VAMOS FICAR COM OS OLHOS BEM ABERTOS VERMOS O QUE PODE ESTA PARA VIR??

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1 Magritte, MoMA NY VAMOS FICAR COM OS OLHOS BEM ABERTOS VERMOS O QUE PODE ESTA PARA VIR??

2 ? HIPOFRACIONAMENTO EM RADIOTERAPIA QUESTÕES DE FRONTEIRA!! Carlos E. de Almeida Ph.D ABMP. FAAPM. FIOMP. CONGRESSO Brasileiro de Física Médica 13 de Agosto de 2015

3 ? HIPOFRACIONAMENTO EM RADIOTERAPIA QUESTÕES DE FRONTEIRA!! A evolução, A radiobiologia, Os problemas e As oportunidades.

4 NÃO PODEMOS FALAR DE HIPOFRACIONAMENTO SEM ANTES FALARMOS DE FRACIONAMENTO!!!

5 Fracionamento; 1899-Um dos primeiros casos relatados A.CBC tratada com 99 sessões em 6 meses B. 30 anos depois

6 Hipofracionamento Método de Erlanger com Teleterapia Hermann Wintz

7 1920 Anunciado: O cancer de Cervix Cancer foi curado! Através do Hipofracionamento de Braqui e Tele Congresso de Ginecologia um participante gritou: Cancer is defeated man can breath again

8 Como funcionava! Prévio ao uso do Cobalto, os tratamentos eram realizados com Raios-X de até kvp, a dose era depositada 100% na superfície:

9 Reação de pele era o indicador de dose!!!!, Descamação seca Descamação úmida Necrose

10 1921 Avaliação Reflexiva TOXICIDADE TARDIA: ulceração, denervação, devasculização, stenosis, fibrosis, desvitalização

11 Conceito de Fracionamento- Prof. Regaud Sociedade de Biologia

12 Conceito de Fracionamento- Prof. Regaud Sociedade de Biologia Preservação Funcional do Orgão

13 1928 Método de Tratamento Fracionado Henri Coutard Coutard tinha interesse permanente pela tecnologia Usava hypofracionamento em tumores superficiais A presença de eminentes cirurgiões deste pais interessados no início hesitante da radioterapia, representa uma manifestação altamente estimulante para aqueles que estudam esta forma de terapia

14 1928 Método de Tratamento Fracionado January 19, 1934 Henri Coutard Reconhecimento pelos cirurgiões de que cirurgia sómente, em tumores avançados tinha risco de morte, desconfiguração e rescidiva. Radiação deveria então ter seu lugar!!!

15 Justificativa Clássica para o Fracionamento Comportamento dos n R s Celulas normais Reparo dano sub letal células normais?? Reparo incompleto células normais Repopulação células normais

16 Justificativa Clássica para o Fracionamento n R s Celulas normais Reparo dano sub letal células normais Reparo incompleto células normais Repopulação células normais Celulas Tumorais Redistribuição no ciclo celular radio resistência Repopulação número células a serem mortas Reoxigenação sobreviventes radio sensível Radiosensiblidade f ( tumor)!!!!!!!!!

17 Justificativa Clássica para o Fracionamento 1. REDUÇÃO DA TOXICIDADE

18 Toxicidade Tecidos com Organização Paralela como Pulmão, Fígado dependem mais do VOLUME irradiado do que da dose pontual.

19 Toxicidade Tecidos com Organização Paralela como Pulmão, Fígado dependem mais do VOLUME irradiado do que da dose pontual. Tecidos com organização serial como Spinal Cord ou Coronária dependem mais da DOSE PONTUAL e dos HOT SPOTS".

20 Reflexão sobre o DANO! TECIDOS NORMAIS E TUMORAIS típicamente recebem doses altas A intenção é de matar o tumor Mas com alguma frequencia o Tecido Normal pode receber dose maior ou igual ao tumor

21 Reflexão sobre o DANO TECIDOS NORMAIS E TUMORAIS típicamente recebem doses altas Com a intenção de matar o tumor Mas, com alguma frequencia Tecido Normal pode receber dose maior ou igual ao tumor TUMOR acumula danos MAIS RÁPIDO (reparo menos eficiente) QUE OS TECIDOS NORMAIS

22 Justificativa Clássica para o Fracionamento 1. FRACIONAMENTO Ex: 6 semanas = 40 dias II II II II II Tempo real total de tratamento 40 dias 25 % do tempo sem tratamento

23 Justificativa Clássica para o Fracionamento 1. FRACIONAMENTO Ex: 6 semanas II II II II 12345II dias sem tratamento / 40 dias de tratamento!!! 1. Sábado descanso Judeu

