GH: 3. Teste de estímulo com glucagon: Administrar glucagon 1 mg (< 90 kg) e 1,5 mg (> 90 kg) IM Dosar GH nos tempos: 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min Contraindicações: feocromocitoma, desnutrição, jejum prolongado. Pico GH > 3 µg/l (IMC 25 Kg/m 2 ) Resposta NORMAL. EXCLUI DGH. Pico GH > 1 µg/l (IMC 25 Kg/m 2 ) Também pode ser usado para avaliar secreção ACTH pico Cortisol > 9,1 µg/dl resposta NORMAL Yuen KC. Endocrine Pract 2016; 22: 1235 Karaca Z. Pituitary 2011; 14: 134 Yuen KC. Pituitary 2013; 16: 220

15 Diagnóstico Hipogonadismo central em homens: Dosagem de testosterona sérica, FSH e LH, prolactina. 2% livre Testosterona 44% ligado a SHBG 54% ligado a albumina Cálculo da testo biodisponível e testo livre (International Society for the Study of the Aging Male)

16 Condições associadas com alteração na concentração de SHBG Obesidade moderada Síndrome nefrótica Hipotireoidismo Diminuição SHBG Uso de glicocorticoides, progestágenos, e esteroides androgênicos Diabetes mellitus Acromegalia Aumento SHBG Idade avançada Cirrose hepática e hepatite Hipertireoidismo Uso de anticonvulsivantes Uso de estrógenos HIV Bhasin S. JCEM 2010; 95(6): 2536

17 Diagnóstico Hipogonadismo central em mulheres: Dosar: Estradiol (E2), FSH e LH. Excluir outras causas de irregularidade menstrual hiperprolactinemia, hiperandrogenismo, disfunção tireoidiana. Excluir gestação. Mulheres na pós-menopausa: ausência de níveis elevados de FSH e LH. TRH reduz FSH em mais de 60 % e LH em mais de 50%.

18 Diagnóstico Diabetes insipidus central: Pacientes com poliúria (> 50 ml/kg/24 h) medir osmolaridade plasmática e urinária (Osm urin < 300 mosm/kg) Casos parciais de DI teste de privação hídrica. Copeptina plasmática: reflete atividade do sistema AVP, intimamente relacionado à osmolaridade plasmática. RM sela turca: perda do ponto brilhante da neuro-hipófise Fenske W. JCEM 2012; 97 (10): 3426

19 Disponível em:

20 Polidipsia primária DIC (linfoma) Fenske W. JCEM 2012; 97 (10): 3426

21 Tratamento Reposição hormonal: a mais fisiológica possível! 1. Reposição de glicocorticoide (GCC): Recomenda-se hidrocortisona (15-20 mg/dia) Usar GCC de longa ação em casos selecionados (prednisona 5-7,5 mg/d) NÃO usar fludrocortisona em pacientes com insuf. adrenal secundária. NÃO usar DHEA! Usar doses mais altas de GCC em situações de estresse (semelhante a insuf. adrenal primária) Gestação: Não usar dexametasona, aumentar dose de GCC de acordo com clínica (doses mais altas no terceiro trimestre).

22 Tratamento Equivalência de dose de glicocorticoides Glicocorticoide Hidrocortisona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona Dexametasona Cortisona Dose equivalente 20 mg 5 mg 5 mg 4 mg 0,75 mg 25 mg

23 Prednisona 11 Β -HSD 1 Prednisolona

24 Tratamento Reposição de hormônio tireoidiano: Usar levotiroxina no intuito de manter T4 livre na média/lim superior do valor de referência Dose média: 1,6 µg/kg/dia Ajustar dose de acordo com idade, gestação, comorbidades, contexto clínico. NÃO usar TSH para acompanhar tratamento! Gestação: monitorar T4 livre ou total a cada 4-6 semanas ajustar LT4 de acordo com níveis hormonais retornar a dose pré-gestacional logo após o parto.

25 Tratamento Reposição androgênica em homens: Recomendado reposição de testosterona no hipogonadismo central para prevenir: 1. Anemia 2. Diminuir massa gorda 3. Melhorar DMO, massa muscular e força 4. Melhorar libido e função sexual 5. Melhorar energia e sensação de bem-estar

26 Tratamento Reposição androgênica em homens: Escolha da formulação de testosterona depende da escolha e conveniência do paciente, risco de efeitos adversos e custo. Contraindicações do uso da testosterona: risco muito alto de desfechos adversos: - câncer de próstata metastático - câncer de mama risco moderado a alto de desfechos adversos: - nódulo ou induração de próstata ainda não avaliados - PSA > 4 ng/ml (> 3 ng/ml em pacientes de alto risco) - Ht > 50% - hiperplasia prostática benigna muito sintomática (IPSS> 19) - ICC não-controlada ou mal controlada Bhasin S. JCEM 2010; 95(6):2536

27 Tratamento Reposição estrogênica em mulheres na pré-menopausa: Indicado estrógeno+ progestágeno para mulheres com útero Indicado estrógeno para mulheres histerectomizadas. Melhora: 1. sintomas vasomotores (fogachos e sudorese noturna) 2. atrofia vaginal 3. frequência urinária 4. disúria Bhasin S. JCEM 2010; 95(6):2536

28 Tratamento Reposição estrogênica em mulheres na pré-menopausa: Escolha da reposição estrogênica depende dos riscos adversos, custo, conveniência e preferência da paciente. Tratamento com estrógenos até 45 anos ou mais diminui risco cardiovascular.

