Hipersensibilidade. Tecnologias de Informação e Comunicação na Educação. Professora Ana Paula Peconick Tutor Karlos Henrique Martins Kalks

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1 Hipersensibilidade Tecnologias de Informação e Comunicação na Educação Professora Ana Paula Peconick Tutor Karlos Henrique Martins Kalks Lavras/MG P ágina

2 Ficha catalográfica preparada pela Divisão de Processos Técnicos da Biblioteca Central da UFLA Espaço a ser preenchido pela biblioteca

3 [A ser preenchido posteriormente] Espaço a ser preenchido pelo CEAD

4 Hipersensibilidade Índice UNIDADE Introdução Reações de hipersensibilidade imediata Reações de hipersensibilidade imediata mediada por IgE (Tipo I) Reações de hipersensibilidade imediata citotóxica mediada por IgM, IgG (tipo II) Reações de hipersensibilidade imediata mediada por imunocomplexos (tipo III) Reações de hipersensibilidade tardia ou atrasada (tipo IV) Conclusão Bibliografia P ágina

5 Hipersensibilidade UNIDADE 6 OBJETIVO: Conhecer os mecanismos responsáveis pelas reações de hipersensibilidade destacando as diferenças entre elas. 5 P ágina

6 6.1 Introdução A resposta imunológica é desencadeada para livrar o organismo de agentes infecciosos. Quando ativa, ela pode gerar uma reação inflamatória local na qual várias moléculas e tipos celulares são responsáveis pela desinfecção. Contudo, muitas vezes pode ocorrer uma exacerbação da inflamação resultando em danos teciduais ou até mesmo morte do organismo infectado. Quando se tem o quadro descrito podemos dizer que houve uma resposta imunológica designada como reação de hipersensibilidade ou alérgica. Esta reação pode ocorrer tanto em respostas humorais quanto em respostas mediadas por células. Foram dois cientistas franceses os primeiros a descreverem, no início do século 20, a capacidade do sistema imunológico responder de maneira inapropriada a um desafio antigênico. Eles estudaram a resposta a toxinas produzidas pelas águas vivas quando inoculadas separadamente e posteriormente em conjunto em cachorros. Assim, foram eles que utilizaram o termo anafilaxia (termo que significa o oposto de profilaxia) para descrever as reações desenvolvidas pelos animais desafiados. As reações de hipersensibilidade podem ser classificadas de acordo com o tipo de resposta imune e o mecanismo efetor responsável pelo dano tecidual e celular. São designadas por numerais de I a IV, sendo as três primeiras reações de hipersensibilidade imediata, ocorrendo até poucos minutos ou horas após a infecção, e a última (IV) considerada um tipo de reação de 6 P ágina

7 hipersensibilidade atrasada, ocorrendo até dias após o contato com o agente infeccioso (tabela 1). Tipo de reação I - Imediata II - Imediata III - Imediata IV - Tardia Mecanismo da reação Mediada por IgE Citotóxica mediada por IgM, IgG Mediada por imunocomplexos de antígenos e anticorpos IgM ou IgG. Mediada por células Mecanismo do dano tecidual Liberação de mediadores vaso ativos por basófilos e mastócitos com IgEs ligados a eles e aos antígenos Ligação de anticorpos diretamente aos antígenos induzindo destruição destes pela ativação do complemento ou ADCC Complexos Ag-Ac depositados em vários tecidos induzem ativação do complemento e garantem uma resposta inflamatória mediada por massiva infiltração de neutrófilos Células Th1 liberam citocinas que ativam macrófagos ou células T as quais medeiam os danos celulares Manifestações típicas Anafilaxia sistêmica ou localizada como febre do feno, asma, urticária, alergia a comida e eczema Reações a transfusão sanguínea, eritroblastose fetal e anemia hemolítica autoimune Reação de Arthur e reações generalizadas como doença do soro, vasculite necrótica, glomerulonefrite, artrite reumatóide e lúpus sistêmico eritematoso Dermatite de contato, lesões turberculares, rejeição a enxertos Tabela 1. Os quatro tipos de reações de hipersensibilidade (modificado de GOLDSBY et al. 2006). Uma resposta inflamatória controlada é importante no clareamento de uma infecção. Revise o conceito de inflamação observando suas características que auxiliam na atuação contra agentes infecciosos. 6.2 Reações de hipersensibilidade imediata Existem características comuns que podem ser observadas em todos os tipos de reações de 7 P ágina