24 Justificativa Clássica para o Fracionamento 1. REDUÇÃO DA TOXICIDADE 1. f ( Volume de tecido normal irradiado)!!!!!! 2. FRACIONAMENTO Ex: 6 semanas II II II II 12345II dias sem tratamento / 30 dias de tratamento!!! 1. Sábado descanso Judeu e 2. Domingo descanso Cristão

25 Justificativa Clássica para o Fracionamento 1. REDUÇÃO DA TOXICIDADE 1. f ( Volume de tecido normal irradiado)!!!!!! 2. FRACIONAMENTO Ex: 6 semanas II II II II 12345II dias sem tratamento / 30 dias de tratamento!!! 1. Sábado descanso Judeu e 2. Domingo descanso Cristão 3. SEXTA: DESCANSO MUCULMANO!!

26 c Jackson Polack,1950 MoMA NY

27 Ninguem avisa ao tumor para parar de crescer!!! Sexta feira

28 Como ninguem avisa ao tumor para parar de crescer!!! Segunda feira

29 Survival 10 0 Curva de Sobrevivencia Celular Clássica Frações Múltiplas de 2 Gy multiple 2 Gy fractions 10-1 Fraçao única single fraction Dose (Gy)

30 Tempos de Reparo Tecido Normal Endpoint T 1/2 (h) Referencia Erythema, skin 0.35 & 1.2 Turesson & Thames 1989 Mucositis, H&N 2-4 Bentzen et al Mucositis, H&N Denham et al Laryngeal oedema 4.9 Bentzen et al Radiation myelopathy >5 Dische & Saunders 1989 Skin telangiectasia 0.4 & 3.5 Turesson & Thames 1989 Skin telangiectasia 3.8 Bentzen et al Subcutaneous fibrosis 4.4 Bentzen et al Temporal lobe necrosis >4 Lee et al Various pelvic effects Fowler 1997

31 MODELO LINEAR QUADRÁTICO Aberrações Cromossomiais Função Quadrática

32

33 S/So Radiação indiretamente ionizante

34 Curva de Sobrevivência Celular Parâmetros de Sensibilidade Alfa / Beta

35 PIONEIROS DO FRACIONAMENTO Timmerman 2013

36 al MODELO LINEAR QUADRÁTICO data Thames, Withers, Peters e Fletcher (1982). dose total com dose por fração, incorporando parametros de sensibilidade α/β single fraction multiplo 2 Gy/f Dose (Gy). Reações tardias Tecidos normais α/β = 3. Tumor α/β = 10

37 .. Quando HIPOFRACIONAMENTO foi reconsiderado!!!

38 the evidence available indicates that a decrease in tumor control is associated with each of these large-dose fractionation approaches. At the same time, late effects on normal tissues are increased as the result of the large-sized fractions. The overall reduction in therapeutic ratio suggests that this avenue of clinical research should no longer be pursued Sucessor de Fletcher

39 Tec Normal There is overwhelming evidence that fraction size of more than 2 Gy produces late unfavorable sequelae, and therefore, despite the inconvenience for patients and the taxing of machine time, hypofractionation should not be used!!!!! Jan 1992

40 Ferramentas do Fletcher Teleterapia 1-D e 2-D, cálculos manuais

41 Tratamentos Sofisticados Tratamento: Sem uma visão espacial 3 D Constrains de doses não eram considerados nem consensuais!!!

42 Ferramentas que o Fletcher não dispunha! Tools that Fletcher Didn t Have. Ct Simulador. Ressonancia. TPS 3D. Stereotactic targeting 3-D conformal IMRT Controle de Movimento Image guidance `

43 PLANOS DE TRATAMENTOS Era 2-D X IMRT/Stereotactic

44 Distribuição de Dose Era 3-D IMRT/SBRT X Redução substancial do volume de tecido normal irradiado com doses altas!!!

45 Redução substancial do volume de tecido normal irradiado

46 Avaliação e Controle do Movimento do Tumor Campo de Tratamento menor!! Movimento não Controlado Movimento Controlado

47 Formula Iso Efeito Withers et al. (WIF) Formula simples que converte o fracionamento de referencia em um novo fracionamento explorando o conceito de (α/β) value: 47

48 Formalismo de isoefeito do Withersusando o modelo LQ Conversão de: Dose total de referencia D ref Dose por fração de referencia d ref Novo valor de dose D new Novo valor de dose por fraçao d new D new = D ref (α/β + d ref /α/β + d new )

49 Problemas com WIF Se usada para converter regime convencional de 33 frações de 2 Gy em numero de frações menor e dose por fraçao maior >>> TCP reduzirá drasticamente e a taxa de complicação NTCP prevista aumentará!!!. PORQUÊ????