29 Tratamento Reposição de hormônio do crescimento (GH): Melhora: 1. Metabolismo lipídico Colest total, LDL e Apo B; HDL 2. Composição corporal 3. Força muscular 4. Densidade mineral óssea

30 Tratamento Dose inicial < 60 anos 0,2-0,4 mg/d > 60 anos 0,1-0,2 mg/d Dose de titulação Aumentar 0,1-0,2 mg/d A cada 6 semanas Controle/ avaliação da dose de GH Manter IGF-1 no valor médio para idade

31 Tratamento Reposição de hormônio do crescimento (GH) monitorar: 1. Medir IGF-1 6 sem após início do GH, depois a cada 6 meses. 2. Avaliar peso corporal, PA, circunferência abdominal e IMC a cada 6 meses. 3. Avaliar função adrenal e tireoidiana tratar se necessário. 4. Avaliar perfil metabólico glicemia e lipidograma 6/6 meses. 5. Avaliar densidade mineral óssea por DXA a cada 18 meses. 6. Reavaliar resíduo tumoral hipofisário periodicamente (RM). 7. Avaliar qualidade de vida.

32 Tratamento Reposição de hormônio do crescimento (GH): Efeitos colaterais do GH: Retenção hídrica Artralgias, mialgias, parestesias Síndrome do túnel do carpo Apneia do sono e distúrbios do sono Dispneia Doses altas de GH: resistência insulínica e diabetes.

33 Tratamento Diabetes insipidus: Uso de DDAVP (análogo do ADH de ação prolongada), com efeito principalmente no receptor V2 Apresentações: comprimido, melt (SL), puff, solução nasal, solução venosa Esquemas terapêuticos devem ser individualizados. Pacientes com DI parcial podem preferir não tratar.

34 Tratamento Biodisponibilidade (absorção) Equivalência de dose melt comprimido spray gotas (solução nasal) 0,25% 0,16 ± 0,17% 6,0 ± 2,29% ~ ao spray? - 60 µg 100 µg 2,5 µg 2,5 µg - injetável 120 µg 200 µg 5,0 µg 5,0 µg <0,5 µg 240 µg 400 µg 10,0 µg 10,0 µg <1,0 µg

35 Modelo trifásico do DI no pós-operatório FASE 3: DI definitivo? FASE 1: duração 2-5 dias FASE 2: duração 5-10 dias

36 1. Glicocorticoide e GH: Interações entre as reposições hormonais Testar eixo corticotrófico antes e após início GH em pacientes que não estão usando GCC. Pacientes com DGH têm relação cortisol/cortisona aumentada GH suprime conversão cortisona cortisol Pacientes em uso de GCC podem ter que aumentar dose do mesmo após início GH

37 Interações entre as reposições hormonais 2. Glicocorticoide e tireoide: Paciente com hipotireoidismo central devem ser avaliados para insuficiência adrenal antes do início de LT4. LT4 acelera clearence de cortisol endógeno início de LT4 sem adequada reposição de GCC pode precipitar crise adrenal

38 Interações entre as reposições hormonais 3. Glicocorticoide e estrógeno: Pacientes em uso de estrógeno oral apresentam dosagem de cortisol sérico aumentado Estrógeno oral aumenta globulina ligadora de cortisol (CBG) cortisol total 4. GH e tireoide: Monitorar pacientes com DGH que iniciam GH para o risco de hipotireoidismo central GH reduz níveis de T4 livre Pacientes em uso de LT4 podem necessitar aumento da dose ao iniciar GH Hipotireoidismo: IGF-1 e secreção de GH

39 Interações entre as reposições hormonais 5. Estrogênio e tireoide: Avaliar dose de LT4 em pacientes em estrogenioterapia Estrogênio endógeno e exógeno TBG necessidade LT4 Uso de estrógeno aumenta dose de LT4 no hipotireoidismo central de 1,3 para 1,8 µg/kg/d 6. GH e estrogênio: Mulheres em reposição de estrogênio oral necessitam de doses mais altas de GH Estrogênio oral reduz IGF-1 (efeito de primeira passagem do estrogênio e inibição da ação hepática do GH)

40 Interações entre as reposições hormonais 7. Glicocorticoide e Diabetes insipidus: Insuficiência adrenal altera o clearence de água livre, mascarando a poliúria do DI. Avaliar desenvolvimento de DI após o início de GCC. Pacientes com melhora do DI sem insuf. adrenal devem ter eixo corticotrófico avaliado

41 Tratamento do hipopituitarismo em pacientes em uso de antiepilépticos Alguns antiepilépticos aumentam a atividade da CYP450: fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato aceleram o metabolismo hepático de medicações hormonais. Pacientes com insuf. adrenal em uso de GCC devem ficar atentos para sinais e sintomas de insuf. adrenal após inicio de antiepilépticos indutores de enzima. Reavaliar dose de LT4 6 semanas após início de drogas antiepiléticas. Antiepiléticos aceleram clearence de T4 e esteroides sexuais dose compensatória hormonal Carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina em pacientes em uso de DDAVP podem causar hiponatremia (aumentam resposta renal ao DDAVP).

42 Obrigada!