8 hipersensibilidade do tipo imediata. Contudo, essas reações diferem no tipo de antígeno que elícita seu início, além do tipo de anticorpo e a via pela qual a resposta é organizada. A sequência típica de uma reação de hipersensibilidade consiste na exposição a um antígeno, ligação de um anticorpo ao antígeno e estimulação das vias efetoras pela interação antígeno-anticorpo. O tempo de montagem do mecanismo efetor pode variar de poucos minutos a até algumas horas após a exposição ao agente alérgico. É comum que exista uma predisposição genética do indivíduo que desenvolve a reação do tipo imediata, a esta predisposição é dado o nome de atopia Reações de hipersensibilidade imediata mediada por IgE (Tipo I) As reações do tipo I de hipersensibilidade são caracterizadas pelas respostas imunológicas com significantes produção de IgE. Estes anticorpos possuem uma alta afinidade para receptores Fc sobre mastócitos e basófilos, os quais após a ligação aos anticorpos e desses últimos, aos antígenos, provoca a liberação de seus grânulos que contêm mediadores químicos que estimulam a vaso dilatação e contração da musculatura lisa. Vários agentes alérgicos são associados a hipersensibilidade do tipo I, dentre eles: proteínas da comida, vacinas e de soros estranhos; pólen; drogas como penicilina, anestésicos e sulfonamidas; venenos de abelhas, vespas ou picadas de insetos. Humanos 8 P ágina

9 respondem a infecções parasitárias com produção de IgE, no entanto, os agentes alérgicos são especificamente não parasitários. As regiões mais comuns de contato com os agentes alérgicos são os tratos respiratório e gastrointestinal, além da pele. O grau de sensibilidade aos agentes alérgicos varia em consequência do tipo de agente, da dose e da predisposição genética. Anticorpos IgE são encontrados dentro da concentração de 0,1 a 0,4µg/mL de soro em indivíduos normais, contudo pessoas alérgicas podem conter concentrações maiores do que 1,0µg/mL. Essa imunoglobulina é composta por duas cadeias pesadas ε duas cadeias leves, perfazendo uma massa molecular de aproximadamente Da. Além das três regiões constantes da cadeia pesada, anticorpos IgE possuem uma quarta região constante (C H 4) terminal, a qual é a responsável pela ligação ao receptores presentes na superfície dos basófilos e mastócitos. Os basófilos são um tipo de granulócitos derivados da medula óssea. Eles constituem menos de 1% dos leucócitos circulantes no sangue. Seu citoplasma contem grânulos que coram-se com corantes básicos. Como os mastócitos eles possuem receptores Fc de alta afinidade para IgE. Seus grânulos contêm mediadores ativos (histamina, sulfato de condroitina e proteases) com funções nas reações de hipersensibilidade. Embora os basófilos normalmente não sejam encontrados nos tecidos, eles são recrutados para estes locais durante uma resposta inflamatória. e 9 P ágina

10 Os mastócitos também possuem seus precursores derivados da medula óssea e são encontrados na circulação de forma imatura, ocorrendo a maturação apenas nos sítios de ação. Eles possuem como os basófilos grânulos em seu citoplasma, ricos em substâncias ativas como histamina, heparina, sulfato de condroitina e proteases. Após ativação esses mediadores são liberados dos grânulos resultando nas manifestações clínicas das reações de hipersensibilidade do tipo I. Os matócitos também secretam uma grande variedade de citocinas que afetam processos patológicos, imunológicos e fisiológicos. Nas reações de hipersensibilidade do tipo I a degranulação dos matócitos e basófilos é iniciada quando um alérgeno liga-se a duas moléculas de IgE, as quais estão ligadas aos seus receptores FcεRI sobre o granulócito. Dessa forma ocorre uma ligação cruzada entre o alérgeno e as moléculas de IgE, este cruzamento é importante visto a inabilidade de alérgenos monovalentes desencadear a degranulação. Várias etapas metabólicas estão envolvidas neste processo. A ligação cruzada dos receptores εri Fcativam proteínas tirosinas quinases (PTKs) resultando na fosforilação de tirosinas dentro da subunidade γ das ITAMs bem como foforilação da subunidade β e sobre a fosfolipase C. Estes eventos de fosforilação induzem a produção de um número de mensageiros secundários que mediam o processo de degranulação (figura 1). 10 P ágina