50 Problemas com WIF Não leva em conta, nem poderia na época!! 1. A heterogeneidade da dose no tecido NORMAL Válido para orgão de estrutura serial Quando a dose máxima Tec Normal D tumor

51 Problemas com WIF Não leva em conta, nem poderia na época!! 2. A natureza do efeito de redução do Volume dos tecidos normais irradiados.

52 Diferentes Posições sobre Modelo Linear Quadratico! c c

53 A discussão sobre Hipofracionamento e modelo biológico que possa interpreta-lo toma corpo recentemente e continua um desafio!!!

54 Assessing the hypofractionation potential of a treatment plan using the new (α/β) eff concept for normal tissues Aswin L. Hoffmann 1 and Alan E. Nahum 2 Madison, WI, USA sept MAASTRO CLINIC, Maastricht, The Netherlands 2 Clatterbridge Cancer Centre, Bebington, UK

55 Proposta de Nahum Nahum at al 2012, propôem Novo formalismo para WIF substituir: α/β intrinsico por α/β efetivo leva em conta a: heterogeneidade da dose e o volume de tecido normal irradiado Formalismo Nahum: Tum Tum D = D ( α/β) TN Tum Tum + d /(α/β) + d ) new ref eff ref TN eff new

56 PORQUÊ?? Com os tratamentos conformais (IMRT, RAPID ARC E VMAT) tecidos normais ESTÀO RECEBENDO doses bem menores do que o tumor. Estudos recentes sugerem que hypofracionamento pode ser menos problemático para Tecidos normais do que se acreditava 56

57 HIPÓTESE DE TRABALHO O fracionamento ideal depende da DISTRIBUIÇÃO ESPACIAL DA DOSE e do EFEITO VOLUME do tecido normal de resposta tardia 57

58 WIF na prática:?? Applicação do WIF para tumores em geral não apresenta problemas : MÁS em EBRT o tumor recebe a dose quase sempre uniforme.dose tumor prescrita D T e d T são facilmente definidas WIF WIF para Tumor 58

59 WIF na prática: Quando WIF aplicado ao Tecido Normal p/ as conversões de iso-efeito WIF WIF para Tecido Normal Não esta óbvio quais serão os valores de D NT e d NT Na prática tem-se usado os valores de Tumor!! 59

60 WIF na prática WIF é valido somente se: Tecido normal receber a mesma dose e de forma uniforme que o tumor ( não realistico!!! ) Quando a Resposta do Tecido normal é determinado somente pela dose maxima, em orgãos seriais Para outras situações, WIF é inadequada para tecidos normais! 60

61 Proposta do Nahum 1. Desenvolver método que calcule dose iso- efetiva no Tecido Normal que leve em conta a distribuição da dose e o volume 1. Manter a simplicidade do formalismo de Withers 1. Que possa ser usado como um apoio a decisão de se fazer ou não hipofracionamento 61

62 Formula de iso-efeito de Withers agora seria uma Fórmula generalizada (gwif) A formula Withers generalizada gwif usará (α/β) NT eff para Tecido Normal TECIDO NORMAL TUMOR 62

63 Vantagem do conceito de α/β efetivo Na verdade quanto mais próximo for o α/β do Tumor do α/β eff do Tecido Normal numero de frações NÃO SERÁ TÃO IMPORTANTE!!!

64 Novas Possibilidades Clínicas Supressão de quimioterapia concomitante Sensibilização pode não ser sinergistica no isobolograma EFEITOS COLATERAIS Expansão de indicações Novas indicações cirúrgicas Metatástese antes não tratadas

65 Porque Refletir sobre Dose/Fração + altas Porque agora : IMAGEM DO TUMOR E TECIDOS NORMAIS ESTÃO MELHOR DEFINIDAS A FÍSICA AJUDA OS EQUIPAMENTOS AJUDAM

66 Porque Refletir sobre Dose/Fração + altas Porque agora : AS Evidências começam a fortalecer a efetividade E COMEÇAM A SURGIR EVIDENCIAS de MELHORES valores de alfa beta em alguns tumores

67 CONCLUSÕES Maior precisão: menos Tecido Normal irradiado melhor INFORMAÇÃO imagem. Maior Confôrto para o Paciente Melhor Alternativa a Cirurgia Hipofracionamento não esta ligado a fração más a VOLUME Volumes menores toleram doses mais altas!!!

68 CONCLUSÕES Hipofracionamento mais do que nunca, exige uma postura de equipe. A exemplo da radiocirurgia

69 CONCLUSÕES Hipofracionamento mais do que nunca, exige uma postura de equipe. A exemplo da radiocirurgia Hipofracionamento requer alta precisão. Nem todos os equipamentos podem ser usados

70 CONCLUSÕES Hipofracionamento mais do que nunca, exige uma postura de equipe. A exemplo da radiocirurgia Hipofracionamento requer alta precisão. Nem todos os equipamentos podem ser usados Hipofracionamento exige um programa da qualidade mais sofisticado. Equipamento dependente Hipofracionamento deve ser adotado com moderação, cuidado e treinamento integrado da equipe

71 IMPACTO NO REEMBOLSO

72 IMPACTO NO REEMBOLSO HISTORICAMETNE OS PIONEIROS DEFENDERAM O PAGAMENTO BASEADO NO TRATAMENTO DIÁRIO OU SEMANAL. CONSIDERANDO A NECESSIDADE DE SE INCENTIVAR A RADIOTERAPIA FRACIONADA E A INEXISTÊNCIA DA TECNOLOGIA HOJE DISPONÍVEL PODE-SE DIZER QUE FOI ACERTADO!!!!!!!

73 QUE PRECISA SER FEITO? DEFINIR BEM OS BENEFÍCIOS PARA O PACIENTE SERMOS PROATIVOS NO SENTIDO DE PROPOR O REEMBÔLSO POR TRATAMENTO E NÃO POR NÚMERO DE FRAÇÕES DEIXAR CLARO QUE USAR HIPOFRACIONAMETO REQUER: EQUIPAMENTOS MAIS SOFISTICADOS, EQUIPES MELHOR TREINADAS E MAIS TEMPO DE PLANEJAMENTO E Q A!!

74 ??? DÊ ASAS A SUA IMAGINAÇAO! Magritte, MoMA NY

75 DÊ ASAS A SUA IMAGINAÇAO! Magritte, MoMA NY

76 Obrigado a todos!!.

77 Obrigado a todos. Espero revê-los nesta pequena ilha onde passarei a minha aposentadoria...onde somente as ondas farão o ruído de fundo.

78

79 Distribuição de dose Tecido Normal Tecido Normal arquitetura paralela (n = 1): 79

80

81 Momentum for Hypofractionation

82 Conclusions The (α/β) NT eff concept embodies an explicit relationship between: degree of NT dose heterogeneity volume effect associated with the clinical endpoint in question intrinsic (α/β) NT value The conventional WIF can be retained for exact NT iso-effect calculations by replacing the intrinsic (α/β) value with (α/β) NT eff Situations where hypofractionation may have potential can be identified using the (α/β) NT eff concept 82

83 Comentários do Dr. Timmerman Gy por dia NÃO era o fracionamento ideal Más, a única opção O mito de que fracionameno convencional explorava adequadamente os R s da Radiobiologia Clássica escondia a verdade!! Tecnologia é quem comanda o esquema de fracionamento e não a BIOLOGIA! Eu já disse algumas vezes: tecnologia está sempre na frente da Biologia e neste momento ela certamente nos fará pensar em outras opções de fracionamento.!!

84 T 1/2 for late-responding tissues Endpoint T 1/2 (h) 2.5%-tile (h) 97.5%-tile (h) Laryngeal oedema Skin telangiectasia Subcutaneous changes Bentzen et al. R&O 53: 219 (1999)

85 s Uso limitado à exceção de: Gamma Knife ( seguro: doses altas em pequenos volumes) Radioterapia intra-op. Radiocirurgia com Linacs (seguro: doses altas em pequenos volumes)

86 Uniform NT dose distribution: hypothetical case Since we are only re-scaling this will be the case provided that: Example: assumindo ee e portanto e e 86

87 Uniform NT dose distribution: hypothetical case WIF for normal tissue WIF Left-hand expression uses NT doses instead of tumour doses Can (α/β) NT be replaced with an effective value which yields exact NT iso-effect whilst retaining the tumour dose in the WIF? 87

88 Metástases de Fígado Tumores de Fígado movem mais que pulmão

89 Conclusions The (α/β) NT eff concept embodies an explicit relationship between: degree of NT dose heterogeneity volume effect associated with the clinical endpoint in question intrinsic (α/β) NT value The conventional WIF can be retained for exact NT iso-effect calculations by replacing the intrinsic (α/β) value with (α/β) NT eff Situations where hypofractionation may have potential can be identified using the (α/β) NT eff concept 89

90 Thank you 90

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