11 Figura 1. Diagrama dos processos metabólicos que levam a degranulação em basófilos e mastócitos. PKC fosfolipase C fosforilada, PIP2 fosfatidilinositol-4,5 bifosfato, DAG diacilglicerol, IP3 inositol trifosfato, PS fosfatidilserina, PE fosfatidiletanolamina, PMTI e II enzimas fosfolipídio metil transferase, PC fosfatidilcolina, Liso PC lisofosfatidilcolina (modificado de GOLDSBY et al. 2006). Os mediadores químicos liberados pelos mastócitos e basófilos após a ativação dessas células pelos contato com os agentes alérgicos podem ser classificados de acordo com a sua produção. Mediadore produzidos anteriormente ao contato e armazenados nos grânulos são classificados como primários. Já os mediadores secundários são sintetizados após o contato. Os mais importantes mediadores primários são a histamina, proteases, fatores quimiotáticos de eosinófilos e heparina. Já os secundários são os fatores ativadores de plaquetas, leucotrienos, prostagladinas, bradicinias e várias citocinas (figura 2). 11 P ágina

12 Figura 2. Efeitos biológicos dos mediadores da hipersensibilidade do tipo I (modificado de ABBAS et al. 2007). As reações de hipersensibilidade do tipo I podem ser sistêmicas ou localizadas. Reações sistêmicas são frequentemente fatais, e recebem o nome de choque anafilático. Em menos de um minuto o animal tornna-se agitado, com respiração difícil e uma brusca queda na pressão sanguínea. Esses sintomas ocorrem devido a vaso dilatação sistêmica e contração da musculatura lisa. Vários antígenos diferentes podem desencadear esta reação, e o tratamento deve ser imediato com o uso de epinefrina que age no sentido oposta aos dês mediadores liberados durante a reação. Reações localizadas são limitadas a determinados tecidos ou órgãos. São mais comuns e normalmente envolvem a superfície epitelial junto ao sítio de entrada dos antígenos. Dentre os vários 12 P ágina

13 tipos de reações localizadas pode-se citar a rinite alérgica, asma, alergia a comidas e a dermatite atópica. São vários os mecanismos de controle das reações de hipersensibilidade do tipo I. Como já citado anteriormente, o grau de ativação da reação é dependente de fatores como a dose do antígeno e seu modo de apresentação, além da constituição genética do hospedeiro. Células Th1 e Th2 são também ferramentas chaves na regulação da hipersensibilidade do tipo I. Células Th1 são comprometidas com a redução da reação (ex. secreção de IFN-γ diminui produção de IgE) e na direção oposta, células Th2 são estimuladoras através da secreção de citocinas secretadas como IL-3, IL-4, IL-5, IL Reações de hipersensibilidade imediata citotóxica mediada por IgM, IgG (tipo II) Neste tipo de reação ocorre a interação do anticorpo com o antígeno presente sobre a superfície celular ou na matriz extracelular. Os mecanismos pelos quais ocorre a fase efetora da reação do tipo II são variados dentre eles: opsonização e fagocitose, ativação do sistema complemento, citotoxidade celular mediada por anticorpos e disfunção celular mediada por anticorpos. Anticorpos IgM e IgG podem ser depositados sobre superfície das células alvo, dessa forma possibilitam o reconhecimento das células marcadas, comumente células infectadas ou menos comum, células próprias nas doenças autoimunes, possibilitando a fagocitose e 13 P ágina

14 destruição dessas células, o que pode levar a indução da reação de hipersensibilidade do tipo II. A ativação do sistema complemento pelos anticorpos ligados aos antígenos pode levar a formação do complexo de ataque a membrana, que é responsável pela ruptura desta, através da formação de poros na bicamada lipídica provocando a lise osmótica da célula alvo. A citotoxidade celular dependente de anticorpos (ADCC) é desencadeada pela interação de baixas concentrações de anticorpos IgG sobre as células alvos marcando-as para ação de uma variedade de células efetoras, incluindo monócitos, neutrófilos, eosinófilos e Natural Killers, as quais são responsáveis pela morte das células marcadas. Apesar da ADCC ser referida como um dos mecanismos efetores nas reações de hipersensibilidade imediata citotóxica, seu papel ainda é incerto. Os anticorpos podem ligar-se a receptores ou proteínas de algumas células e dessa forma, interferir nas funções celulares prejudicando ou desregulando a função provocando assim dano ou inflamação. Reações de hipersensibilidade imediata citotóxica podem ter sua origem neste modelo de interação antígeno anticorpo. Existem vários casos de doenças provocadas pelos mecanismos de ativação da hipersensibilidade imediata citotóxica mediada por IgM e IgG. A tabela 2 demonstra alguns exemplos. 14 P ágina

15 Doença Anemia hemolítica autoimune Trombocitopenina púrpura autoimune Pemphigus vulgaris Síndrome de Goodpasture Febre reumática aguda Doença de Graves (hipertiroidismo) Diabetes Insulinoresistente Anemia perniciosa Antígeno alvo Proteínas da membrane das células vermelhas (Antígeno do grupo sanguíneo Rh, Antígeno I) Proteínas da membrana das plaquetas (Gpllb: Illa integrina) Proteínas nas junções das células epidérmicas (caderina epidérmica) Proteínas não colágenas nas membranas basais dos glomérulos dos rins e alvéolos pulmonares Antígeno da parede cellular de Streptococos; reação cruzada com antígeno da miocárdia Receptor TSH Receptor de insulina Fator intrínseco das células parietais gástricas Mecanismos da doença Opsonização e fagocitose de células vermelhas Opsonização e fagocitose de plaquetas Anticorpos ativação mediada de proteases, ruptura das adesões intracelulares Inflamação mediada pelo complemento e receptor Fc Inflamação, ativação de macrófagos Estimulação mediada por anticorpos dos receptores de TSH Anticorpo inibe ligação da insulina Neutralização do fator, diminuição da absorção de vitamina B 12 Manisfestações clínicopatológicas Hemólise e anemia Sangramento Vesículas na pele (bolhas) Nefrite, hemorragia do pulmão Miocardite, artrite Hipertiroidismo Hiperglicemia, cetoacidose Eritropoiese anormal, anemia Tabela 2. Doenças mediadas por anticorpos Reações de hipersensibilidade do tipo II. TSH, hormônio estimulante da tireóide (modificado de KUMAR et al. 2010). 15 P ágina

16 6.2.3 Reações de hipersensibilidade imediata mediada por imunocomplexos (tipo III) As reações de hipersensibilidade do tipo III são iniciadas quando anticorpos encontram seus antígenos alvos na circulação, formando imunocomplexos circulantes e esses são depositados nas paredes dos vasos. Além das paredes dos vasos esses imunocomplexos são também normalmente encontrados nas junções das membranas sinoviais, sobre a membrana basal do glomérulo nos rins e no plexo coróide do cérebro. Após a deposição, células granulares como os neutrófilos são recrutadas e ativadas a liberarem o conteúdo dos grânulos no local. Além dessa via de ativação, a deposição de imunocomplexos pode levar a atuação do sistema complemento através dos seus componente C3b, C3a, C4a e C5a. Assim, mecanismos de ação da inflamação provocam danos teciduais iniciados pela deposição dos imunocomplexos. Antígenos que levam a reação de hipersensibilidade do tipo III podem possuir origens diferentes. Eles podem ser exógenos quando são estranhos ao organismo e de origem externa, como bactérias ou proteínas virais, ou podem ser endógenos quando ocorre uma reação autoimune, ou seja, os anticorpos são direcionados a antígenos do próprio organismo. As reações de hipersensibilidade mediada por imunocomplexos podem ser localizadas ou sistêmicas. No primeiro caso, antígenos intradermais ou subcutâneos podem levar a produção de imunocomplexos, em uma reação conhecida como reação de Arthus, a qual é caracterizada pela formação de edema e eritrema. Casos 16 P ágina

17 mais graves podem levar a necrose tecidual. Picadas de insetos podem levar ao desenvolvimento da reação do tipo III localizada. Já reações sistêmicas ocorrem quando uma grande quantidade de antígeno entra na circulação sanguínea ligando-se aos anticorpos, formando uma grande quantidade de pequenos imunecomplexos, os quais são difíceis de serem eliminados pelas células fagocitárias em uma processo normal que ocorre no organismo. Dessa forma, os imunocomplexos formados podem gerar reações inflamatórias generalizadas. Doenças autoimunes como lúpus sistêmico eritrematoso, atrite reumatóide, ou reções alérgicas a drogas como penicilina e doenças infecciosas como hepatite, meningite e malária, podem levar a reações de hipersensibilidade mediada por imunocomplexos Reações de hipersensibilidade tardia ou atrasada (tipo IV) As reações do tipo IV são principalmente caracterizadas pelo desenvolvimento de células Th ativadas secretoras de citocinas inflamatórias, após contato prévio com o antígeno alvo. Nessas reações, grandes quantidades de células inflamatórias não específicas, especialmente macrófagos, são atraídas ao sítio da reação e, neste local, executam suas funções. Embora em alguns casos as reações de hipersensibilidade tardia possam causar extensivos danos teciduais, na sua maioria o dano tecidual é limitado. A resposta da reação de hipersensibilidade tardia inicia com a fase de sensibilização, após o contato prévio com o antígeno. Esta fase desenvolve-se em até duas 17 P ágina

18 semanas. Neste período, linfócitos T são ativados e passam pela fase da expansão clonal que ocorre devido a apresentação antigênica através das células apresentadoras de antígenos que expressam moléculas de MCH-II. O início da reação do tipo IV acontece da mesma maneira como ocorre a indução da resposta imunológica adaptativa, ou seja, com o processamento e a apresentação do antígeno. Geralmente, as células ativadas são CD4 + do subtipo T H 1, contudo em alguns casos células CD8 + podem ser ativadas. Após a ativação as células na fase efetora passam a secretar uma variedade de citocinas, quimiocinas e fatores quimiotáticos como IFN-γ, IL-3, GM-CSF (fator estimulante de colônias de macrófagos granulocíticos), MCAF (fator ativador e quimiotático de monócitos) para atrair e ativar macrófagos e outras células inflamatórias não específicas. Este fluxo de células inflamatórias é um importante mecanismo na defesa do organismo contra agentes infecciosos intracelulares, os quais não podem ser acessados pelos anticorpos. Reveja o mecanismo efetor da resposta imune celular adaptativa. Resposta de hipersensibilidade tipo tardia prolongadas podem levar a formação de agranulomas, que são massas celulares parecidas com nódulos linfáticos, com presença de células multinucleadas gigantes. Essas células liberam enzimas líticas as quais destroem o tecido circulante. Vasos sanguíneos também 18 P ágina

19 podem ser prejudicados levando a uma extensiva região necrótica. Uma variedade de doenças podem ser ocasionadas pelos mecanismos da reação de hipersensibilidade atrasada. A tabela 3 exemplifica algumas delas. Doença Diabetes mellitus tipo I Esclerose múltipla Doença de Crohn Neuropatia periférica; Síndrome Guillain-Barré? Sensibilidade por contato (dermatite) Especificidade das células T patogênicas Antígenos das células β das ilhotas pancreáticas (insulina, ácido glutâmico decarboxilase, outros) Proteinas antigênicas no SNC (mielina, proteolipídios) Antígeno desconhecido; pode ser uma bactéria comensal Antígenos protéicos da mielina de nervos periféricos Vários antígenos do ambiente Manifestações clínico patológicas Insulite (inflamação crônica das ilhotas), destruição das células β; diabetes Desmielinização no SNC com inflamação perivascular; paralisia, lesões oculares Inflamação crônica intestinal, obstrução Neurite, paralisia Inflamação da pele com bolhas Tabela 3. Doenças ocasionadas pelos mecanismos de reação de hipersensibilidade do tipo IV (modificado de KUMAR et al., 2010) Conclusão Reações de hipersensibilidade são reações inflamatórias que utilizam os braços humoral e celular das respostas imunológicas. Essas reações podem resultar em danos teciduais ou até mesmo morte do organismo. Existem 4 tipos de reações de hipersensibilidades sendo classificados de I a IV. Os três primeiros utilizam da interação entre os antígenos e os anticorpos para iniciarem a fase efetora da reação de hipersensibilidade. 19 P ágina

20 Já o ultimo, é desencadeado pela apresentação antigênica utilizando as mesmas vias da resposta imunológica celular adaptativa. 6.4 Bibliografia ABBAS, A. K.; LICHTMANA, A. H.; PILLAI, S. Celular and Molecular Immunology. Philadelphia: Saunders, 6ed DOAN, T.; MELVOLD, R.; VISELL, S.; WALTENBAUGH, C. Lippincott's Illustrated Reviews: Immunology. Washington, DC: Lippincott Williams & Wilkins, 1ed GOLDSBY, R. T.; KINDT, J.; OSBORNE, B. A.; KUBY, J. Kuby Immunology. W. H. Freeman & Company, 6 ed KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; ASTER, J. C. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Saunders Elsevier, 8ed PINCHUCK. G. V. Theory and problems of Immunology. New York, NY: McGraw-Hill, 1ed WILLIAM E. P.; AKIRAV, E. M.; BENDELAC, A.; BERKOWER, I. J.; BERZOFSKY, J. A.; BIDÈRE, N.; BLEACKLEY, R. C.; BUCKLEY, R. H.; et al. Fundamental Immunology. Washington, DC: Lippincott Williams & Wilkins, 6 ed P ágina